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Mycobactérioses pulmonaires non tuberculeuses en dehors du SIDA
M ~ d Mal Infect. 1991 ; 21, Special : 46-52
Mycobacterioses pulmonaires non tuberculeuses en dehors du SIDA* F. P A P I L L O N * * e t J. C H R E T I E N * * *
RESUME
Les m y c o b a c t e r i o s e s p u l m o n a i r e s sont d e s infections o p p o r t u n i s t e s dont la f r e q u e n c e a u g m e n t e . L'expression clinique est localisee, chron i q u e et d'evolution l e nt e chez les m a l a d e s n o n infectes par le VIH, mais realise e n cas de SIDA u n t a b l e a u de maladie aigu~, g e n e r a l i s e e , d'evolution rapide. Ces d e u x formes d'infection opportuniste t r a d u i s e n t u n deficit immunitaire, local chez les uns, g e n e r a l chez les autres. Le t r a i t e m e n t est e n c o r e tres incertain; des protocoles d'essais t h 6 r a p e u t i q u e s r e c h e r c h e n t a c t u e U e m e n t de meiUeurs s c h e m a s de traitement, e n r u e d'ameliorer le pronostic. Mots-cl~s : Mycobacteriose pulmonaire - SIDA - Infection opportuniste.
L'atteinte p u l m o n a i r e par les m y c o b a c t e r i e s dites atypiques, non t u b e r c u l e u s e s , n'a vraim e n t r e t e n u l ' a t t e n t i o n q u e vers le milieu d e s a n n e e s 1980. A va nt c e t t e e p o q u e , marq u e e par l'apparition d u virus VIH, la pathologie m y c o b a c t e r i e n n e p u l m o n a i r e etait r a r e m e n t mise e n e vi de nc e ; la l e n t e u r habit u e l l e de son evolution, sa n o n c o n t a g i o s i t e i n t e r h u m a i n e , le c a r a c t e r e d e c e v a n t de la t h e r a p e u t i q u e et l'ignorance de la physiopat h o l o g i e de la m a l a d i e , c o n c o u r a i e n t a u n e a b s e n c e de motivation pour c o m b a t t r e cette affection.
alarmante pour q u e l'on t e n t e d'eclairer la pat h o g e n i e et d ' a m e l i o r e r la t h e r a p e u t i q u e d'une affection d o n t l'agent p a t h o g e n e est si o r d i n a i r e m e n t r e p a n d u d a n s n o tre environn e m e n t quotidien. L'approche des differents p r o b l e m e s n o u s a e t e f o u r n i e p ar l ' o b s e r v a t i o n d es m a l a d e s h o s p i t a l i s e s et suivis a l'hSpital L a e n n e c Paris entre 1982 et 1989, auxquels s'ajoutent les p a t i e n t s e x t e r i e u r s au service, inclus d a n s u n p r o t o c o l e d e t r a i t e m e n t d e s mycobacterioses, encore e n cours, et par le recueil des d o n n e e s b a c t e r i o l o g i q u e s p r o v e n a n t du laboratoire central de l'hSpital Laennec.
La frequence accrue de s mycobacterioses (4, 8, 22, 24) des le d e b u t des a n n e e s 1980, puis l'apparition de c e t t e p a t h o l o g i e au cours du SIDA, ont suscite u n inter&t n o u v e a u et la rech e rc he de t r a i t e m e n t s efficaces. La maladie a p p a r a i t en effet a u j o u r d ' h u i s u f f i s a m m e n t
FREQUENCE DES CAS DE MYCOBACTERIOSE
Le n o m b r e a n n u e l de cas de m y c o b a c t e r i o s e que nous avons pu observer a l'hOpital Laenn e c a Paris - definis selon les criteres exposes ci-dessous - a a u g m e n t e de fagon significative, p a s s a n t de 6 cas par an en m o y e n n e e n t r e 1977 et 1981 a 8,5 cas par a n e n t r e 1982 et 1985 (p < 0.01) e t a 20 cas par an e n m o y e n n e e n t r e 1986 et 1989 (p < 0.001). La
* C o m m u n i c a t i o n p r e s e n t e e a u colloque P h a r m u k a s u r le th&me : "Les m y c o b a c t e r i e s a t y p i q u e s et leur pathologie". Paris, 15 m a r s 1991. ** Service de P n e u m o l o g i e , U n i v e r s i t e R e n e Descartes, H~pital A m b r o i s e Pare, 9 a v e n u e Charles d e Gaulle, F92104 Boulogne cedex. *** U n i o n I n t e r n a t i o n a l e ¢ o n t r e la T u b e r c u l o s e et les M a l a d i e s R e s p i r a t o i r e s , 68 b l d S a i n t - M i c h e l , F-75006 Paris.
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ESPECES MYCOBACTERIENNES EN CAUSE
p r o p o r t i o n de cas de m y c o b a c t e r i o s e par rapport a l'ensemble des cas a culture positive i d e n t i f i e s au laboratoire de l'h0pital a q u a d r u p l e e n 13 ans, p a s s a n t de 3 % (19771981) a 11,6% (p < 0.001) (tableau I).
Plusieurs e s p e c e s m y c o b a c t e r i e n n e s , parmi les n o m b r e u s e s e s p e c e s r e p e r t o r i e e s par la classification d e R u n y o n e n 1959 (21) puis par celle de la Commission Internationale de Bacteriologie S y s t e m a t i q u e (ICSB) (13) peuvent ~tre r e s p o n s a b l e s d'atteinte pulmonaire, e n p a r t i c u l i e r : M. kansasii, M. aviumintracellulare, (MAIC), M. xenopi; moins freq u e m m e n t p e u v e n t d e t e r m i n e r une atteinte p u l m o n a i r e : M. simiae, M. szulgai, M. fortuitum, M. chelonae, M. malmoensae.
L'augmentation de frequence est liee recemm e n t , e n g r a n d e partie, a l ' e m e r g e n c e des cas d e SIDA; ceux-ci r e p r e s e n t e n t 48% des cas de m y c o b a c t e r i o s e q u e nous avons rec e n s e s . A l'echelle nationale, e n France, ce p h e n o m e n e n'est pas precise car la mycobacteriose n'est pas repertoriee de fagon centralisee. Aux Etats-Unis, le p r e m i e r r e l e v e n e d a t e q u e de 1979-1980 (9) et u n d e u x i e m e r e c e n s e m e n t d e s cas e n t r e 1981 et 1983 m o n t r e u n t a u x plus e l e v e q u e le premier, avec u n e p r e v a l e n c e des cas de mycobacteriose e s t i m e e a 1,8 cas pour 100.000 habitants pour l'ensemble d e s Etats-Unis (4, 15). Ce releve ne tient c e p e n d a n t pas compte de n o m b r e u x p a t i e n t s atteints s i m u l t a n e m e n t de SIDA et d e mycobacteriose. L'ampleur du p r o b l e m e r e s t e donc, a c e jour, p a r t o u t mal cernee.
