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Neuropathies optiques héréditaires
revue neurologique 168 (2012) 706–709
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Journe´es internationales de la SFN 2012
Neuropathies optiques he´re´ditaires Hereditary optic neuropathies D. Milea a,*,b, C. Verny c a
Ophthalmologie, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France Ophthalmology, Copenhagen university hospital Glostrup, Copenhagen, Danemark c Neurologie, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France b
info article
r e´ s u m e´
Historique de l’article :
Les neuropathies optiques he´re´ditaires sont un groupe he´te´roge`ne de pathologies affectant
Rec¸u le 25 juillet 2012
les nerfs optiques et qui peuvent se transmettre selon un mode autosomique dominant,
Rec¸u sous la forme re´vise´e le
autosomique re´cessif, lie´ a` l’X ou selon une he´re´dite´ mitochondriale. Les deux pathologies
16 aouˆt 2012
he´re´ditaires non syndromiques les plus fre´quentes (neuropathie optique he´re´ditaire de
Accepte´ le 16 aouˆt 2012
Leber et l’atrophie optique dominante) ont des manifestations cliniques et des modes de
Disponible sur Internet le
transmission tre`s diffe´rents, aboutissant ne´anmoins a` une atrophie optique non spe´cifique.
16 septembre 2012
Au-dela` des manifestations purement visuelles, il n’est pas exceptionnel de constater chez des patients atteints, un nombre croissant de manifestations neurologiques associe´es. # 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : Neuropathies optiques he´re´ditaires Neuropathie optique he´re´ditaire de
abstract
Leber Atrophie optique autosomique
Hereditary optic neuropathies are a group of heterogeneous conditions affecting both optic
dominante
nerves, with an autosomal dominant, autosomal recessive, X-related or mitochondrial
Maladie de Kjer
transmission. The two most common non-syndromic hereditary optic neuropathies (Leber’s
Keywords:
their clinical presentation and their genetic transmission, leading however to a common,
Hereditary optic neuropathies
non-specific optic nerve atrophy. Beyond the optic atrophy-related visual loss, which is the
Leber’s hereditary optic neuropathy
clinical hallmark of this group of diseases, other associated neurological signs are increa-
Autosomal dominant optic atrophy
singly recognized.
hereditary optic neuropathy and autosomal dominant optic atrophy) are very different in
# 2012 Published by Elsevier Masson SAS.
Kjer’s disease
Depuis la premie`re identification d’une mutation de l’ADN mitochondrial responsable de la neuropathie optique he´re´ditaire de Leber, la ge´ne´tique des neuropathies optiques he´re´ditaires a fait des progre`s remarquables (Wallace et al., 1988). Une e´quipe franc¸aise a de´crit en 2000, en meˆme temps qu’une e´quipe britannique, le ge`ne OPA1, responsable de l’autre grande cause he´re´ditaire de neuropathies optiques non
syndromiques, l’atrophie optique dominante (Delettre et al., 2000, Alexander et al., 2000). L’alte´ration des fonctions mitochondriales joue un roˆle essentiel dans la pathogene`se des neuropathies optiques he´re´ditaires (Newman, 2005). Par ailleurs, il existe des descriptions cliniques de syndromes de « Leber plus », associant a` l’atteinte du nerf optique, des atteintes neurologiques
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected], [email protected] (D. Milea). 0035-3787/$ – see front matter # 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.neurol.2012.08.005
revue neurologique 168 (2012) 706–709
(Bhatti et Newman, 1999). De manie`re similaire, l’atrophie optique dominante peut s’associer a` d’autres de´ficits neurologiques ou a` des atteintes plurisyste´miques se´ve`res (Amati-Bonneau et al., 2009). D’un point de vue ge´ne´tique, la compre´hension du me´canisme de perturbation des mitochondries est essentielle, afin d’essayer d’identifier des nouvelles strate´gies the´rapeutiques pharmacologiques pour ces maladies mitochondriales. La description re´cente de mode`les murins de l’atrophie optique dominante (AOD) lie´e a` OPA1 pre´sentant une perte progressive des cellules ganglionnaires de la re´tine devrait largement permettre le de´veloppement de cette recherche physiopathologique et the´rapeutique.
