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Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues
G Model REVMED-5754; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2019) xxx–xxx
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Article original
Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues Diagnostic journey of type 1 Gaucher Disease patients: A survey including internists and hematologists S. Deriaz a , C. Serratrice b,m , O. Lidove c , E. Noël d , A. Masseau e , B. Lorcerie f , R. Jaussaud g , I. Marie h , C. Lavigne i , J. Cabane j , P. Kaminsky k , P. Chérin l , F. Maillot a,∗ , pour le groupe de travail « médecine interne–maladies rares » (GTMI) a
CHRU, université de Tours, service de médecine interne, Tours, France Service de médecine interne, hôpital Saint-Joseph, Marseille, France c Service de médecine interne, hôpital de la Croix Saint-Simon, Paris, France d Service de médecine interne, CHRU de Strasbourg, Strasbourg, France e Service de médecine interne, CHRU de Nantes, Nantes, France f Service de médecine interne, CHRU de Dijon, Dijon, France g Service de médecine interne, CHRU de Reims, Reims, France h Service de médecine interne, CHRU de Rouen, Rouen, France i Service de médecine interne, CHRU d’Angers, Angers, France j Service de médecine interne, hôpital Saint-Antoine, Paris, France k Service de médecine interne, CHRU de Nancy, Nancy, France l Service de médecine interne, hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris, France m Département de médecine interne et réhabilitation, hôpital universitaire de Genève, Suisse b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Maladie de Gaucher Glucocérébrosidase Parcours diagnostic Interniste Hématologue
r é s u m é Introduction. – La maladie de Gaucher (MG) est une maladie génétique lysosomale, due à un déficit d’activité de la bêta-glucocérébrosidase, caractérisée par des atteintes hématologiques, viscérales et osseuses. L’objectif principal de notre étude était de décrire le parcours diagnostique de patients atteints de MG de type 1 et le rôle du médecin interniste. Méthodes. – Étude rétrospective multicentrique incluant des patients atteints de MG de type 1, menée au sein de 16 centres, entre 2009 et 2011. Résultats. – Cinquante-cinq patients atteints d’une MG de type 1 ont été inclus, suivis par un interniste ou un hématologue. Ils étaient initialement hospitalisés dans 8 services de spécialité différents. Le diagnostic a été établi par un myélogramme chez 22 patients (40 %), par un dosage enzymatique de la glucocérébrosidase chez 15 patients (27 %), par une biopsie médullaire chez 9 patients (16 %). Le recours au dosage enzymatique était plus fréquent après 1990. Le délai entre la date de première hospitalisation pour symptômes en lien avec la MG et le diagnostic définitif était inférieur à 1 an pour 38 patients (81 %). Les suspicions de MG étaient majoritairement adressées à un médecin interniste. Conclusion. – La maladie semble mieux reconnue et diagnostiquée plus rapidement depuis 1990 malgré la multiplicité des parcours, dans lesquels le rôle du médecin interniste paraît important. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2019 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Gaucher disease Glucocerebrosidase Diagnostic journey
Introduction. – Gaucher disease (GD) is a rare genetic lysosomal storage disorder caused by a betaglucocerebrosidase deficiency and responsible for a lysosomal storage disorder. GD is characterized by haematological, visceral and bone involvements. The aim of this study was to describe the diagnostic journey of type 1 GD patients as well as the role of the internist.