Toutefois, les especes en cause dans l'atteinte p u l m o n a i r e v a r i e n t s e l o n les zones geog r a p h i q u e s et s u r t o u t e n fonction du substrat clinique, ainsi q u e le m o n t r e l'evolution o b s e r v e e d a n s le t e m p s a l'h6pital L a e n n e c (tableau II). En effet, la n e t t e p r e p o n d e r a n c e de M. x e n o p i d a n s la r e g i o n p a r i s i e n n e jusqu'en 1981 a e t e effacee par l ' e m e r g e n c e de M. avium (MAIC) d a n s les cas de SIDA (tableaux II et III). Ceux,ci, soit 48 % de l'effectif o b s e r v e (1982-1989) p r e s e n t e n t u n e infection p u l m o n a i r e d u e a MAIC dans 68 % des cas de m y c o b a c t e r i o s e alors que 71% des cas des p a t i e n t s VIH negatifs sont dfis a M. xenopi. I1 faut n e a n m o i n s souligner que - au moins a Paris, dans u n service de pneumologie - on identifie des cas de mycobacteriose p u l m o n a i r e a M. x e n o p i chez des patients atteints de SIDA (15 sur 51, soit 29,4%) (tableau III). Ainsi, parmi les cas de mycobacteriose a M. xenopi, un cas sur trois releve du SIDA; ceci doit conduire a une vigilance particuliere, n o t a m m e n t e n ce qui concerne le delai n e c e s s a i r e a la m i s e en e v i d e n c e dans les cultures de cette mycobacterie. La repartition des e s p e c e s r e s p o n s a b l e s de m y c o b a c t e r i o s e e s t d i f f e r e n t e d'un pays 47
colonisation et i n f e c t i o n n'est pas toujours aisee (20, 24). C'est la raison pour laquelle il est important de se ref~rer a des criteres clin i q u e s et b a c t e r i o l o g i q u e s precis a v a n t de decider de la signification clinique d'une myc o b a c t e r i e isolee d'un produit p a t h o l o g i q u e (1, 4, 9) (tableau IV).
l'autre. Ainsi, aux Etats-Unis, M. x e n o p i n e r e p r e s e n t e q u e 0,2% d e t o u s l e s cas de mycobacteriose rapportes au Center for Disease Control (CDC, Atlanta) (4, 9, 23). La variet~ g e o g r a p h i q u e e s t tres m a r q u e e , avec u n e majorite de s o u c h e s MAIC darts le Sud-Est et u n e majorite d e M. kansasii darts le Centre du pays (4). Les cas de mycobacteriose a s s o c i e e au SIDA s o n t dfis pour plus de 95% a MAIC (4).
La m i s e e n e v i d e n c e et l'identification des mycobacterioses e t a n t toujours difficile, not a m m e n t q u a n t il s'agit de p r e l e v e m e n t s contamin&s c o m m e le sont les e c h a n t i l l o n s v e n a n t d e s voies respiratoires, il est recomm a n d e (4) q u e c e t t e t~che soit confiee a des laboratoires de h a u t n i v e a u et s p e c i a l i s t s .
QueUe que soit l'espece e n cause et quel que soit le pays, la m y c o b a c t ~ r i o s e e s t toujours tres differente selon qu'elle affecte des malades n o n infectes par le VIH, sero-negatifs, ou des malades atteints de SIDA. DIAGNOSTIC DES MYCOBACTERIOSES
Le d i a g n o s t i c d e m y c o b a c t e r i o s e p e u t ~tre e l i m i n e si la m y c o b a c t e r i e d e c o u v e r t e - e n colonies p e u a b o n d a n t e s - est u n e bacterie c o m m e n s a l e , r e c o n n u e c o m m e telle, par e x e m p l e M. gordonae, M. gastri, M. terrae, M. flavescens... A l'inverse, la m i s e e n evid e n c e d'une mycobacterie a caractere pathog e n e occasionnel p o s e u n p r o b l e m e c h a q u e fois r e v o u v e l e (24). En effet, alors q u e l'isol e m e n t de q u e l q u e s colonies de bacilles t u b e r c u l e u x suffit a etablir le diagnostic de t u b e r c u l o s e , l'isolement de colonies de mycobacteries a t y p i q u e s n e p e r m e t n u l l e m e n t le diagnostic de mycobacteriose. Les mycobacteries qui p e u v e n t ~tre responsables d'affections r e s p i r a t o i r e s sont d e s g e r m e s amp l e m e n t r e p a n d u s d a n s notre e n v i r o n n e merit q u o t i d i e n ; ils p e u v e n t coloniser les i n d i v i d u s sans c a u s e r a u c u n d o m m a g e et leur p r e s e n c e dans des p r e l e v e m e n t s respiratoires n'est alors q u ' u n e s i m p l e colonisation de l'echantillon. La d i s t i n c t i o n e n t r e
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et il existe u n e p a t h o l o g i e a n t 6 r i e u r e dans 80 % des cas ( t u b e r c u l o s e 50 %, autre pneumopathie 30 %). • L e tableau clinique e s t oppos~ : maladie c h r o n i q u e chez les p a t i e n t s VIH n&gatifs, d'evolution lente, d o m i n 6 e par les sympt~mes respiratoires, elle n ' a t t e i n t que peu, ou tres t a r d i v e m e n t l'etat gen6ral. A l'oppose, darts les cas de SIDA, la m a l a d i e est de type infectieux aigu, les s y m p t 6 m e s respiratoires sont m i n e u r s ou a b s e n t s (30% de nos observations).
Une culture p o s i t i v e u n i q u e ne suffit pas affirmer la maladie (1, 11, 25). D'ailleurs, chez certains patients, n o t a m m e n t les porteurs de b r o n c h o p a t h i e c h r o n i q u e ou d'alterations p u l m o n a i r e s m i n i m e s , n o n cavitaires, n o n evolutives, on peut retrouver dans l'expectoration u n e e x c r e t i o n s p o r a d i q u e d e mycobacteries (1, 4). I1 s'agit la d'une colonisation mycobact&rienne qui marque bien le fait que la mycobacteriose est u n e infection opportun i s t e (10, 20). A ce titre, la m y c o b a c t e r i o s e p u l m o n a i r e r e q u i e r t les m ~ m e s precautions et la m ~ m e p r u d e n c e d a n s l ' i n t e r p r e t a t i o n des r e s u l t a t s b a c t e r i o l o g i q u e s et pour la m i s e e n oeuvre d'une t h e r a p e u t i q u e q u e darts tous les cas d'infection opportuniste.
• L'aspect r a d i o l o g i q u e p u l m o n a i r e : les anomalies sont largement cavitaires chez les malades VIH negatifs, d'evolution lente, portant sur plusieurs a n n e e s (19) alors qu'elles sont diffuses, n o n cavitaires et surtout rapid e m e n t c h a n g e a n t e s chez les SIDA. L'image p u l m o n a i r e p e u t m&me apparaitre n o r m a l e alors que des mycobacteries sont d6celees si elles ont ete s y s t ~ m a t i q u e m e n t recherchees (35% de nos cas); l'evolution se c o m p t e en semaines. • L e d i a g n o s t i c b a c t ~ r i o l o g i q u e est fait partir de p r e l e v e m e n t s des voies respiratoires dans les deux cat6gories de malades, mais dans les cas d e SIDA d'autres sites de p r e l e v e m e n t s sont i n d i s p e n s a b l e s et tres rentables. • La diffusion de la m y c o b a c t ~ r i o s e : il s'agit d'une maladie locale chez les patients VIH negatffs, greffee sur des sequelles d'une maladie anterieure. A l'inverse, dans les cas de SIDA la m a l a d i e est primitive, generale, conditionnee par u n e i m m u n o d e f i c i e n c e generale.
ASPECTS CLINIQUES DES MYCOBACTERIOSES PULMONAIRES L ' e x p r e s s i o n clinique de la m y c o b a c t 6 r i o s e p u l m o n a i r e e s t e s s e n t i e l l e m e n t variable et n o n sp6cifique. L'aspect le plus h a b i t u e l chez les sujets non infectes par le VIH est celui d'une infection chronique ayant les caract e r e s cliniques et radiologiques de la tuberculose commune. Aucun e l e m e n t particulier n e p e r m e t r e e l l e m e n t de differencier les deux affections dont le diagnostic repose sur les m ~ m e s criteres : s y m p t ~ m e s respiratoires, alteration de l'etat g6neral, aspect rad i o l o g i q u e pulmonaire; s e u l e la bacteriologie p e r m e t le d i a g n o s t i c exact (4, 19). La traduction clinique de la mycobacteriose est tres differente selon que l'infection se developpe chez des patients VIH negatifs ou des patients VIH positifs, • L'~ge moyen : il est, s e l o n nos observations, de 56 ans chez les sujets VIH positifs (25 - 82 ans) et de 36 ans chez les m a l a d e s atteints de SIDA (24 - 51 ans). • L'anciennet~ d e s s y m p t ~ m e s : il s'agit chez les non-SIDA de troubles respiratoires chroniques et anciens (25) datant e n moyenne de 3 ans (6 mois - 13 ans) alors qu'ils sont recents (1 mois - 6 mois) en cas de SIDA, realisant u n tableau de maladie aigue ou subaigu~.