1. Neuropathie optique he´re´ditaire de Leber (NOHL) La neuropathie optique he´re´ditaire de Leber (NOHL) est provoque´e par des mutations de l’ADN mitochondrial, se manifestant cliniquement a` la phase aigue par une baisse brutale ou rapidement progressive de l’acuite´ visuelle, habituellement unilate´rale, mais se bilate´ralisant rapidement, le plus souvent dans un intervalle de trois mois, les formes strictement unilate´rales restant exceptionnelles. La baisse d’acuite´ visuelle est en ge´ne´ral profonde et de´finitive mais des ame´liorations spontane´es ont e´te´ rapporte´es, y compris plusieurs anne´es apre`s les premiers symptoˆmes (plus souvent en pre´sence des mutations m.14484T > C). La NOHL affecte pre´fe´rentiellement les hommes jeunes, dans leur deuxie`me ou troisie`me de´cennie de vie, mais les extreˆmes vont de quatre a` 87 ans. Les femmes peuvent en eˆtre atteintes, mais plus rarement. Le plus souvent, les patients atteints ont une histoire familiale de perte visuelle dont la transmission se fait par la ligne´e maternelle, mais cette notion de transmission ge´ne´tique peut manquer. La pe´ne´trance de la NOHL est incomple`te et l’expressivite´ tre`s variable ; il est admis que 50 % des hommes et 90 % des femmes porteurs d’une mutation pathoge`ne ne seront jamais atteints d’une manifestation visuelle patente. La baisse de la vision centrale est en lien avec un scotome centrocæcal, alors que la pe´riphe´rie du champ visuel est le plus souvent pre´serve´e. La vision des couleurs est tre`s perturbe´e, notamment dans l’axe rouge-vert. L’examen du fond d’œil retrouve a` la phase aigue¨ une turgescence de la papille et des te´langiectasies pe´ripapillaires qui peuvent e´voquer un œde`me papillaire, mais qui n’est pas confirme´ par l’angiographie en fluorescence, qui ne met pas en e´vidence ` la phase pre´symptomatique une diffusion de la fluoresce´ine. A de la maladie, il est possible de constater un e´paississement de la couche des cellules ganglionnaires, retrouve´ a` l’aide de la tomographie par cohe´rence optique, ou OCT (Savini et al., 2005). Lors des NOHL, plusieurs associations a` des atteintes neurologiques sont possibles, mais la plus classique est l’atteinte de la substance blanche faisant e´voquer le diagnostic de scle´rose en plaques. Plus rarement, d’autres manifestations extraoculaires (« Leber plus ») peuvent eˆtre associe´es au tableau ophtalmologique : tremblement, neuropathies pe´riphe´riques, ataxie, vertiges, surdite´, mais e´galement de troubles de conduction cardiaque. (Nikoskelainen et al.,
707
1995). L’IRM ce´re´brale, qui est re´alise´e dans un but d’e´liminer les diagnostiques diffe´rentiels (affections compressives, inflammatoires, infiltratives des nerfs optiques), est habituellement normale mais peut mettre en e´vidence des hypersignaux de la substance blanche sur les se´quences ponde´re´es en T2, meˆme en l’absence de signes neurologiques extraoculaires. Des hypersignaux sont parfois retrouve´s au sein des nerfs optiques, mais ils repre´sentent des expressions d’œde`me ou gliose, a` une phase avance´e de la maladie. Le diagnostic de la NOHL se fait par la mise en e´vidence d’une mutation pathoge`ne de l’ADN mitochondrial. La de´couverte d’un tel diagnostic implique un conseil ge´ne´tique, fourni par un ge´ne´ticien. Comme dans toute maladie mitochondriale, la transmission se fait par les femmes, alors que ce sont le plus souvent les hommes qui en sont touche´s. Pour cette raison, le pe`re d’un patient affecte´ n’a aucun risque d’eˆtre porteur du ge`ne. De la meˆme manie`re, un patient touche´ ` l’inverse, ne peut transmettre la maladie a` sa descendance. A une femme porteuse de la mutation transmet la mutation a` toute sa descendance (bien que le nombre d’enfants cliniquement atteints soit e´videmment infe´rieur, en raison de la faible pe´ne´trance de la maladie). Le risque qu’un porteur d’une mutation soit affecte´ par une neuropathie optique de´croıˆt avec l’aˆge, mais ne devient jamais nul. Il est d’usage de de´conseiller le tabac et l’alcool aux patients porteurs d’une mutation pathoge`ne. Une prise en charge spe´cialise´e des patients ayant une basse vision est e´galement propose´e. Un e´lectrocardiogramme peut eˆtre utile a` la recherche d’un bloc auriculoventriculaire Il n’y a pas actuellement de traitement curatif ou pre´ventif de la maladie, bien qu’une grande controverse actuelle essaie d’e´tablir si l’ide´benone peut jouer un roˆle protecteur en cas d’atteinte asyme´trique. D’autres mole´cules aux proprie´te´s antioxydantes (EPI 743) semblent eˆtre prometteuses dans la prise en charge de la maladie (Sadun et al., 2012). Les the´rapies ge´niques constituent e´galement un espoir the´rapeutique a` plus long terme.