∗ Auteur correspondant. Service de médecine interne, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex, France. Adresse e-mail : [email protected] (F. Maillot). https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2019 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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Internist Haematologist
Methods. – A retrospective multicentric study involving type 1 GD patients has been conducted in 16 centers, between 2009 and 2011. Results. – Fifty-five type 1 GD patients were included, under the care of an internist or an haematologist. They were originally hospitalized in 8 different specialized units. Diagnosis was established by bonemarrow aspiration in 22 patients (40%), by enzymatic assay of glucocerebrosidase activity in 15 patients (27%), and by bone-marrow biopsy in 9 patients (16%). The use of enzymatic assay became more frequent after 1990. The delay between first hospitalization due to GD symptoms and definitive diagnosis was less than one year for 38 patients. Patients with suspected GD were mainly referred to an internist physician. Conclusion. – GD seems to be better recognized and quickly diagnosed since 1990 in spite of the multiplicity of journeys. The role of the internist seems important. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ © 2019 Societ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La maladie de Gaucher (MG) est une maladie génétique rare, de transmission autosomique récessive, due des mutations du gène GBA1. L’incidence de la maladie est de 1/40 000 à 1/60 000 naissances dans la population générale, mais peut atteindre 1/800 naissances dans la population juive Ashkénaze [1]. Il s’agit d’une maladie de surcharge lysosomale liée à un déficit d’activité de la bêta-glucocérébrosidase qui va être responsable de l’accumulation du glucocérébroside dans les lysosomes des monocytes–macrophages [2]. Cette surcharge lysosomale donne un aspect morphologique très particulier aux macrophages, alors appelés cellules de Gaucher. Ces cellules caractéristiques envahissent le foie, la rate et la moelle osseuse. Il existe trois formes différentes de la MG, la plus fréquente étant le type 1 (95 % des cas) défini par une absence d’atteinte neurologique centrale mais avec un spectre clinique vaste dont les signes les plus courants sont une splénomégalie, une atteinte osseuse (ostéonécrose aseptique, infarctus osseux, douleurs ou crises osseuses, ostéopénie, voire ostéoporose, fractures ou tassements vertébraux), et une atteinte hématologique (thrombopénie, anémie et plus rarement leucopénie). Le type 2 est une forme très sévère, exceptionnelle (moins de 1 % des cas), diagnostiquée avant l’âge d’un an, associant des anomalies du tronc cérébral avec asynergie oculomotrice, strabisme convergent, troubles de la déglutition, stridor et apnées. Le type 3 (moins de 5 % des cas) concerne des patients dont les symptômes apparaissent dans l’enfance avec initialement un tableau identique à celui d’une MG type 1 jusqu’à l’apparition progressive des manifestations neurologiques telles que asynergie oculomotrice, ataxie cérébelleuse et épilepsie [3–5]. Comme dans la plupart des maladies rares, le diagnostic de MG peut être extrêmement retardé, le patient pouvant errer entre différentes spécialités, subir de nombreux examens complémentaires, sans diagnostic définitif [6,7]. Ce long parcours diagnostic retarde la prise en charge thérapeutique qui repose sur une enzymothérapie substitutive par imiglucérase [8], vélaglucérase alpha [9], ou taliglucérase [10] ou sur une thérapie par réduction de substrat par miglustat [11] ou éliglustat [12], ainsi que des mesures symptomatiques [13]. Le retard diagnostic expose le patient aux complications de la MG [14]. Afin d’améliorer la démarche diagnostique de la MG, des recommandations internationales ont été établies [15]. En France, le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) de la MG a été actualisé en 2015. Ce PNDS propose une démarche diagnostique basée sur des situations cliniques qui doivent faire évoquer précocement le diagnostic de MG. Ainsi le dosage de l’activité de la glucocérébrosidase est recommandé avant toute splénectomie pour splénomégalie inexpliquée, devant toute ostéonécrose de la tête fémorale, crise douloureuse osseuse, douleurs des extrémités ou douleurs diffuses inexpliquées, mais aussi devant une hyperferritinémie associée à une thrombopénie
inexpliquée, une hyperferritinémie associée à une splénomégalie d’étiologie non évidente, une hypergammaglobulinémie associée à une thrombopénie modérée [13]. Afin d’améliorer le délai diagnostique de la MG, il est également important de comprendre le parcours diagnostique des patients. En effet, l’hétérogénéité de la MG peut expliquer l’hétérogénéité des médecins consultés. Ce parcours reste encore à l’heure actuelle mal connu. Une publication internationale récente rapporte les résultats d’une enquête réalisée auprès de 16 spécialistes reconnus de la MG, dans 14 centres de référence au sein de 12 pays [16]. Cette étude a montré que les premiers spécialistes concernés par les symptômes initiaux de la MG sont les hématologues, les pédiatres et les médecins généralistes. Cette même étude mettait en évidence que de nombreux patients étaient confrontés à un retard diagnostique, avec un patient sur 6 pour lequel le diagnostic de MG était établi 7 ans ou plus après la première consultation en rapport avec les symptômes de la maladie. Par ailleurs, une étude antérieure objectivait que les patients MG consultaient en moyenne 3 spécialistes (jusqu’à 8 parfois) pour aboutir au diagnostic [14]. L’objectif principal de notre étude était de décrire le parcours diagnostique de patients atteints de MG de type 1 et de préciser la place du médecin interniste dans ce parcours. Les objectifs secondaires étaient de décrire les méthodes diagnostiques de la MG ainsi que le délai diagnostique auquel sont confrontés les patients. À cet effet, nous avons réalisé une enquête auprès des médecins internistes du « groupe de travail médecine interne–maladies rares » (GTMI) et d’hématologistes, à partir d’un questionnaire spécifique. 2. Patients et méthodes Cette étude est une étude descriptive, rétrospective et multicentrique qui a inclus des patients atteints de MG de type 1 uniquement, menée au sein de 16 centres, entre 2009 et 2011. Les données étaient recueillies à l’aide d’un cahier d’observation décrivant le parcours diagnostique des patients. Le cahier d’observation a été établi par le GTMI en 2009 et renseigné par le médecin observateur prenant en charge le patient. Le questionnaire portait sur la spécialité du médecin observateur, sur les caractéristiques du patient (âge, sexe, splénectomie, génotype, phénotype clinique avec les manifestations cliniques initiales, taux d’activité enzymatique de la glucocérébrosidase), sur le parcours diagnostique du patient : spécialité du premier service hospitalier concerné, nombre de médecins spécialistes avant le médecin observateur, spécialité du médecin « adresseur », motif de première consultation avec le médecin observateur, motifs de l’adressage au médecin spécialiste, examen ayant établi le diagnostic définitif, autres examens. Les manifestations cliniques justifiant la première consultation médicale répondaient à une question ouverte. Toutes les atteintes rapportées ont été regroupées en 4 catégories :
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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Tableau 1 Caractéristiques des patients suivis pour une maladie de Gaucher de type 1 (GCase : glucocérébrosidase).