Le d~ficit irnmunologique conditionne l'evolution de la mycobact6riose darts les cas de SIDA; il n ' e n e s t g l o b a l e m e n t pas ainsi chez les patients VIH negatffs; toutefois l'observation f r e q u e n t e d ' 6 v e n e m e n t s pathologiques successifs p e u t s u g g e r e r que la myc o b a c t e r i o s e pourrait ~tre chez ceux-ci l'expression d'un d6ficit i m m u n o l o g i q u e lo ~ cal. Ainsi p e u t - o n voir se s u c c e d e r : une tuberculose (qui gu&rit), u n e m y c o b a c t 6 r i o s e (qui se prolonge), u n e aspergillose associee, puis un cancer, qui entraine le d6c~s (17). La m y c o b a c t 6 r i o s e s e m b l e donc n'~tre, chez t o u s l e s malades, q u e l'expression d'une imm u n o d e f i c i e n c e (20), g6n6rale chez les uns, plus ou moins locale chez les autres.
•
• L'absence d'ant~c~dents r e s p i r a t o i r e s n o t a b l e s caracterise les cas de SIDA; a l'inverse, chez les sujets V I H n e g a t i f s la mycob a c t e r i o s e a t t e i n t r a r e m e n t les sujets anter i e u r e m e n t sains (20 % de nos observations) 49
TRAITEMENT DE LA MYCOBACTERIOSE PULMONAIRE, EN DEHORS DU SIDA
La raise en t r a i t e m e n t d'une mycobacteriose pulmonaire n e c e s s i t e reflexion et p e u t ~tre s o u v e n t differee. Une culture positive uniq u e ou l'isolement de q u e l q u e s colonies ne justifient (sauf cas d'un p r e l e v e m e n t sterile in situ) qu'une surveillance radio-clinique et bacteriologique rapprochee et r e p e t e e (1, 4, 10, 25). Les mycobacteries e t a n t tres repand u e s darts l ' e n v i r o n n e m e n t , eUes p e u v e n t n'~tre que des c o n t a m i n a n t s n o n pathog e n e s , ou u n e e m i s s i o n s p o r a d i q u e s a n s s i g n e d'evolution d'une broncho-pneumopat h i e s o u s - j a c e n t e (4, 10, 12). La mise en oeuvre du t r a i t e m e n t , toujours difficile, nec e s s i t e le plus s o u v e n t le recours a u n avis specialise (19, 23, 24).
d'intolerance a cette drogue ou elle peut ~tre associee p e n d a n t les trois premiers mois. La duree du t r a i t e m e n t souvent r e c o m m a n d e e (4) est de 18 mois. T r a i t e m e n t d e s i n f e c t i o n s ~ M. a v i u m - i n t r a c e l l u l a r e (MAIC) et ~ M. x e n o p i
Le t r a i t e m e n t de ces infections est tres dec e v a n t du fait des r e s u l t a t s i n c o n s t a n t s et imprevisibles a long terme des diverses tentatives th~rapeutiques. m e d i c a l u s u e l : le regime standard de la tuberculose, en tritherapie (rifampicine, e t h a m b u t o l , isoniazide) ou e n quadritherapie (association de streptomycine pour les trois premiers mois) est souvent preconise (2, 4, 22) mais il doit etre poursuivi 18 a 24 mois (4, 6, 8, 12, 22) et parfois 3 ans (5). Les resultats a m o y e n et long terme sont mediocres, ne serait-ce qu'en raison de la difficulte a observer u n traitement aussi prolonge et en raison des effets adverses (12). L'association d'ethionamide, PAS, cycloserine, e r y t h r o m y c i n e a ete p r e c o n i s e e mais engendre de n o m b r e u x effets toxiques (4, 5, 6, 8), sans efficacite tres superieure. Une etude prospective est en cours (British Thoracic Society) d a n s laquelle 24 mois avec rifampicine, ethambutol, isoniazide sont compares 24 mois avec rifampicine et e t h a m b u t o l (5, 12). • Le traitement
Le t r a i t e m e n t des m y c o b a c t e r i o s e s est par ailleurs jusqu'a present non encore codifie et il est tres incertain; raccord n'est pas encore fait sur l'efficacite reelle des differents regimes t h e r a p e u t i q u e s e s s a y e s (4, 5). Aucun antibiotique, ni aucune association d'antibiot i q u e s n'a fait, jusqu'a present, la preuve de son efficacite. I1 n'y a p a s de parallelisme e n t r e la s e n s i b i l i t e des m y c o b a c t e r i e s aux d r o g u e s a n t i m y c o b a c t e r i e n n e s in vitro et l'efficacite de ces m~mes d r o g u e s / n vivo, excepte en ce qui concerne M. kansasii.
• L e t r a i t e m e n t c h i r u r g i c a l : il s e m b l e r a i t ~tre le t r a i t e m e n t de choix de ces mycobacterioses pulmonaires a potentiel evolutif tres lent, l'exerese du foyer d'infection r e n d a n t inutile la chimiotherapie (8, 12, 14). Malheureusement, le geste chirurgical n'est possible que pour u n petit n o m b r e de p a t i e n t s , sans tare viscerale ni affection associee, dont les lesions p u l m o n a i r e s sont b i e n localisees (18). Malgre u n e i s s u e favorable dans cert a i n e s series s e l e c t i o n n e e s (14), le r e s u l t a t long t e r m e est d e c e v a n t (18). En fait, la majorite des p a t i e n t s atteints par M. xenopi et d a v a n t a g e e n c o r e ceux qui sont affectes par MAIC, ne sont pas justiciables de la chirurgie.
T r a i t e m e n t d e s i n f e c t i o n s ~ M. kansasfi La mycobacteriose due a M. kansasii fait exception, car eUe est curable par le traitement a n t i t u b e r c u l e u x classique. M. kansasii est - en l'absence de traitement anterieur - sensible a la rifampicine (RMP) (bien que sa res i s t a n c e a la rifamycine SV utilisee au laboratoire pour l ' a n t i b i o g r a m m e f a s s e croire tort, & une resistance a la RMP), sensible (intermediaire) a l'isoniazide (INH) et sensible l ' e t h a m b u t o l (EMB), mais r e s i s t a n t e au p y r a z i n a m i d e (PZA). Pour cette seule mycobacterie la s e n s i b i l i t e / n vivo correspond aux t e s t s in vitro, les r e s u l t a t s du t r a i t e m e n t le confirment. La triple a s s o c i a t i o n RMP (600 mg) INH (200 a 300 mg) EMB (15 20 mg/kg) e s t efficace pouvu que la d u r e e soit au moins de 9 mois, incluant la rifampicine du d e b u t a la fin (4, 5, 12). La streptom y c i n e p e u t r e m p l a c e r l'isoniazide e n cas
• L e s n o u v e a u x p r o t o c o l e s d ' e s s a i s th~rap e u t i q u e s : ils r e c h e r c h e n t de meilleurs
schemas de traitement, bases sur l'emploi de nouvelles d r o g u e s a n t i m y c o b a c t e r i e n n e s 50
dont la CMI parait plus favorable et dont 1;action serait s y n e r g i q u e avec certains antibacillaires (3). Une quadritherapie est a l'essai avec la rifabutine (ansamycine LM 427), isoniazide, ethambutol, associes a clofazimine pour M. a v i u m e t a ofloxacine pour M. x e n o pi (16, 20). Des essais sont egalement t e n t e s avec la c l a r i t h r o m y c i n e et la sparfloxacine. Les r&sultats n e sont pas encore disponibles et de l o n g u e s e t u d e s p r o s p e c t i v e s sont necessaires pour etablir le score d'efficacit&
six a n n ~ e s d'observation, la moitie par detresse respiratoire, la moiti& par cancer. Une autre equipe releve des deces darts 33% des cas avec M. x e n o p i e n 18 mois (8). En fait, la pathologie sur laquelle evolue la mycobacteriose est plus i m p o r t a n t e pour le pronostic que l'infection m y c o b a c t e r i e n n e elle-m~me (5) et l'on p e u t dire que les p a t i e n t s atteints de mycobacteriose "meurent avec leur infection m y c o b a c t e r i e n n e et n o n ~ cause d'elle" (12).