2. L’atrophie optique dominante (AOD ; OMIM 165500) L’atrophie optique dominante, ou maladie de Kjer (Kjer, 1959), est une neuropathie optique he´re´ditaire moins connue, bien qu’elle soit aussi fre´quente que la neuropathie optique he´re´ditaire de Leber. Elle est due dans la plupart des cas a` des mutations du ge`ne OPA1 qui code une dynamine/GTPase implique´e dans la dynamique du re´seau mitochondrial (Lenaers et al., 2012). Classiquement, l’AOD est de´couverte pendant l’enfance, souvent lors d’un examen syste´matique, a` l’aˆge de la scolarisation, lorsque l’enfant est diagnostique´ avec une baisse visuelle mode´re´e, en lien avec une paˆleur papillaire, souvent dans un contexte familial e´vocateur. La baisse visuelle est typiquement stable dans le temps, les aggravations plus tardives e´tant rares et mode´re´es. Les formes d’installation tardive, ou encore a` re´cupe´ration visuelle spontane´e sont possibles, mais exceptionnelles. Les me´canismes de compensation du handicap visuel entraıˆne´ par cette maladie sont remarquables au point que les patients sont rarement se´ve`rement pe´nalise´s par leur vision dans leur vie
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quotidienne. Ailleurs, le diagnostic est e´voque´ par la famille, lorsque des cas familiaux sont bien connus. La transmission autosomique dominante de la maladie de´termine le risque de transmission : l’individu porteur de la mutation, atteint ou asymptomatique, a un risque de transmettre la maladie a` sa descendance de 50 %. Ce risque ne de´pend pas du sexe. La pe´ne´trance de la maladie est incomple`te et son expression tre`s variable, a` la fois entre les familles et les membres d’une meˆme famille. La baisse visuelle est tre`s variable, allant d’une atteinte infraclinique a` la ce´cite´ le´gale, due a` un scotome central ou paracentral, s’associant a` une dyschromatopsie, qui est plus fre´quente dans l’axe bleujaune, du moins au de´but de la maladie. Cliniquement, la neuropathie optique entraıˆne une atrophie optique, irre´versible, typiquement bilate´rale et syme´trique. Quelques rares e´tudes histopathologiques et des e´tudes re´centes a` l’aide de la tomographie par cohe´rence optique ont montre´ que l’atrophie optique est secondaire a` une perte des cellules ganglionnaires et une mort axonale, alors que les couches re´tiniennes profondes, et notamment des photore´cepteurs, sont intactes. La paˆleur papillaire temporale, rarement comple`te, est parfois associe´e a` l’excavation de la papille, ce qui peut poser parfois le proble`me du diagnostic diffe´rentiel avec un glaucome a` pression normale. Plusieurs e´tudes ont recherche´ des associations ge´ne´tiques entre le glaucome a` pression normale et le ge`ne OPA1 sans que l’association entre les deux ait pu eˆtre prouve´e. En cas d’atteinte par une neuropathie optique inexplique´e, il peut eˆtre utile de rechercher une AOD, apre`s avoir e´limine´ les causes plus habituelles des neuropathies optiques (inflammatoires, compressives, infectieuses, neuropathie optique de Leber, etc). Les re´sultats d’une tre`s large e´tude portant sur 980 patients atteints de neuropathie optique suppose´e ge´ne´tique, ont montre´ que presque la moitie´ (40 %) de ces patients e´tait atteinte de mutations compatibles avec une neuropathie optique he´re´ditaire, et notamment une AOD (Ferre´ et al., 2009). De manie`re inattendue, un diagnostic d’AOD e´tait retrouve´ chez 40 % des patients ayant une neuropathie optique en apparence sporadique. Une atrophie optique dominante peut s’associer a` une surdite´ neurosensorielle, cette association e´tant spe´cifiquement due a` la mutation R445H dans le domaine GTPase de la prote´ine OPA1 (Amati-Bonneau et al., 2005; Yu-Wai-Man et al., 2010). De la meˆme manie`re que l’atrophie optique, la surdite´ de´bute dans l’enfance, s’aggrave progressivement et peut provoquer des atteintes se´ve`res. Cette surdite´ est de type re´trocochle´aire, les potentiels e´voque´s auditifs e´tant tre`s alte´re´s, voire non enregistrables, traduisant une atteinte du nerf auditif. L’atteinte auditive peut pre´ce´der l’atteinte du nerf optique, qui peut survenir bien plus tardivement. Des atteintes ce´re´brales similaires a` une scle´rose en plaques ont de´ja` e´te´ de´crites en association avec une atrophie optique dominante, ge´ne´tiquement caracte´rise´e. Pour cette raison, il est licite de rechercher une neuropathie optique he´re´ditaire, lors d’une atteinte visuelle bilate´rale, profonde, irre´versible dans un tableau qui ressemble a` une scle´rose en plaques (SEP). Bien que les atteintes he´re´ditaires de type Leber soient plus fre´quentes dans ce cadre, une atrophie optique
dominante peut avoir des manifestations ce´re´brales ressemblant ou s’associant a` une scle´rose en plaques. Des atteintes multisyste´miques peuvent associer l’atrophie optique a` d’autres atteintes neurologiques et/ou musculaires (surdite´ neurosensorielle, ataxie, polyneuropathie axonale, ophtalmople´gie chronique progressive externe et myopathie). Ces formes, qualifie´es de « AOD plus » sont associe´es a` des mutations faux-sens dans le domaine GTPase de la prote´ine OPA1. Le me´canisme par lequel OPA1 intervient dans la maintenance de l’ADN mitochondrial est inconnu mais l’on peut spe´culer que la de´sorganisation des creˆtes et la fragmentation du re´seau mitochondrial pourrait perturber les nucle´otides, particules nucle´oprote´iques au sein desquelles l’ADN mitochondrial est re´plique´.