Année de naissance, moyenne ± écart-type Sex ratio hommes/femmes Splénectomisés n (%) Année splénectomie, moyenne Dosage GCase Date dosage GCase Activité moyenne de la GCase %n Génotypage réalisé n (%)
Total (n = 55)
Groupe interniste (n = 42)
Groupe hématologue (n = 13)
p (interniste vs hématologue)
1960 ± 17 32/23 14 (25,5 %) 1984 ± 10 ans 53 (96 %) 1997 ± 9 (n = 39) 17% 31 (56,4%)
1957 ± 15 26/16 13 (31 %)
1967 ± 19 6/7 1 (7,7 %)
> 0,50 > 0,60 < 0,18
41 (97,6 %) 1999 ± 7 (n = 29) 17% 26 (61,9%)
12 (92,3 %) 1990 ± 10 (n=10) 16% 5 (38,5%)
0,84
Tableau 2 Génotypage associé à la maladie de Gaucher. Génotype
n (%)
N370S/N370S N370S/L444P L444P/L444P Autres Génotypage fait, non retrouvé
6/31 (19,4%) 6/31 (19,4%) 0 15/31 (48,4%) 4/31 (12,9%)
• atteinte hématologique (anémie, thrombopénie, pancytopénie) ; • atteinte viscérale (hépatomégalie, splénomégalie clinique ou échographique) ; • atteinte osseuse (douleurs osseuses, crises osseuses, infarctus osseux, ostéonécrose de la tête fémorale, ostéopénie ou ostéoporose, fracture/tassement) ; • enquête familiale. L’examen qui a permis de fortement suspecter puis permis le diagnostic définitif de maladie de Gaucher pouvait être le dosage de l’activité enzymatique de la glucocérébrosidase, le myélogramme, la biopsie médullaire ou le génotypage du gène GBA1. Le motif de la première consultation avec le médecin observateur pouvait être une absence de diagnostic, une suspicion de MG, ou une maladie déjà connue, compliquée ou non. Concernant les raisons de l’adressage du patient aux médecins observateurs, ceux-ci avaient été contactés car reconnus en tant qu’experts dans la maladie de Gaucher, appartenant à un centre de référence ou de compétence « maladies rares », ou correspondants de la spécialité pour les autres médecins. 2.1. Analyses des données Les données étaient exprimées en moyenne ± écart-type pour les variables quantitatives et en nombre et pourcentage pour les variables qualitatives. Le test du Chi2 avec correction de Yates était utilisé pour la comparaison des pourcentages et le test de Student pour la comparaison des moyennes. 3. Résultats L’étude a inclus 55 patients atteints d’une MG de type 1. Treize patients (23,6 %) étaient suivis par un hématologue et 42 patients (76,4 %) étaient suivis par un médecin interniste. Les caractéristiques des patients de l’étude sont décrites dans le Tableau 1. Cinquante-trois patients (96 %) ont eu un dosage de la glucocérébrosidase, sans différence significative entre les deux groupes (hématologue versus interniste). Le génotypage a été réalisé chez 31 patients (56,4 %). Bien que le génotypage soit réalisé plus fréquemment par les internistes (62 %), la différence n’est pas significative par rapport à l’hématologue (Tableau 2). Concernant le motif d’adressage au médecin observateur, 6 patients (46 %) suivis par l’hématologue venaient pour absence de diagnostic, 1 patient (8 %) venait pour suspicion de MG et 6 patients (46 %) venaient pour une MG déjà connue, compliquée ou non.