T r a i t e m e n t des autres mycobat~rioses CONCLUSION
I1 n ' e x i s t e p a s d'etude p r o s p e c t i v e concern a n t le t r a i t e m e n t de m y c o b a c t ~ r i o s e s pulm o n a i r e s d u e s a cinq e s p e c e s r a r e m e n t en cause; des recommandations, tirees de l'experience, p e u v e n t ~tre faites provisoirement.
• L'eradication des mycobacterioses ne peut pas ~tre e n v i s a g e e car les m y c o b a c t e r i e s opportunistes r e s p o n s a b l e s de l'infection ne sont pas s u s c e p t i b l e s d'etre elimin6es de l ' e n v i r o n n e m e n t ; le c o n t a c t avec elles restera inevitable (12).
M. m a l m o e n s a e p e u t ~tre traite par u n e quadritherapie associant rffampicine, isoniazide, ~thambutol, streptomycine p e n d a n t un total de 18 a 24 mois, avec u n succes relatif (4, 7). -
• Il convient donc de m e s u r e r l'ampleur du probleme par u n r e c e n s e m e n t repr6sentatif et continu des cas, ce qui r e n d r a i t compte des differences g e o g r a p h i q u e s considerables dans la prevalence des mycobacterioses et des differentes esp&ces r e s p o n s a b l e s de l'infection. Peut-~tre la c o n n a i s s a n c e de la p h y s i o p a t h o l o g i e de la m a l a d i e s'en trouverait-elle amelioree.
M. s i m i a e , r a r e m e n t r e s p o n s a b l e de lesions pulmonaires, la m~me q u a d r i t h e r a p i e (RHES) est p r e c o n i s e e (4), mais le r e s u l t a t est tres variable, souvent decevant. -
- M. s z u l g a i , toujours p a t h o g e n e q u a n d il est isole chez l'homme, est rarement e n cause et b6n&ficie avec succes de la m~me quadritherapie (RHES) (4). - M. f o r t u i t u m , m y c o b a c t e r i e a c r o i s s a n c e rapide, rarement en cause, est sensible & des a g e n t s a n t i b a c t e r i e n s n o n s p e c i f i q u e s (4), amikacine, cefoxitine, ciprofloxacine, sulfon a m i d e s . Le r e g i m e doit associer au moins les deux premiers. M. chelonae, a croissance rapide, est sensible a amikacine, cefoxitine, t o b r a m y c i n e , e n association, ainsi qu'a e r y t h r o m y c i n e (4) et, semble-t-il, surtout a clarithromycine. -
• On doit a u s s i p e n s e r que, chez les patients non infectes par le VIH, les alterations a n a t o m i q u e s residuelles d'une t u b e r c u l o s e ou d'une b r o n c h o p n e u m o p a t h i e autrefois mortelles peuvent ~tre cause d'une immunod e p r e s s i o n locale, propice au developpem e n t d'une m y c o b a c t e r i o s e . L'unique pr& vention de celle-ci c o n s i s t e a prevenir les sequelles a n a t o m i q u e s qui d e v i e n d r o n t le site de d e v e l o p p e m e n t m y c o b a c t e r i e n ; le moyen efficace est le diagnostic et le traitem e n t precoce de t o u s l e s cas de maladies broncho-pulmonaires.
Le p r o n o s t i c des m y c o b a c t 6 r i o s e s pulmonaires
• Enfin, s'impose la necessite de trouver des schemas t h e r a p e u t i q u e s efficaces, capables de makriser radicalement la mycobacteriose, affection o p p o r t u n i s t e de pronostic severe, qui aggrave les conditions pathologiques sur lesquelles elle se greffe.
I1 r e s t e encore severe, m & m e chez les pat i e n t s i m m u n o c o m p e t e n t s , au contraire de ce qui est usueUement admis. Parmi nos 124 malades, par exemple, 40 % sont d6c6d6s en 51
SUMMARY
PULMONARY DISEASE WITH NONTUBERCULOUS MYCOBACTERIA IN NON-AIDS PATIENTS
Mycobacterioses are opportunist infections of increasing frequency. The clinical expression can be symptomfree b y a healthy person, localized, chronic and slowly evolutive b y patients w i t h o u t HIV; in AIDS, the clinical picture is acute, as a generalized illness, with a precipitated evolution. These various forms express an immunologic deficiency, localized here, generalized elsewhere; the treatment is still deceiving. We can hope that a precocious diagnosis and b e t t e r therapeutic s c h e m e s will improve the prognosis. K e y - w o r d s • Mycobacterial pulmonary disease - AIDS - Opportunist infection. BIBLIOGRAPHIE r i e n n e s ; les m y c o b a c t e r i e s o p p o r t u n i s t e s . Bull Union Int Tub Mal Resp. 1990 ; 65 : 83-5. 13. KUBICA G.P. - N o m e n c l a t u r e a c t u e l l e d e s m y c o b a c t e r i e s a t y p i q u e s . Bull Int Tuberc. 1979 ; 54 : 217-23. 14. M O R A N J.F., ALEXANDER L.G., STAUB E.W., YOUNG W.G., SEALY W.C. - L o n g t e r m r e s u l t s of p u l m o n a r y r e s e c t i o n for atypical m y c o b a c t e r i a l disease. A n n Thorac Surg. 1983 ; 35 : 597-604. 15. O'BRIEN R.J., GEITER L.J., SNIDER D.E. - T h e epid e m i o l o g y of n o n t u b e r c u l o u s m y c o b a c t e r i a l dis e a s e s i n t h e U n i t e d S t a t e s : r e s u l t s from a n a t i o n a l survey. A m R e v R e s p i r D i s . 1987 ; 135" 100714. 16. O'BRIEN R.J., LYLE M.A., SNIDER D.E. - R i f a b u t i n ( a n s a m y c i n LM427) a n e w r i f a m y c i n - s d e r i v a t i v e for the t r e a t m e n t of m y c o b a c t e r i a l disease. R e v I n f Dis. 1987 ; 9 : 519-20. 17. ORTBALS D.W., MARR J.J. - A c o m p a r a t i v e s t u d y of t u b e r c u l o s i s a n d other m y c o b a c t e r i a l i n f e c t i o n s and their associations with malignancy. Am Rev R e s p D i s . 1978 ; 117 : 39-54. 18. PARROT R.G., GROSSET J.H. - Post-surgical outcom e of 57 p a t i e n t s w i t h M y c o b a c t e r i u m x e n o p i pulm o n a r y infection. Tubercle. 1988 ; 69 : 47-55. 19. PRIGNOT J., SIMON-POUTHIER F. - E t u d e clinique des i n f e c t i o n s b r o n c h o - p u l m o n a i r e s &m y c o b a c t e ries a t y p i q u e s . J Fr M e d Chir Thor. 1968 ; 22 : 6846. 20. PORTAELS F. - Le SIDA et les m y c o b a c t e r i e s atypiques. A n n Soc B e l g Trop. 1987 ; 67 : 93-116. 21. RUNYON E.H. - A n o n y m o u s m y c o b a c t e r i a i n pulm o n a r y d i s e a s e . M e d Clin N o r t h A m . 1959 ; 43 : 279-90. 22. SIMOR A.E., SALIT I.E., VELLEND H. - The role of M y c o b a c t e r i u m x e n o p i in h u m a n disease. A m R e v R e s p Dis. 1984 ; 129 : 435-8. 23. WOODS G.L., W A S H I N G T O N J.A. - M y c o b a c t e r i a other t h a n M y c o b a c t e r i u m tuberculosis. R e v i e w of m i c r o b i o l o g i c a n d c l i n i c a l a s p e c t s . R e v I n f Dis. 1987 ; 9 : 2, 275-94. 24. WOLINSKY E. - N o n t u b e r c u l o u s m y c o b a c t e r i a a n d a s s o c i a t e d d i s e a s e s . A m R e v R e s p Dis. 1979 ; 119 : 107-59. 25. YAMAMOTO M., OGURA Y., SUDO K., HIBINO S. D i a g n o s t i c c r i t e r i a for d i s e a s e c a u s e d b y a t y p i c a l mycobacteria. A m R e v Tub. 1967 ; 96 : 773-8.