3. Les neuropathies optiques he´re´ditaires syndromiques Les neuropathies optiques he´re´ditaires syndromiques constituent un autre cadre, dont l’expression est tre`s he´te´roge`ne, par l’atteinte syste´mique, qui est souvent cliniquement au premier plan. Dans le syndrome de Wolfram, l’atteinte des nerfs optiques s’associe classiquement a` un diabe`te insipide, un diabe`te sucre´, et une surdite´, mais d’autres atteintes (psychiatriques) sont possibles. L’atteinte peut eˆtre due a` des mutations de deux ge`nes, la mutation du ge`ne WFS1 (codant pour la wolframine) e´tant la plus fre´quente. Une atteinte des nerfs optiques peut eˆtre rencontre´e dans des ence´phalomye´lopathies dues a` des mutations mitochondriales (syndrome de Leigh), ou a` des atteintes de l’ADN nucle´aire (maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A, syndrome de Tranebjerg, ataxie de Friedreich). Il est possible que la fre´quence des atteintes des nerfs optiques dans ces pathologies soient sous-estime´e (Milea et al., 2010).
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Remerciements Nous remerc¸ions pour leurs contributions a` ce travail : Patrizia Amati-Bonneau, Dominique Bonneau, Guy Lenaers, Vincent Procaccio et Pascal Reynier.
r e´ f e´ r e n c e s
Alexander C, Votruba M, Pesch UE, Thiselton DL, Mayer S, Moore A, et al. OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28. Nat Genet 2000;26:211–5. Amati-Bonneau P, Guichet A, Olichon A, Chevrollier A, Viala F, Miot S, et al. OPA1 R445H mutation in optic atrophy associated with sensorineural deafness. Ann Neurol 2005;58:958–63.
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Amati-Bonneau P, Milea D, Bonneau D, Chevrollier A, Ferre´ M, Guillet V, et al. OPA1-associated disorders: phenotypes and pathophysiology. Int J Biochem Cell Biol 2009;41: 1855–65. Bhatti MT, Newman NJ. A multiple sclerosis-like illness in a man harboring the mtDNA 14484 mutation. J Neuroophthalmol 1999;19:28–33. Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM, Gigarel N, Lorenzo C, Belenguer P, et al. Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related protein, is mutated in dominant optic atrophy. Nat Genet 2000;26:207–10. Ferre´ M, Bonneau D, Milea D, Chevrollier A, Verny C, Dollfus H, et al. Molecular screening of 980 cases of suspected hereditary optic neuropathy with a report on 77 novel OPA1 mutations. Hum Mutat 2009;30(7):E692–705. Kjer P. Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance: a clinical and genetic study of 19 Danish families. Acta Ophthalmol Scand 1959;37:1–146. Lenaers G, Hamel CP, Delettre C, Amati-Bonneau P, Procaccio V, Bonneau D, et al. Dominant optic atrophy. Orphanet J Rare Dis 2012;7(1):46. Milea D, Amati-Bonneau P, Reynier P, Bonneau D. Genetically determined optic neuropathies. Curr Opin Neurol 2010;23(1):24–8.
709
Newman NJ. Hereditary optic neuropathies: from the mitochondria to the optic nerve. Am J Ophthalmol 2005;140:517–23. Nikoskelainen EK, Marttila RJ, Huoponen K, Juvonen V, Lamminen T, Sonninen P, et al. Leber’s ‘‘plus’’: neurological abnormalities in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:160–4. Sadun AA, Chicani CF, Ross-Cisneros FN, Barboni P, Thoolen M, Shrader WD, et al. Effect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. Arch Neurol 2012;69(3):331–8. Savini G, Barboni P, Valentino ML, Montagna P, Cortelli P, De Negri AM, et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in unaffected carriers with Leber’s hereditary optic neuropathy mutations. Ophthalmology 2005;112:127–31. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Gorman GS, Lourenco CM, Wright AF, Auer-Grumbach M, et al. Multi-system neurological disease is common in patients with OPA1 mutations. Brain 2010;133(Pt 3):771–86. Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science 1988;242(4884): 1427-1430.