p > 0,20
Parmi les patients suivis par l’interniste, 4 patients (10 %) venaient pour absence de diagnostic, 8 patients (19 %) pour suspicion de MG, et 28 patients (67 %) pour une MG déjà connue. La comparaison de ces répartitions fait apparaître que les patients pour lesquels le diagnostic était connu ou suspecté étaient adressés préférentiellement à un observateur interniste (p < 0,01). La plupart des patients n’avait consulté qu’un seul spécialiste avant la consultation avec l’observateur actuel (Fig. 1). 3.1. Manifestations cliniques en lien avec la maladie de Gaucher ayant motivé la première consultation médicale Les manifestations décrites pouvaient être isolées ou associées. Ces manifestations ont été une organomégalie chez 33 patients (24 splénomégalies, 7 hépato-splénomégalies 2 hépatomégalies), une thrombopénie chez 23 patients, une atteinte osseuse chez 9 patients, une anémie chez 6 patients. Quatre patients ont été diagnostiqués dans le cadre d’une enquête familiale. Les données n’étaient pas renseignées pour 4 patients. Quinze patients (27,3 %) présentaient une atteinte hématologique et viscérale et 3 patients (5,5 %) une atteinte hémato-viscérale et osseuse. Sur les 13 patients suivis par l’observateur-hématologue, 6 (46 %) présentaient une atteinte viscérale seule, 2 patients (15,4 %) une atteinte hématologique seule et 3 patients (23 %) une atteinte hémato-viscérale. Sur les 42 patients suivis par l’observateur interniste, 9 (21 %) présentaient une atteinte viscérale seule, 7 (16,7 %) une atteinte hématologique seule et 12 patients (28 %) présentaient une atteinte hémato-viscérale. Les patients qui présentaient initialement une organomégalie isolée était préférentiellement adressés à un observateur-hématologue plutôt qu’à un interniste (p < 0,02). Aucune atteinte neurologique (neuropathie périphérique ou syndrome parkinsonien) n’était signalée lors de la première consultation. 3.2. Spécialité du premier service hospitalier ayant pris en charge le patient pour les symptômes de la MG Les services dans lesquels étaient initialement hospitalisés les patients étaient l’hématologie pour 15 patients (27 %), la médecine interne pour 13 patients (24 %), la rhumatologie pour 2 patients (4 %), la gastro-entérologie pour 2 patients (4 %), et la pédiatrie pour 13 patients (24 %). Les autres services concernés étaient la chirurgie, l’oncologie et la médecine polyvalente. Le renseignement était manquant pour 5 patients (9 %). En comparant le service de première hospitalisation du patient à celui du médecin observateur, il ressort que l’observateur interniste recevait 69 % de sa cohorte d’un autre service alors que l’observateur-hématologue recevait 92 % de sa cohorte d’un service d’hématologie. La différence de recrutement était significativement différente (p < 0,001). 3.3. Caractéristiques du médecin observateur Dans le cas du médecin observateur-hématologue, il intervenait en tant que correspondant de sa spécialité dans 8 cas/13 (62 %), en
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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Fig. 1. Maladie de Gaucher. Nombre de médecins spécialistes consultés avant la prise en charge par le médecin observateur.
tant qu’expert dans la maladie de Gaucher dans 3 cas (23 %), les 2 autres cas étant autres ou non renseignés. Dans le cas du médecin observateur interniste, il intervenait en tant que correspondant de sa spécialité dans 6 cas/42 (14 %), en tant qu’expert dans la maladie de Gaucher dans 20 cas (48 %), en tant que référent maladies rares dans 5 cas (12 %), en tant que centre de référence/compétences dans 7 cas (17 %), les 4 autres cas étant autres ou non renseignés. Il existait une différence d’adressage statistiquement significative (p < 0,001) entre les hématologues et les internistes, l’interniste étant principalement consulté en tant que référent ou expert dans la MG et l’hématologue comme correspondant de sa spécialité.