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Mycobacterioses pulmonaires non tuberculeuses en dehors du SIDA* F. P A P I L L O N * * e t J. C H R E T I E N * * *
RESUME
Les m y c o b a c t e r i o s e s p u l m o n a i r e s sont d e s infections o p p o r t u n i s t e s dont la f r e q u e n c e a u g m e n t e . L'expression clinique est localisee, chron i q u e et d'evolution l e nt e chez les m a l a d e s n o n infectes par le VIH, mais realise e n cas de SIDA u n t a b l e a u de maladie aigu~, g e n e r a l i s e e , d'evolution rapide. Ces d e u x formes d'infection opportuniste t r a d u i s e n t u n deficit immunitaire, local chez les uns, g e n e r a l chez les autres. Le t r a i t e m e n t est e n c o r e tres incertain; des protocoles d'essais t h 6 r a p e u t i q u e s r e c h e r c h e n t a c t u e U e m e n t de meiUeurs s c h e m a s de traitement, e n r u e d'ameliorer le pronostic. Mots-cl~s : Mycobacteriose pulmonaire - SIDA - Infection opportuniste.
L'atteinte p u l m o n a i r e par les m y c o b a c t e r i e s dites atypiques, non t u b e r c u l e u s e s , n'a vraim e n t r e t e n u l ' a t t e n t i o n q u e vers le milieu d e s a n n e e s 1980. A va nt c e t t e e p o q u e , marq u e e par l'apparition d u virus VIH, la pathologie m y c o b a c t e r i e n n e p u l m o n a i r e etait r a r e m e n t mise e n e vi de nc e ; la l e n t e u r habit u e l l e de son evolution, sa n o n c o n t a g i o s i t e i n t e r h u m a i n e , le c a r a c t e r e d e c e v a n t de la t h e r a p e u t i q u e et l'ignorance de la physiopat h o l o g i e de la m a l a d i e , c o n c o u r a i e n t a u n e a b s e n c e de motivation pour c o m b a t t r e cette affection.
alarmante pour q u e l'on t e n t e d'eclairer la pat h o g e n i e et d ' a m e l i o r e r la t h e r a p e u t i q u e d'une affection d o n t l'agent p a t h o g e n e est si o r d i n a i r e m e n t r e p a n d u d a n s n o tre environn e m e n t quotidien. L'approche des differents p r o b l e m e s n o u s a e t e f o u r n i e p ar l ' o b s e r v a t i o n d es m a l a d e s h o s p i t a l i s e s et suivis a l'hSpital L a e n n e c Paris entre 1982 et 1989, auxquels s'ajoutent les p a t i e n t s e x t e r i e u r s au service, inclus d a n s u n p r o t o c o l e d e t r a i t e m e n t d e s mycobacterioses, encore e n cours, et par le recueil des d o n n e e s b a c t e r i o l o g i q u e s p r o v e n a n t du laboratoire central de l'hSpital Laennec.
La frequence accrue de s mycobacterioses (4, 8, 22, 24) des le d e b u t des a n n e e s 1980, puis l'apparition de c e t t e p a t h o l o g i e au cours du SIDA, ont suscite u n inter&t n o u v e a u et la rech e rc he de t r a i t e m e n t s efficaces. La maladie a p p a r a i t en effet a u j o u r d ' h u i s u f f i s a m m e n t
FREQUENCE DES CAS DE MYCOBACTERIOSE
Le n o m b r e a n n u e l de cas de m y c o b a c t e r i o s e que nous avons pu observer a l'hOpital Laenn e c a Paris - definis selon les criteres exposes ci-dessous - a a u g m e n t e de fagon significative, p a s s a n t de 6 cas par an en m o y e n n e e n t r e 1977 et 1981 a 8,5 cas par a n e n t r e 1982 et 1985 (p < 0.01) e t a 20 cas par an e n m o y e n n e e n t r e 1986 et 1989 (p < 0.001). La
* C o m m u n i c a t i o n p r e s e n t e e a u colloque P h a r m u k a s u r le th&me : "Les m y c o b a c t e r i e s a t y p i q u e s et leur pathologie". Paris, 15 m a r s 1991. ** Service de P n e u m o l o g i e , U n i v e r s i t e R e n e Descartes, H~pital A m b r o i s e Pare, 9 a v e n u e Charles d e Gaulle, F92104 Boulogne cedex. *** U n i o n I n t e r n a t i o n a l e ¢ o n t r e la T u b e r c u l o s e et les M a l a d i e s R e s p i r a t o i r e s , 68 b l d S a i n t - M i c h e l , F-75006 Paris.
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ESPECES MYCOBACTERIENNES EN CAUSE
p r o p o r t i o n de cas de m y c o b a c t e r i o s e par rapport a l'ensemble des cas a culture positive i d e n t i f i e s au laboratoire de l'h0pital a q u a d r u p l e e n 13 ans, p a s s a n t de 3 % (19771981) a 11,6% (p < 0.001) (tableau I).
Plusieurs e s p e c e s m y c o b a c t e r i e n n e s , parmi les n o m b r e u s e s e s p e c e s r e p e r t o r i e e s par la classification d e R u n y o n e n 1959 (21) puis par celle de la Commission Internationale de Bacteriologie S y s t e m a t i q u e (ICSB) (13) peuvent ~tre r e s p o n s a b l e s d'atteinte pulmonaire, e n p a r t i c u l i e r : M. kansasii, M. aviumintracellulare, (MAIC), M. xenopi; moins freq u e m m e n t p e u v e n t d e t e r m i n e r une atteinte p u l m o n a i r e : M. simiae, M. szulgai, M. fortuitum, M. chelonae, M. malmoensae.
L'augmentation de frequence est liee recemm e n t , e n g r a n d e partie, a l ' e m e r g e n c e des cas d e SIDA; ceux-ci r e p r e s e n t e n t 48% des cas de m y c o b a c t e r i o s e q u e nous avons rec e n s e s . A l'echelle nationale, e n France, ce p h e n o m e n e n'est pas precise car la mycobacteriose n'est pas repertoriee de fagon centralisee. Aux Etats-Unis, le p r e m i e r r e l e v e n e d a t e q u e de 1979-1980 (9) et u n d e u x i e m e r e c e n s e m e n t d e s cas e n t r e 1981 et 1983 m o n t r e u n t a u x plus e l e v e q u e le premier, avec u n e p r e v a l e n c e des cas de mycobacteriose e s t i m e e a 1,8 cas pour 100.000 habitants pour l'ensemble d e s Etats-Unis (4, 15). Ce releve ne tient c e p e n d a n t pas compte de n o m b r e u x p a t i e n t s atteints s i m u l t a n e m e n t de SIDA et d e mycobacteriose. L'ampleur du p r o b l e m e r e s t e donc, a c e jour, p a r t o u t mal cernee.
Toutefois, les especes en cause dans l'atteinte p u l m o n a i r e v a r i e n t s e l o n les zones geog r a p h i q u e s et s u r t o u t e n fonction du substrat clinique, ainsi q u e le m o n t r e l'evolution o b s e r v e e d a n s le t e m p s a l'h6pital L a e n n e c (tableau II). En effet, la n e t t e p r e p o n d e r a n c e de M. x e n o p i d a n s la r e g i o n p a r i s i e n n e jusqu'en 1981 a e t e effacee par l ' e m e r g e n c e de M. avium (MAIC) d a n s les cas de SIDA (tableaux II et III). Ceux,ci, soit 48 % de l'effectif o b s e r v e (1982-1989) p r e s e n t e n t u n e infection p u l m o n a i r e d u e a MAIC dans 68 % des cas de m y c o b a c t e r i o s e alors que 71% des cas des p a t i e n t s VIH negatifs sont dfis a M. xenopi. I1 faut n e a n m o i n s souligner que - au moins a Paris, dans u n service de pneumologie - on identifie des cas de mycobacteriose p u l m o n a i r e a M. x e n o p i chez des patients atteints de SIDA (15 sur 51, soit 29,4%) (tableau III). Ainsi, parmi les cas de mycobacteriose a M. xenopi, un cas sur trois releve du SIDA; ceci doit conduire a une vigilance particuliere, n o t a m m e n t e n ce qui concerne le delai n e c e s s a i r e a la m i s e en e v i d e n c e dans les cultures de cette mycobacterie. La repartition des e s p e c e s r e s p o n s a b l e s de m y c o b a c t e r i o s e e s t d i f f e r e n t e d'un pays 47
colonisation et i n f e c t i o n n'est pas toujours aisee (20, 24). C'est la raison pour laquelle il est important de se ref~rer a des criteres clin i q u e s et b a c t e r i o l o g i q u e s precis a v a n t de decider de la signification clinique d'une myc o b a c t e r i e isolee d'un produit p a t h o l o g i q u e (1, 4, 9) (tableau IV).