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Ophthalmologie, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France Ophthalmology, Copenhagen university hospital Glostrup, Copenhagen, Danemark c Neurologie, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France b
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Les neuropathies optiques he´re´ditaires sont un groupe he´te´roge`ne de pathologies affectant
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les nerfs optiques et qui peuvent se transmettre selon un mode autosomique dominant,
Rec¸u sous la forme re´vise´e le
autosomique re´cessif, lie´ a` l’X ou selon une he´re´dite´ mitochondriale. Les deux pathologies
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he´re´ditaires non syndromiques les plus fre´quentes (neuropathie optique he´re´ditaire de
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Leber et l’atrophie optique dominante) ont des manifestations cliniques et des modes de
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transmission tre`s diffe´rents, aboutissant ne´anmoins a` une atrophie optique non spe´cifique.
16 septembre 2012
Au-dela` des manifestations purement visuelles, il n’est pas exceptionnel de constater chez des patients atteints, un nombre croissant de manifestations neurologiques associe´es. # 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : Neuropathies optiques he´re´ditaires Neuropathie optique he´re´ditaire de
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Leber Atrophie optique autosomique
Hereditary optic neuropathies are a group of heterogeneous conditions affecting both optic
dominante
nerves, with an autosomal dominant, autosomal recessive, X-related or mitochondrial
Maladie de Kjer
transmission. The two most common non-syndromic hereditary optic neuropathies (Leber’s
Keywords:
their clinical presentation and their genetic transmission, leading however to a common,
Hereditary optic neuropathies
non-specific optic nerve atrophy. Beyond the optic atrophy-related visual loss, which is the
Leber’s hereditary optic neuropathy
clinical hallmark of this group of diseases, other associated neurological signs are increa-
Autosomal dominant optic atrophy
singly recognized.
hereditary optic neuropathy and autosomal dominant optic atrophy) are very different in
# 2012 Published by Elsevier Masson SAS.
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Depuis la premie`re identification d’une mutation de l’ADN mitochondrial responsable de la neuropathie optique he´re´ditaire de Leber, la ge´ne´tique des neuropathies optiques he´re´ditaires a fait des progre`s remarquables (Wallace et al., 1988). Une e´quipe franc¸aise a de´crit en 2000, en meˆme temps qu’une e´quipe britannique, le ge`ne OPA1, responsable de l’autre grande cause he´re´ditaire de neuropathies optiques non
syndromiques, l’atrophie optique dominante (Delettre et al., 2000, Alexander et al., 2000). L’alte´ration des fonctions mitochondriales joue un roˆle essentiel dans la pathogene`se des neuropathies optiques he´re´ditaires (Newman, 2005). Par ailleurs, il existe des descriptions cliniques de syndromes de « Leber plus », associant a` l’atteinte du nerf optique, des atteintes neurologiques
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected], [email protected] (D. Milea). 0035-3787/$ – see front matter # 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.neurol.2012.08.005
revue neurologique 168 (2012) 706–709
(Bhatti et Newman, 1999). De manie`re similaire, l’atrophie optique dominante peut s’associer a` d’autres de´ficits neurologiques ou a` des atteintes plurisyste´miques se´ve`res (Amati-Bonneau et al., 2009). D’un point de vue ge´ne´tique, la compre´hension du me´canisme de perturbation des mitochondries est essentielle, afin d’essayer d’identifier des nouvelles strate´gies the´rapeutiques pharmacologiques pour ces maladies mitochondriales. La description re´cente de mode`les murins de l’atrophie optique dominante (AOD) lie´e a` OPA1 pre´sentant une perte progressive des cellules ganglionnaires de la re´tine devrait largement permettre le de´veloppement de cette recherche physiopathologique et the´rapeutique.