3.4. Diagnostic définitif de la maladie de Gaucher Pour 49 des patients étudiés, l’âge au diagnostic définitif de MG était de 28,8 ± 17,2 ans, l’information manquait pour 6 patients (Fig. 2). Le diagnostic a été fortement suspecté ou établi par un myélogramme chez 22 patients (40 %), par un dosage enzymatique de la glucocérébrosidase chez 15 patients (27 %), par une biopsie médullaire chez 9 patients (16 %), par une histologie de la rate chez un patient (2 %), par un génotypage chez 2 patients (4 %) et était non renseigné chez 6 patients (11 %). Parmi les patients suivis par l’observateur-hématologue, 12 (soit 92,3 %) ont eu un myélogramme diagnostique, et 1 seul patient (7,7 %) a eu un diagnostic établi par le dosage enzymatique de la glucocérébrosidase. Parmi les patients suivis par un interniste, 10 patients (soit 23,8 %) ont vu leur diagnostic fortement suspecté ou établi par un myélogramme, 9 patients (21,4 %) par une BOM, 14 patients (33,3 %) par un dosage enzymatique et 2 patients (4,7 %) par un génotypage. Parmi les 4 patients ayant initialement consulté dans le cadre d’une enquête familiale, un seul a eu un diagnostic de MG grâce au dosage enzymatique, un autre par biopsie médullaire, un par myélogramme et un par génotypage. Le délai entre la date de première hospitalisation pour symptômes en lien avec la MG et le diagnostic définitif était inférieur à 1 an pour 38 patients (81 %), de 14,5 ± 7,0 ans pour 4 patients diagnostiqués tardivement. Pour 5 patients, le diagnostic était connu 17,0 ± 11,1 ans avant cette première consultation hospitalière recensée. Parmi les patients diagnostiqués tardivement, l’un a vu son diagnostic confirmé par dosage enzymatique 15 ans après sa première hospitalisation en pédiatrie. Un autre patient a eu un diagnostic par BOM 7 ans après sa première hospitalisation en rhumatologie. Une patiente a eu un génotypage confirmant la maladie 10 ans après sa première hospitalisation en hématologie. Une patiente hospitalisée initialement en chirurgie pour rupture de rate
à 38 ans, a eu le diagnostic de maladie de Gaucher à 64 ans grâce au dosage enzymatique, soit 26 ans après la splénectomie. 3.5. Pratiques diagnostiques Parmi les 9 patients ayant consulté le médecin observateur pour suspicion de MG (8 en médecine interne et 1 en hématologie), cinq (56 %) ont été diagnostiqués par le dosage enzymatique, deux (22 %) par BOM, un (11 %) par myélogramme et un (11 %) non renseigné. Parmi les 10 patients sans diagnostic lors de la consultation avec le médecin observateur (4 en médecine interne et 6 en hématologie), 8 patients (80 %) ont été diagnostiqués par myélogramme, un (10 %) par dosage enzymatique, et un (10 %) non renseigné. La répartition de la méthode diagnostique n’était pas différente entre médecine interne et hématologie (NS). Il est apparu que le dosage de la glucocérébrosidase était de plus en plus pratiqué à partir de 1990 (Fig. 3). Il n’y avait pas de différence significative entre hématologie et médecine interne (NS). En comparant les méthodes diagnostiques au cours du temps, il est apparu que le recours à la BOM ne changeait pas au cours du temps, le recours au myélogramme diminuait à partir des années 1990, et que parallèlement, le recours au dosage enzymatique augmentait (p < 0,01) (Fig. 4). Parmi les 15 patients diagnostiqués MG par dosage enzymatique, 10 (67 %) ont également eu un myélogramme (9 patients de médecine interne et 1 d’hématologie). Cinq d’entre eux ont eu le myélogramme avant le diagnostic définitif par dosage enzymatique. Parmi les 22 patients diagnostiqués par myélogramme, 16 (73 %) ont également eu un dosage enzymatique (7 patients de médecine interne et 9 d’hématologie). Parmi eux, seul un patient, suivi en hématologie, a eu le dosage de la glucocérébrosidase avant le myélogramme. 4. Discussion Cette étude multicentrique sur 55 patients permet de rapporter le parcours diagnostique d’un groupe de patients atteints de MG type 1. Elle décrit les pratiques diagnostiques de médecins spécialistes qui prennent en charge ces patients, notamment celles des médecins internistes du groupe GTMI. Notre étude rapporte le fait que les patients atteints de MG ont été initialement pris en charge dans des spécialités variées. L’hématologie, la médecine interne et la pédiatrie étaient les trois principales mais certains patients avaient été explorés initialement en rhumatologie ou en gastro-entérologie. Ces résultats suggèrent également que les patients peuvent être explorés par différents médecins spécialistes, plus ou moins familiarisés au
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Fig. 2. Âge des patients au moment du diagnostic de la maladie de Gaucher (% : proportion des patients ; n = 49).
Fig. 3. Évolution au cours du temps d’un recours au dosage de la glucocérébrosidase selon le médecin observateur.