l'autre. Ainsi, aux Etats-Unis, M. x e n o p i n e r e p r e s e n t e q u e 0,2% d e t o u s l e s cas de mycobacteriose rapportes au Center for Disease Control (CDC, Atlanta) (4, 9, 23). La variet~ g e o g r a p h i q u e e s t tres m a r q u e e , avec u n e majorite de s o u c h e s MAIC darts le Sud-Est et u n e majorite d e M. kansasii darts le Centre du pays (4). Les cas de mycobacteriose a s s o c i e e au SIDA s o n t dfis pour plus de 95% a MAIC (4).
La m i s e e n e v i d e n c e et l'identification des mycobacterioses e t a n t toujours difficile, not a m m e n t q u a n t il s'agit de p r e l e v e m e n t s contamin&s c o m m e le sont les e c h a n t i l l o n s v e n a n t d e s voies respiratoires, il est recomm a n d e (4) q u e c e t t e t~che soit confiee a des laboratoires de h a u t n i v e a u et s p e c i a l i s t s .
QueUe que soit l'espece e n cause et quel que soit le pays, la m y c o b a c t ~ r i o s e e s t toujours tres differente selon qu'elle affecte des malades n o n infectes par le VIH, sero-negatifs, ou des malades atteints de SIDA. DIAGNOSTIC DES MYCOBACTERIOSES
Le d i a g n o s t i c d e m y c o b a c t e r i o s e p e u t ~tre e l i m i n e si la m y c o b a c t e r i e d e c o u v e r t e - e n colonies p e u a b o n d a n t e s - est u n e bacterie c o m m e n s a l e , r e c o n n u e c o m m e telle, par e x e m p l e M. gordonae, M. gastri, M. terrae, M. flavescens... A l'inverse, la m i s e e n evid e n c e d'une mycobacterie a caractere pathog e n e occasionnel p o s e u n p r o b l e m e c h a q u e fois r e v o u v e l e (24). En effet, alors q u e l'isol e m e n t de q u e l q u e s colonies de bacilles t u b e r c u l e u x suffit a etablir le diagnostic de t u b e r c u l o s e , l'isolement de colonies de mycobacteries a t y p i q u e s n e p e r m e t n u l l e m e n t le diagnostic de mycobacteriose. Les mycobacteries qui p e u v e n t ~tre responsables d'affections r e s p i r a t o i r e s sont d e s g e r m e s amp l e m e n t r e p a n d u s d a n s notre e n v i r o n n e merit q u o t i d i e n ; ils p e u v e n t coloniser les i n d i v i d u s sans c a u s e r a u c u n d o m m a g e et leur p r e s e n c e dans des p r e l e v e m e n t s respiratoires n'est alors q u ' u n e s i m p l e colonisation de l'echantillon. La d i s t i n c t i o n e n t r e
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et il existe u n e p a t h o l o g i e a n t 6 r i e u r e dans 80 % des cas ( t u b e r c u l o s e 50 %, autre pneumopathie 30 %). • L e tableau clinique e s t oppos~ : maladie c h r o n i q u e chez les p a t i e n t s VIH n&gatifs, d'evolution lente, d o m i n 6 e par les sympt~mes respiratoires, elle n ' a t t e i n t que peu, ou tres t a r d i v e m e n t l'etat gen6ral. A l'oppose, darts les cas de SIDA, la m a l a d i e est de type infectieux aigu, les s y m p t 6 m e s respiratoires sont m i n e u r s ou a b s e n t s (30% de nos observations).
Une culture p o s i t i v e u n i q u e ne suffit pas affirmer la maladie (1, 11, 25). D'ailleurs, chez certains patients, n o t a m m e n t les porteurs de b r o n c h o p a t h i e c h r o n i q u e ou d'alterations p u l m o n a i r e s m i n i m e s , n o n cavitaires, n o n evolutives, on peut retrouver dans l'expectoration u n e e x c r e t i o n s p o r a d i q u e d e mycobacteries (1, 4). I1 s'agit la d'une colonisation mycobact&rienne qui marque bien le fait que la mycobacteriose est u n e infection opportun i s t e (10, 20). A ce titre, la m y c o b a c t e r i o s e p u l m o n a i r e r e q u i e r t les m ~ m e s precautions et la m ~ m e p r u d e n c e d a n s l ' i n t e r p r e t a t i o n des r e s u l t a t s b a c t e r i o l o g i q u e s et pour la m i s e e n oeuvre d'une t h e r a p e u t i q u e q u e darts tous les cas d'infection opportuniste.
• L'aspect r a d i o l o g i q u e p u l m o n a i r e : les anomalies sont largement cavitaires chez les malades VIH negatifs, d'evolution lente, portant sur plusieurs a n n e e s (19) alors qu'elles sont diffuses, n o n cavitaires et surtout rapid e m e n t c h a n g e a n t e s chez les SIDA. L'image p u l m o n a i r e p e u t m&me apparaitre n o r m a l e alors que des mycobacteries sont d6celees si elles ont ete s y s t ~ m a t i q u e m e n t recherchees (35% de nos cas); l'evolution se c o m p t e en semaines. • L e d i a g n o s t i c b a c t ~ r i o l o g i q u e est fait partir de p r e l e v e m e n t s des voies respiratoires dans les deux cat6gories de malades, mais dans les cas d e SIDA d'autres sites de p r e l e v e m e n t s sont i n d i s p e n s a b l e s et tres rentables. • La diffusion de la m y c o b a c t ~ r i o s e : il s'agit d'une maladie locale chez les patients VIH negatffs, greffee sur des sequelles d'une maladie anterieure. A l'inverse, dans les cas de SIDA la m a l a d i e est primitive, generale, conditionnee par u n e i m m u n o d e f i c i e n c e generale.
ASPECTS CLINIQUES DES MYCOBACTERIOSES PULMONAIRES L ' e x p r e s s i o n clinique de la m y c o b a c t 6 r i o s e p u l m o n a i r e e s t e s s e n t i e l l e m e n t variable et n o n sp6cifique. L'aspect le plus h a b i t u e l chez les sujets non infectes par le VIH est celui d'une infection chronique ayant les caract e r e s cliniques et radiologiques de la tuberculose commune. Aucun e l e m e n t particulier n e p e r m e t r e e l l e m e n t de differencier les deux affections dont le diagnostic repose sur les m ~ m e s criteres : s y m p t ~ m e s respiratoires, alteration de l'etat g6neral, aspect rad i o l o g i q u e pulmonaire; s e u l e la bacteriologie p e r m e t le d i a g n o s t i c exact (4, 19). La traduction clinique de la mycobacteriose est tres differente selon que l'infection se developpe chez des patients VIH negatifs ou des patients VIH positifs, • L'~ge moyen : il est, s e l o n nos observations, de 56 ans chez les sujets VIH positifs (25 - 82 ans) et de 36 ans chez les m a l a d e s atteints de SIDA (24 - 51 ans). • L'anciennet~ d e s s y m p t ~ m e s : il s'agit chez les non-SIDA de troubles respiratoires chroniques et anciens (25) datant e n moyenne de 3 ans (6 mois - 13 ans) alors qu'ils sont recents (1 mois - 6 mois) en cas de SIDA, realisant u n tableau de maladie aigue ou subaigu~.