1. Neuropathie optique he´re´ditaire de Leber (NOHL) La neuropathie optique he´re´ditaire de Leber (NOHL) est provoque´e par des mutations de l’ADN mitochondrial, se manifestant cliniquement a` la phase aigue par une baisse brutale ou rapidement progressive de l’acuite´ visuelle, habituellement unilate´rale, mais se bilate´ralisant rapidement, le plus souvent dans un intervalle de trois mois, les formes strictement unilate´rales restant exceptionnelles. La baisse d’acuite´ visuelle est en ge´ne´ral profonde et de´finitive mais des ame´liorations spontane´es ont e´te´ rapporte´es, y compris plusieurs anne´es apre`s les premiers symptoˆmes (plus souvent en pre´sence des mutations m.14484T > C). La NOHL affecte pre´fe´rentiellement les hommes jeunes, dans leur deuxie`me ou troisie`me de´cennie de vie, mais les extreˆmes vont de quatre a` 87 ans. Les femmes peuvent en eˆtre atteintes, mais plus rarement. Le plus souvent, les patients atteints ont une histoire familiale de perte visuelle dont la transmission se fait par la ligne´e maternelle, mais cette notion de transmission ge´ne´tique peut manquer. La pe´ne´trance de la NOHL est incomple`te et l’expressivite´ tre`s variable ; il est admis que 50 % des hommes et 90 % des femmes porteurs d’une mutation pathoge`ne ne seront jamais atteints d’une manifestation visuelle patente. La baisse de la vision centrale est en lien avec un scotome centrocæcal, alors que la pe´riphe´rie du champ visuel est le plus souvent pre´serve´e. La vision des couleurs est tre`s perturbe´e, notamment dans l’axe rouge-vert. L’examen du fond d’œil retrouve a` la phase aigue¨ une turgescence de la papille et des te´langiectasies pe´ripapillaires qui peuvent e´voquer un œde`me papillaire, mais qui n’est pas confirme´ par l’angiographie en fluorescence, qui ne met pas en e´vidence ` la phase pre´symptomatique une diffusion de la fluoresce´ine. A de la maladie, il est possible de constater un e´paississement de la couche des cellules ganglionnaires, retrouve´ a` l’aide de la tomographie par cohe´rence optique, ou OCT (Savini et al., 2005). Lors des NOHL, plusieurs associations a` des atteintes neurologiques sont possibles, mais la plus classique est l’atteinte de la substance blanche faisant e´voquer le diagnostic de scle´rose en plaques. Plus rarement, d’autres manifestations extraoculaires (« Leber plus ») peuvent eˆtre associe´es au tableau ophtalmologique : tremblement, neuropathies pe´riphe´riques, ataxie, vertiges, surdite´, mais e´galement de troubles de conduction cardiaque. (Nikoskelainen et al.,
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1995). L’IRM ce´re´brale, qui est re´alise´e dans un but d’e´liminer les diagnostiques diffe´rentiels (affections compressives, inflammatoires, infiltratives des nerfs optiques), est habituellement normale mais peut mettre en e´vidence des hypersignaux de la substance blanche sur les se´quences ponde´re´es en T2, meˆme en l’absence de signes neurologiques extraoculaires. Des hypersignaux sont parfois retrouve´s au sein des nerfs optiques, mais ils repre´sentent des expressions d’œde`me ou gliose, a` une phase avance´e de la maladie. Le diagnostic de la NOHL se fait par la mise en e´vidence d’une mutation pathoge`ne de l’ADN mitochondrial. La de´couverte d’un tel diagnostic implique un conseil ge´ne´tique, fourni par un ge´ne´ticien. Comme dans toute maladie mitochondriale, la transmission se fait par les femmes, alors que ce sont le plus souvent les hommes qui en sont touche´s. Pour cette raison, le pe`re d’un patient affecte´ n’a aucun risque d’eˆtre porteur du ge`ne. De la meˆme manie`re, un patient touche´ ` l’inverse, ne peut transmettre la maladie a` sa descendance. A une femme porteuse de la mutation transmet la mutation a` toute sa descendance (bien que le nombre d’enfants cliniquement atteints soit e´videmment infe´rieur, en raison de la faible pe´ne´trance de la maladie). Le risque qu’un porteur d’une mutation soit affecte´ par une neuropathie optique de´croıˆt avec l’aˆge, mais ne devient jamais nul. Il est d’usage de de´conseiller le tabac et l’alcool aux patients porteurs d’une mutation pathoge`ne. Une prise en charge spe´cialise´e des patients ayant une basse vision est e´galement propose´e. Un e´lectrocardiogramme peut eˆtre utile a` la recherche d’un bloc auriculoventriculaire Il n’y a pas actuellement de traitement curatif ou pre´ventif de la maladie, bien qu’une grande controverse actuelle essaie d’e´tablir si l’ide´benone peut jouer un roˆle protecteur en cas d’atteinte asyme´trique. D’autres mole´cules aux proprie´te´s antioxydantes (EPI 743) semblent eˆtre prometteuses dans la prise en charge de la maladie (Sadun et al., 2012). Les the´rapies ge´niques constituent e´galement un espoir the´rapeutique a` plus long terme.