Fig. 4. Évolution au cours du temps des méthodes diagnostiques (BOM : biopsie ostéomédullaire, enzyme : dosage de la glucocérébrosidase).
diagnostic de maladies rares telles que la MG. Hormis les cas pédiatriques, nos résultats indiquent que les hématologistes et les internistes sont fortement concernés par la prise en charge de la MG. Les deux spécialités se distinguaient cependant par l’adressage
du patient. L’hématologue était majoritairement contacté [17] en tant que correspondant de sa spécialité et voyait 92 % de ses patients issus d’un service d’hématologie alors que l’interniste était contacté pour son expertise dans la MG, avec 69 % de ses patients
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initialement hospitalisés dans un service autre que la médecine interne. Ainsi, les patients dont le diagnostic de MG était déjà connu avant leur première consultation avec le médecin observateur étaient majoritairement adressés à un interniste. Cette donnée concorde avec les résultats du registre franc¸ais [18] même si notre enquête est loin d’être aussi représentative que cette étude de grande envergure, ce qui limite la portée de nos résultats. Elle illustre néanmoins la place importante qu’a pris le médecin interniste dans la prise en charge des maladies rares [6], dont la MG. Parmi les 9 patients adressés pour suspicion de MG, 8 ont été adressés à un interniste versus 1 seul patient à un hématologue. Là encore, ce résultat est bien en accord avec l’expertise diagnostique du médecin interniste, habitué à explorer des symptômes inhabituels, rares ou inexpliqués après une première ligne d’examens complémentaires [6]. Dans notre étude, les manifestations ayant motivé une première hospitalisation étaient majoritairement une atteinte hématologique dont la thrombopénie, une organomégalie dont la splénomégalie, et une atteinte osseuse. Ces données correspondent aux manifestations cliniques classiques de la MG [19]. Dans le registre national franc¸ais de la MG qui a inclus 562 patients, les symptômes initiaux étaient une splénomégalie et/ou une thrombopénie, respectivement dans 37,6 % et 26,3 % des cas [18]. Dans ce registre, les manifestations inaugurales osseuses, à type de crises osseuses ou de douleurs osseuses chroniques, ne représentaient que 10,3 % des cas. Ces résultats montrent que pour améliorer la démarche diagnostique de la MG, il faut en priorité proposer que la MG fasse partie des algorithmes diagnostiques de situations cliniques simples telles que l’association splénomégalie/thrombopénie non expliquée par les explorations usuelles. D’autres situations cliniques évocatrices ont été mentionnées dans le PNDS de la MG, à type de splénomégalie inexpliquée avant toute splénectomie, devant toute ostéonécrose de la tête fémorale ou toute crise douloureuse osseuse, douleurs des extrémités, douleurs diffuses inexpliquées, mais aussi devant une hyperferritinémie associée à une thrombopénie inexpliquée, une hyperferritinémie associée à une splénomégalie d’étiologie non évidente, une hypergammaglobulinémie associée à une thrombopénie modérée [13]. On pourra noter que ces recommandations semblent concerner en premier lieu, comme cela est reflété dans notre travail, les hématologues et les internistes. Une information doit néanmoins être faite auprès des rhumatologues et des orthopédistes en raison des manifestations osseuses de la MG, ainsi qu’auprès des hépatogastro-entérologues car certains présentent une hépatomégalie au stade initial de la maladie, comme cela est le cas pour 2 patients de notre étude [18,20]. L’âge moyen au diagnostic de MG dans notre étude était de 29 ans avec des extrêmes allant de 1 à 64 ans. Cet âge au diagnostic est un peu plus élevé que ceux de l’ICCG registry et du registre franc¸ais dans lesquels l’âge moyen au diagnostic est respectivement de 17,4 ans et 22 ans [18,19]. Il correspond cependant à l’âge moyen de 98 patients américains, rapporté dans une étude réalisée en 2007, qui était de 28,9 ± 21,2 ans [14]. En revanche, dans notre étude la majorité des patients n’a pas été confrontée à un retard diagnostique puisque pour 38 des 55 patients inclus, le diagnostic de MG s’est fait dans l’année des premiers symptômes ayant motivé une consultation hospitalière. Ce résultat est contraire à ce qui est habituellement rapporté dans les maladies rares ou d’hétérogénéité phénotypique et différent de celui retrouvé au cours de l’enquête internationale réalisée en 2007 où les patients atteints de MG présentaient un retard diagnostique moyen de 4 ans [14]. Néanmoins, il concorde avec ceux du registre franc¸ais de la MG et de la publication internationale récente réalisée dans 14 centres de référence au sein de 12 pays [16] où le délai diagnostique médian était également de 1 an. Cela laisse à penser que la MG est maintenant plus facilement évoquée par les médecins. En effet, celle-ci est la