Le d~ficit irnmunologique conditionne l'evolution de la mycobact6riose darts les cas de SIDA; il n ' e n e s t g l o b a l e m e n t pas ainsi chez les patients VIH negatffs; toutefois l'observation f r e q u e n t e d ' 6 v e n e m e n t s pathologiques successifs p e u t s u g g e r e r que la myc o b a c t e r i o s e pourrait ~tre chez ceux-ci l'expression d'un d6ficit i m m u n o l o g i q u e lo ~ cal. Ainsi p e u t - o n voir se s u c c e d e r : une tuberculose (qui gu&rit), u n e m y c o b a c t 6 r i o s e (qui se prolonge), u n e aspergillose associee, puis un cancer, qui entraine le d6c~s (17). La m y c o b a c t 6 r i o s e s e m b l e donc n'~tre, chez t o u s l e s malades, q u e l'expression d'une imm u n o d e f i c i e n c e (20), g6n6rale chez les uns, plus ou moins locale chez les autres.
•
• L'absence d'ant~c~dents r e s p i r a t o i r e s n o t a b l e s caracterise les cas de SIDA; a l'inverse, chez les sujets V I H n e g a t i f s la mycob a c t e r i o s e a t t e i n t r a r e m e n t les sujets anter i e u r e m e n t sains (20 % de nos observations) 49
TRAITEMENT DE LA MYCOBACTERIOSE PULMONAIRE, EN DEHORS DU SIDA
La raise en t r a i t e m e n t d'une mycobacteriose pulmonaire n e c e s s i t e reflexion et p e u t ~tre s o u v e n t differee. Une culture positive uniq u e ou l'isolement de q u e l q u e s colonies ne justifient (sauf cas d'un p r e l e v e m e n t sterile in situ) qu'une surveillance radio-clinique et bacteriologique rapprochee et r e p e t e e (1, 4, 10, 25). Les mycobacteries e t a n t tres repand u e s darts l ' e n v i r o n n e m e n t , eUes p e u v e n t n'~tre que des c o n t a m i n a n t s n o n pathog e n e s , ou u n e e m i s s i o n s p o r a d i q u e s a n s s i g n e d'evolution d'une broncho-pneumopat h i e s o u s - j a c e n t e (4, 10, 12). La mise en oeuvre du t r a i t e m e n t , toujours difficile, nec e s s i t e le plus s o u v e n t le recours a u n avis specialise (19, 23, 24).
d'intolerance a cette drogue ou elle peut ~tre associee p e n d a n t les trois premiers mois. La duree du t r a i t e m e n t souvent r e c o m m a n d e e (4) est de 18 mois. T r a i t e m e n t d e s i n f e c t i o n s ~ M. a v i u m - i n t r a c e l l u l a r e (MAIC) et ~ M. x e n o p i
Le t r a i t e m e n t de ces infections est tres dec e v a n t du fait des r e s u l t a t s i n c o n s t a n t s et imprevisibles a long terme des diverses tentatives th~rapeutiques. m e d i c a l u s u e l : le regime standard de la tuberculose, en tritherapie (rifampicine, e t h a m b u t o l , isoniazide) ou e n quadritherapie (association de streptomycine pour les trois premiers mois) est souvent preconise (2, 4, 22) mais il doit etre poursuivi 18 a 24 mois (4, 6, 8, 12, 22) et parfois 3 ans (5). Les resultats a m o y e n et long terme sont mediocres, ne serait-ce qu'en raison de la difficulte a observer u n traitement aussi prolonge et en raison des effets adverses (12). L'association d'ethionamide, PAS, cycloserine, e r y t h r o m y c i n e a ete p r e c o n i s e e mais engendre de n o m b r e u x effets toxiques (4, 5, 6, 8), sans efficacite tres superieure. Une etude prospective est en cours (British Thoracic Society) d a n s laquelle 24 mois avec rifampicine, ethambutol, isoniazide sont compares 24 mois avec rifampicine et e t h a m b u t o l (5, 12). • Le traitement
Le t r a i t e m e n t des m y c o b a c t e r i o s e s est par ailleurs jusqu'a present non encore codifie et il est tres incertain; raccord n'est pas encore fait sur l'efficacite reelle des differents regimes t h e r a p e u t i q u e s e s s a y e s (4, 5). Aucun antibiotique, ni aucune association d'antibiot i q u e s n'a fait, jusqu'a present, la preuve de son efficacite. I1 n'y a p a s de parallelisme e n t r e la s e n s i b i l i t e des m y c o b a c t e r i e s aux d r o g u e s a n t i m y c o b a c t e r i e n n e s in vitro et l'efficacite de ces m~mes d r o g u e s / n vivo, excepte en ce qui concerne M. kansasii.
• L e t r a i t e m e n t c h i r u r g i c a l : il s e m b l e r a i t ~tre le t r a i t e m e n t de choix de ces mycobacterioses pulmonaires a potentiel evolutif tres lent, l'exerese du foyer d'infection r e n d a n t inutile la chimiotherapie (8, 12, 14). Malheureusement, le geste chirurgical n'est possible que pour u n petit n o m b r e de p a t i e n t s , sans tare viscerale ni affection associee, dont les lesions p u l m o n a i r e s sont b i e n localisees (18). Malgre u n e i s s u e favorable dans cert a i n e s series s e l e c t i o n n e e s (14), le r e s u l t a t long t e r m e est d e c e v a n t (18). En fait, la majorite des p a t i e n t s atteints par M. xenopi et d a v a n t a g e e n c o r e ceux qui sont affectes par MAIC, ne sont pas justiciables de la chirurgie.
T r a i t e m e n t d e s i n f e c t i o n s ~ M. kansasfi La mycobacteriose due a M. kansasii fait exception, car eUe est curable par le traitement a n t i t u b e r c u l e u x classique. M. kansasii est - en l'absence de traitement anterieur - sensible a la rifampicine (RMP) (bien que sa res i s t a n c e a la rifamycine SV utilisee au laboratoire pour l ' a n t i b i o g r a m m e f a s s e croire tort, & une resistance a la RMP), sensible (intermediaire) a l'isoniazide (INH) et sensible l ' e t h a m b u t o l (EMB), mais r e s i s t a n t e au p y r a z i n a m i d e (PZA). Pour cette seule mycobacterie la s e n s i b i l i t e / n vivo correspond aux t e s t s in vitro, les r e s u l t a t s du t r a i t e m e n t le confirment. La triple a s s o c i a t i o n RMP (600 mg) INH (200 a 300 mg) EMB (15 20 mg/kg) e s t efficace pouvu que la d u r e e soit au moins de 9 mois, incluant la rifampicine du d e b u t a la fin (4, 5, 12). La streptom y c i n e p e u t r e m p l a c e r l'isoniazide e n cas
• L e s n o u v e a u x p r o t o c o l e s d ' e s s a i s th~rap e u t i q u e s : ils r e c h e r c h e n t de meilleurs
schemas de traitement, bases sur l'emploi de nouvelles d r o g u e s a n t i m y c o b a c t e r i e n n e s 50
dont la CMI parait plus favorable et dont 1;action serait s y n e r g i q u e avec certains antibacillaires (3). Une quadritherapie est a l'essai avec la rifabutine (ansamycine LM 427), isoniazide, ethambutol, associes a clofazimine pour M. a v i u m e t a ofloxacine pour M. x e n o pi (16, 20). Des essais sont egalement t e n t e s avec la c l a r i t h r o m y c i n e et la sparfloxacine. Les r&sultats n e sont pas encore disponibles et de l o n g u e s e t u d e s p r o s p e c t i v e s sont necessaires pour etablir le score d'efficacit&
six a n n ~ e s d'observation, la moitie par detresse respiratoire, la moiti& par cancer. Une autre equipe releve des deces darts 33% des cas avec M. x e n o p i e n 18 mois (8). En fait, la pathologie sur laquelle evolue la mycobacteriose est plus i m p o r t a n t e pour le pronostic que l'infection m y c o b a c t e r i e n n e elle-m~me (5) et l'on p e u t dire que les p a t i e n t s atteints de mycobacteriose "meurent avec leur infection m y c o b a c t e r i e n n e et n o n ~ cause d'elle" (12).