2. L’atrophie optique dominante (AOD ; OMIM 165500) L’atrophie optique dominante, ou maladie de Kjer (Kjer, 1959), est une neuropathie optique he´re´ditaire moins connue, bien qu’elle soit aussi fre´quente que la neuropathie optique he´re´ditaire de Leber. Elle est due dans la plupart des cas a` des mutations du ge`ne OPA1 qui code une dynamine/GTPase implique´e dans la dynamique du re´seau mitochondrial (Lenaers et al., 2012). Classiquement, l’AOD est de´couverte pendant l’enfance, souvent lors d’un examen syste´matique, a` l’aˆge de la scolarisation, lorsque l’enfant est diagnostique´ avec une baisse visuelle mode´re´e, en lien avec une paˆleur papillaire, souvent dans un contexte familial e´vocateur. La baisse visuelle est typiquement stable dans le temps, les aggravations plus tardives e´tant rares et mode´re´es. Les formes d’installation tardive, ou encore a` re´cupe´ration visuelle spontane´e sont possibles, mais exceptionnelles. Les me´canismes de compensation du handicap visuel entraıˆne´ par cette maladie sont remarquables au point que les patients sont rarement se´ve`rement pe´nalise´s par leur vision dans leur vie
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quotidienne. Ailleurs, le diagnostic est e´voque´ par la famille, lorsque des cas familiaux sont bien connus. La transmission autosomique dominante de la maladie de´termine le risque de transmission : l’individu porteur de la mutation, atteint ou asymptomatique, a un risque de transmettre la maladie a` sa descendance de 50 %. Ce risque ne de´pend pas du sexe. La pe´ne´trance de la maladie est incomple`te et son expression tre`s variable, a` la fois entre les familles et les membres d’une meˆme famille. La baisse visuelle est tre`s variable, allant d’une atteinte infraclinique a` la ce´cite´ le´gale, due a` un scotome central ou paracentral, s’associant a` une dyschromatopsie, qui est plus fre´quente dans l’axe bleujaune, du moins au de´but de la maladie. Cliniquement, la neuropathie optique entraıˆne une atrophie optique, irre´versible, typiquement bilate´rale et syme´trique. Quelques rares e´tudes histopathologiques et des e´tudes re´centes a` l’aide de la tomographie par cohe´rence optique ont montre´ que l’atrophie optique est secondaire a` une perte des cellules ganglionnaires et une mort axonale, alors que les couches re´tiniennes profondes, et notamment des photore´cepteurs, sont intactes. La paˆleur papillaire temporale, rarement comple`te, est parfois associe´e a` l’excavation de la papille, ce qui peut poser parfois le proble`me du diagnostic diffe´rentiel avec un glaucome a` pression normale. Plusieurs e´tudes ont recherche´ des associations ge´ne´tiques entre le glaucome a` pression normale et le ge`ne OPA1 sans que l’association entre les deux ait pu eˆtre prouve´e. En cas d’atteinte par une neuropathie optique inexplique´e, il peut eˆtre utile de rechercher une AOD, apre`s avoir e´limine´ les causes plus habituelles des neuropathies optiques (inflammatoires, compressives, infectieuses, neuropathie optique de Leber, etc). Les re´sultats d’une tre`s large e´tude portant sur 980 patients atteints de neuropathie optique suppose´e ge´ne´tique, ont montre´ que presque la moitie´ (40 %) de ces patients e´tait atteinte de mutations compatibles avec une neuropathie optique he´re´ditaire, et notamment une AOD (Ferre´ et al., 2009). De manie`re inattendue, un diagnostic d’AOD e´tait retrouve´ chez 40 % des patients ayant une neuropathie optique en apparence sporadique. Une atrophie optique dominante peut s’associer a` une surdite´ neurosensorielle, cette association e´tant spe´cifiquement due a` la mutation R445H dans le domaine GTPase de la prote´ine OPA1 (Amati-Bonneau et al., 2005; Yu-Wai-Man et al., 2010). De la meˆme manie`re que l’atrophie optique, la surdite´ de´bute dans l’enfance, s’aggrave progressivement et peut provoquer des atteintes se´ve`res. Cette surdite´ est de type re´trocochle´aire, les potentiels e´voque´s auditifs e´tant tre`s alte´re´s, voire non enregistrables, traduisant une atteinte du nerf auditif. L’atteinte auditive peut pre´ce´der l’atteinte du nerf optique, qui peut survenir bien plus tardivement. Des atteintes ce´re´brales similaires a` une scle´rose en plaques ont de´ja` e´te´ de´crites en association avec une atrophie optique dominante, ge´ne´tiquement caracte´rise´e. Pour cette raison, il est licite de rechercher une neuropathie optique he´re´ditaire, lors d’une atteinte visuelle bilate´rale, profonde, irre´versible dans un tableau qui ressemble a` une scle´rose en plaques (SEP). Bien que les atteintes he´re´ditaires de type Leber soient plus fre´quentes dans ce cadre, une atrophie optique
dominante peut avoir des manifestations ce´re´brales ressemblant ou s’associant a` une scle´rose en plaques. Des atteintes multisyste´miques peuvent associer l’atrophie optique a` d’autres atteintes neurologiques et/ou musculaires (surdite´ neurosensorielle, ataxie, polyneuropathie axonale, ophtalmople´gie chronique progressive externe et myopathie). Ces formes, qualifie´es de « AOD plus » sont associe´es a` des mutations faux-sens dans le domaine GTPase de la prote´ine OPA1. Le me´canisme par lequel OPA1 intervient dans la maintenance de l’ADN mitochondrial est inconnu mais l’on peut spe´culer que la de´sorganisation des creˆtes et la fragmentation du re´seau mitochondrial pourrait perturber les nucle´otides, particules nucle´oprote´iques au sein desquelles l’ADN mitochondrial est re´plique´.