maladie de surcharge lysosomale la plus fréquente [21] ; elle reste plus étudiée, mieux connue que les autres maladies de surcharge et bénéficie d’un traitement depuis plus de 25 ans. Il faut néanmoins noter que, dans notre série, certains patients ont eu des délais diagnostiques particulièrement longs, entre 7 et 26 ans. De tels délais ont été décrits dans les différents registres de la MG. Ce délai diagnostique est parfois tellement long qu’il peut conduire à des diagnostics de MG à un âge très avancé, chez des sujets de plus de 80 ans [22]. Pour ces patients très âgés, il s’agit de formes atténuées de la maladie, d’évolution très progressive. En résumé, les causes de retard diagnostique dans la MG sont le manque de reconnaissance de cette maladie par les médecins, les erreurs diagnostiques, l’hétérogénéité clinique de la maladie avec parfois des symptômes peu spécifiques et les formes atténuées de la maladie [16]. Concernant le moyen diagnostique de la MG, bien que les recommandations actuelles préconisent la réalisation d’un dosage de la glucocérébrosidase [13], seuls 27 % des patients de notre étude avaient eu le diagnostic affirmé par ce dosage alors que 40 % d’entre eux ont été diagnostiqués par le myélogramme. Ce pourcentage est même de 80 % pour les 10 patients ayant consulté l’observateur pour absence de diagnostic. Le myélogramme semble donc rester un élément important du diagnostic de la MG. Le clinicien doit cependant être averti du risque de faux négatifs par cet examen quand les cellules de Gaucher sont trop peu nombreuses pour être détectées [1]. Il existe également des faux positifs avec cet examen, devant la découverte de cellules identifiées comme des cellules de Gaucher alors qu’il s’agit de pseudo-cellules de Gaucher, que l’on trouve parfois dans certaines hémopathies, hémoglobinopathies ou maladies infectieuses [23]. Seul un cytologiste expert peut différencier ces 2 types de cellules. Dans les deux cas, il faut demander une mesure de l’activité de la glucocérébrosidase pour confirmer ou infirmer le diagnostic de MG. Le myélogramme garde cependant toute sa place pour éliminer un diagnostic différentiel urgent tel qu’une hémopathie. En dernier lieu, nos résultats suggèrent que si le myélogramme est fréquemment utilisé pour le diagnostic de la MG, il existe depuis les années 1990 une inversion des pratiques diagnostiques avec un dosage enzymatique de plus en plus pratiqué, plutôt que le myélogramme. Il est utile de rappeler que dans certains cas, la MG peut être due à une mutation d’un co-activateur de la glucocérébrosidase, la saposine C [2,24]. Dans cette situation, le dosage enzymatique sera négatif, ce qui souligne l’intérêt du dosage de la chitotriosidase plasmatique qui est toujours élevée en cas de suspicion de MG [25]. Nous devons également relever le fait que dans cette étude, le diagnostic a, à deux reprises, été établi grâce au génotypage ce qui peut avoir une valeur pronostique et non diagnostique [26]. En effet, le dosage enzymatique ne permet pas de distinguer les trois types de la maladie de Gaucher. Le génotypage peut donc avoir un intérêt devant un tableau de MG chez un enfant sans atteinte neurologique évidente, afin de rechercher un type 3. Ainsi, la présence de la mutation N370S à l’état homozygote ou hétérozygote exclue le risque d’atteinte neurologique [27] tandis qu’un patient homozygote pour la mutation L444P est à très haut risque de développer une atteinte neurologique. Jusqu’à présent, plus de 300 mutations génétiques ont été décrites [25], mais l’absence de mutation trouvée sur le gène GBA ne doit pas faire écarter le diagnostic. Notre travail comporte des limites évidentes qui doivent être prises en compte dans l’interprétation des résultats. Il s’agit tout d’abord d’une étude avec un nombre réduit ce qui limite la portée des résultats. Par ailleurs, il s’agit d’une enquête rétrospective, exposant à un biais d’information lors du recueil de données. Nous avons été notamment confrontés au problème de données manquantes pour certains patients. Il existe également un biais de sélection lié au fait que l’enquête a concerné des hématologistes et un groupe de médecins internistes experts dans les maladies
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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rares, notamment métaboliques, ce qui n’est pas représentatif de l’ensemble des médecins internistes en activité. 