T r a i t e m e n t des autres mycobat~rioses CONCLUSION
I1 n ' e x i s t e p a s d'etude p r o s p e c t i v e concern a n t le t r a i t e m e n t de m y c o b a c t ~ r i o s e s pulm o n a i r e s d u e s a cinq e s p e c e s r a r e m e n t en cause; des recommandations, tirees de l'experience, p e u v e n t ~tre faites provisoirement.
• L'eradication des mycobacterioses ne peut pas ~tre e n v i s a g e e car les m y c o b a c t e r i e s opportunistes r e s p o n s a b l e s de l'infection ne sont pas s u s c e p t i b l e s d'etre elimin6es de l ' e n v i r o n n e m e n t ; le c o n t a c t avec elles restera inevitable (12).
M. m a l m o e n s a e p e u t ~tre traite par u n e quadritherapie associant rffampicine, isoniazide, ~thambutol, streptomycine p e n d a n t un total de 18 a 24 mois, avec u n succes relatif (4, 7). -
• Il convient donc de m e s u r e r l'ampleur du probleme par u n r e c e n s e m e n t repr6sentatif et continu des cas, ce qui r e n d r a i t compte des differences g e o g r a p h i q u e s considerables dans la prevalence des mycobacterioses et des differentes esp&ces r e s p o n s a b l e s de l'infection. Peut-~tre la c o n n a i s s a n c e de la p h y s i o p a t h o l o g i e de la m a l a d i e s'en trouverait-elle amelioree.
M. s i m i a e , r a r e m e n t r e s p o n s a b l e de lesions pulmonaires, la m~me q u a d r i t h e r a p i e (RHES) est p r e c o n i s e e (4), mais le r e s u l t a t est tres variable, souvent decevant. -
- M. s z u l g a i , toujours p a t h o g e n e q u a n d il est isole chez l'homme, est rarement e n cause et b6n&ficie avec succes de la m~me quadritherapie (RHES) (4). - M. f o r t u i t u m , m y c o b a c t e r i e a c r o i s s a n c e rapide, rarement en cause, est sensible & des a g e n t s a n t i b a c t e r i e n s n o n s p e c i f i q u e s (4), amikacine, cefoxitine, ciprofloxacine, sulfon a m i d e s . Le r e g i m e doit associer au moins les deux premiers. M. chelonae, a croissance rapide, est sensible a amikacine, cefoxitine, t o b r a m y c i n e , e n association, ainsi qu'a e r y t h r o m y c i n e (4) et, semble-t-il, surtout a clarithromycine. -
• On doit a u s s i p e n s e r que, chez les patients non infectes par le VIH, les alterations a n a t o m i q u e s residuelles d'une t u b e r c u l o s e ou d'une b r o n c h o p n e u m o p a t h i e autrefois mortelles peuvent ~tre cause d'une immunod e p r e s s i o n locale, propice au developpem e n t d'une m y c o b a c t e r i o s e . L'unique pr& vention de celle-ci c o n s i s t e a prevenir les sequelles a n a t o m i q u e s qui d e v i e n d r o n t le site de d e v e l o p p e m e n t m y c o b a c t e r i e n ; le moyen efficace est le diagnostic et le traitem e n t precoce de t o u s l e s cas de maladies broncho-pulmonaires.
Le p r o n o s t i c des m y c o b a c t 6 r i o s e s pulmonaires
• Enfin, s'impose la necessite de trouver des schemas t h e r a p e u t i q u e s efficaces, capables de makriser radicalement la mycobacteriose, affection o p p o r t u n i s t e de pronostic severe, qui aggrave les conditions pathologiques sur lesquelles elle se greffe.
I1 r e s t e encore severe, m & m e chez les pat i e n t s i m m u n o c o m p e t e n t s , au contraire de ce qui est usueUement admis. Parmi nos 124 malades, par exemple, 40 % sont d6c6d6s en 51
SUMMARY
PULMONARY DISEASE WITH NONTUBERCULOUS MYCOBACTERIA IN NON-AIDS PATIENTS
Mycobacterioses are opportunist infections of increasing frequency. The clinical expression can be symptomfree b y a healthy person, localized, chronic and slowly evolutive b y patients w i t h o u t HIV; in AIDS, the clinical picture is acute, as a generalized illness, with a precipitated evolution. These various forms express an immunologic deficiency, localized here, generalized elsewhere; the treatment is still deceiving. We can hope that a precocious diagnosis and b e t t e r therapeutic s c h e m e s will improve the prognosis. K e y - w o r d s • Mycobacterial pulmonary disease - AIDS - Opportunist infection. BIBLIOGRAPHIE r i e n n e s ; les m y c o b a c t e r i e s o p p o r t u n i s t e s . Bull Union Int Tub Mal Resp. 1990 ; 65 : 83-5. 13. KUBICA G.P. - N o m e n c l a t u r e a c t u e l l e d e s m y c o b a c t e r i e s a t y p i q u e s . Bull Int Tuberc. 1979 ; 54 : 217-23. 14. M O R A N J.F., ALEXANDER L.G., STAUB E.W., YOUNG W.G., SEALY W.C. - L o n g t e r m r e s u l t s of p u l m o n a r y r e s e c t i o n for atypical m y c o b a c t e r i a l disease. A n n Thorac Surg. 1983 ; 35 : 597-604. 15. O'BRIEN R.J., GEITER L.J., SNIDER D.E. - T h e epid e m i o l o g y of n o n t u b e r c u l o u s m y c o b a c t e r i a l dis e a s e s i n t h e U n i t e d S t a t e s : r e s u l t s from a n a t i o n a l survey. A m R e v R e s p i r D i s . 1987 ; 135" 100714. 16. O'BRIEN R.J., LYLE M.A., SNIDER D.E. - R i f a b u t i n ( a n s a m y c i n LM427) a n e w r i f a m y c i n - s d e r i v a t i v e for the t r e a t m e n t of m y c o b a c t e r i a l disease. R e v I n f Dis. 1987 ; 9 : 519-20. 17. ORTBALS D.W., MARR J.J. - A c o m p a r a t i v e s t u d y of t u b e r c u l o s i s a n d other m y c o b a c t e r i a l i n f e c t i o n s and their associations with malignancy. Am Rev R e s p D i s . 1978 ; 117 : 39-54. 18. PARROT R.G., GROSSET J.H. - Post-surgical outcom e of 57 p a t i e n t s w i t h M y c o b a c t e r i u m x e n o p i pulm o n a r y infection. Tubercle. 1988 ; 69 : 47-55. 19. PRIGNOT J., SIMON-POUTHIER F. - E t u d e clinique des i n f e c t i o n s b r o n c h o - p u l m o n a i r e s &m y c o b a c t e ries a t y p i q u e s . J Fr M e d Chir Thor. 1968 ; 22 : 6846. 20. PORTAELS F. - Le SIDA et les m y c o b a c t e r i e s atypiques. A n n Soc B e l g Trop. 1987 ; 67 : 93-116. 21. RUNYON E.H. - A n o n y m o u s m y c o b a c t e r i a i n pulm o n a r y d i s e a s e . M e d Clin N o r t h A m . 1959 ; 43 : 279-90. 22. SIMOR A.E., SALIT I.E., VELLEND H. - The role of M y c o b a c t e r i u m x e n o p i in h u m a n disease. A m R e v R e s p Dis. 1984 ; 129 : 435-8. 23. WOODS G.L., W A S H I N G T O N J.A. - M y c o b a c t e r i a other t h a n M y c o b a c t e r i u m tuberculosis. R e v i e w of m i c r o b i o l o g i c a n d c l i n i c a l a s p e c t s . R e v I n f Dis. 1987 ; 9 : 2, 275-94. 24. WOLINSKY E. - N o n t u b e r c u l o u s m y c o b a c t e r i a a n d a s s o c i a t e d d i s e a s e s . A m R e v R e s p Dis. 1979 ; 119 : 107-59. 25. YAMAMOTO M., OGURA Y., SUDO K., HIBINO S. D i a g n o s t i c c r i t e r i a for d i s e a s e c a u s e d b y a t y p i c a l mycobacteria. A m R e v Tub. 1967 ; 96 : 773-8.
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