3. Les neuropathies optiques he´re´ditaires syndromiques Les neuropathies optiques he´re´ditaires syndromiques constituent un autre cadre, dont l’expression est tre`s he´te´roge`ne, par l’atteinte syste´mique, qui est souvent cliniquement au premier plan. Dans le syndrome de Wolfram, l’atteinte des nerfs optiques s’associe classiquement a` un diabe`te insipide, un diabe`te sucre´, et une surdite´, mais d’autres atteintes (psychiatriques) sont possibles. L’atteinte peut eˆtre due a` des mutations de deux ge`nes, la mutation du ge`ne WFS1 (codant pour la wolframine) e´tant la plus fre´quente. Une atteinte des nerfs optiques peut eˆtre rencontre´e dans des ence´phalomye´lopathies dues a` des mutations mitochondriales (syndrome de Leigh), ou a` des atteintes de l’ADN nucle´aire (maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A, syndrome de Tranebjerg, ataxie de Friedreich). Il est possible que la fre´quence des atteintes des nerfs optiques dans ces pathologies soient sous-estime´e (Milea et al., 2010).
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Remerciements Nous remerc¸ions pour leurs contributions a` ce travail : Patrizia Amati-Bonneau, Dominique Bonneau, Guy Lenaers, Vincent Procaccio et Pascal Reynier.
r e´ f e´ r e n c e s
Alexander C, Votruba M, Pesch UE, Thiselton DL, Mayer S, Moore A, et al. OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28. Nat Genet 2000;26:211–5. Amati-Bonneau P, Guichet A, Olichon A, Chevrollier A, Viala F, Miot S, et al. OPA1 R445H mutation in optic atrophy associated with sensorineural deafness. Ann Neurol 2005;58:958–63.
revue neurologique 168 (2012) 706–709
Amati-Bonneau P, Milea D, Bonneau D, Chevrollier A, Ferre´ M, Guillet V, et al. OPA1-associated disorders: phenotypes and pathophysiology. Int J Biochem Cell Biol 2009;41: 1855–65. Bhatti MT, Newman NJ. A multiple sclerosis-like illness in a man harboring the mtDNA 14484 mutation. J Neuroophthalmol 1999;19:28–33. Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM, Gigarel N, Lorenzo C, Belenguer P, et al. Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related protein, is mutated in dominant optic atrophy. Nat Genet 2000;26:207–10. Ferre´ M, Bonneau D, Milea D, Chevrollier A, Verny C, Dollfus H, et al. Molecular screening of 980 cases of suspected hereditary optic neuropathy with a report on 77 novel OPA1 mutations. Hum Mutat 2009;30(7):E692–705. Kjer P. Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance: a clinical and genetic study of 19 Danish families. Acta Ophthalmol Scand 1959;37:1–146. Lenaers G, Hamel CP, Delettre C, Amati-Bonneau P, Procaccio V, Bonneau D, et al. Dominant optic atrophy. Orphanet J Rare Dis 2012;7(1):46. Milea D, Amati-Bonneau P, Reynier P, Bonneau D. Genetically determined optic neuropathies. Curr Opin Neurol 2010;23(1):24–8.
709
Newman NJ. Hereditary optic neuropathies: from the mitochondria to the optic nerve. Am J Ophthalmol 2005;140:517–23. Nikoskelainen EK, Marttila RJ, Huoponen K, Juvonen V, Lamminen T, Sonninen P, et al. Leber’s ‘‘plus’’: neurological abnormalities in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:160–4. Sadun AA, Chicani CF, Ross-Cisneros FN, Barboni P, Thoolen M, Shrader WD, et al. Effect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. Arch Neurol 2012;69(3):331–8. Savini G, Barboni P, Valentino ML, Montagna P, Cortelli P, De Negri AM, et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in unaffected carriers with Leber’s hereditary optic neuropathy mutations. Ophthalmology 2005;112:127–31. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Gorman GS, Lourenco CM, Wright AF, Auer-Grumbach M, et al. Multi-system neurological disease is common in patients with OPA1 mutations. Brain 2010;133(Pt 3):771–86. Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science 1988;242(4884): 1427-1430.