5. Conclusion Notre étude, basée sur une enquête auprès de médecins internistes et hématologistes, décrit la multiplicité des parcours diagnostiques des patients atteints de MG. Nos résultats, quoique limités, suggère une modification progressive des pratiques diagnostiques, en accord avec les recommandations actuelles. La maladie semble mieux reconnue et donc diagnostiquée rapidement depuis 1990. Cette étude suggère également le rôle important du médecin interniste dans le diagnostic et la prise en charge de la MG. Contributions des auteurs Sophie Deriaz : analyse des données, rédaction du manuscrit initial et révisions du manuscrit. Christine Serratrice : conception de l’étude ou du projet, suivi du projet, analyse, validation, relecture du manuscrit. Olivier Lidove : conception de l’étude ou du projet, suivi du projet, validation, relecture du manuscrit. Esther Noël : conception de l’étude ou du projet, élaboration de la méthodologie, validation, relecture du manuscrit. Agathe Masseau : conception de l’étude ou du projet, validation, relecture du manuscrit. Bernard Lorcerie : conception de l’étude ou du projet, relecture du manuscrit. Roland Jaussaud : conception de l’étude ou du projet, validation, relecture du manuscrit. Isabelle Marie : conception de l’étude ou du projet, validation, relecture du manuscrit. Christian Lavigne : conception de l’étude ou du projet, validation, relecture du manuscrit. Jean Cabane : conception de l’étude ou du projet, élaboration de la méthodologie, suivi du projet. Pierre Kaminsky : conception de l’étude ou du projet, élaboration de la méthodologie, suivi du projet. Patrick Chérin : conception de l’étude ou du projet, élaboration de la méthodologie, suivi du projet, analyse, validation, relecture du manuscrit. Franc¸ois Maillot : conception de l’étude ou du projet, analyse, validation, rédaction du manuscrit initial et révisions du manuscrit. Déclaration de liens d’intérêts Le groupe GTMI est soutenu par SANOFI Genzyme pour les frais d’organisation et d’hébergement des réunions. Références [1] Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci 2017;18(2). [2] Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D, Sidransky E. Lysosomal Storage Disorders in the Newborn. Pediatrics 2009;123:1191–207.
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Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues Diagnostic journey of type 1 Gaucher Disease patients: A survey including internists and hematologists S. Deriaz a , C. Serratrice b,m , O. Lidove c , E. Noël d , A. Masseau e , B. Lorcerie f , R. Jaussaud g , I. Marie h , C. Lavigne i , J. Cabane j , P. Kaminsky k , P. Chérin l , F. Maillot a,∗ , pour le groupe de travail « médecine interne–maladies rares » (GTMI) a
CHRU, université de Tours, service de médecine interne, Tours, France Service de médecine interne, hôpital Saint-Joseph, Marseille, France c Service de médecine interne, hôpital de la Croix Saint-Simon, Paris, France d Service de médecine interne, CHRU de Strasbourg, Strasbourg, France e Service de médecine interne, CHRU de Nantes, Nantes, France f Service de médecine interne, CHRU de Dijon, Dijon, France g Service de médecine interne, CHRU de Reims, Reims, France h Service de médecine interne, CHRU de Rouen, Rouen, France i Service de médecine interne, CHRU d’Angers, Angers, France j Service de médecine interne, hôpital Saint-Antoine, Paris, France k Service de médecine interne, CHRU de Nancy, Nancy, France l Service de médecine interne, hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris, France m Département de médecine interne et réhabilitation, hôpital universitaire de Genève, Suisse b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Maladie de Gaucher Glucocérébrosidase Parcours diagnostic Interniste Hématologue
r é s u m é Introduction. – La maladie de Gaucher (MG) est une maladie génétique lysosomale, due à un déficit d’activité de la bêta-glucocérébrosidase, caractérisée par des atteintes hématologiques, viscérales et osseuses. L’objectif principal de notre étude était de décrire le parcours diagnostique de patients atteints de MG de type 1 et le rôle du médecin interniste. Méthodes. – Étude rétrospective multicentrique incluant des patients atteints de MG de type 1, menée au sein de 16 centres, entre 2009 et 2011. Résultats. – Cinquante-cinq patients atteints d’une MG de type 1 ont été inclus, suivis par un interniste ou un hématologue. Ils étaient initialement hospitalisés dans 8 services de spécialité différents. Le diagnostic a été établi par un myélogramme chez 22 patients (40 %), par un dosage enzymatique de la glucocérébrosidase chez 15 patients (27 %), par une biopsie médullaire chez 9 patients (16 %). Le recours au dosage enzymatique était plus fréquent après 1990. Le délai entre la date de première hospitalisation pour symptômes en lien avec la MG et le diagnostic définitif était inférieur à 1 an pour 38 patients (81 %). Les suspicions de MG étaient majoritairement adressées à un médecin interniste. Conclusion. – La maladie semble mieux reconnue et diagnostiquée plus rapidement depuis 1990 malgré la multiplicité des parcours, dans lesquels le rôle du médecin interniste paraît important. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2019 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Gaucher disease Glucocerebrosidase Diagnostic journey
Introduction. – Gaucher disease (GD) is a rare genetic lysosomal storage disorder caused by a betaglucocerebrosidase deficiency and responsible for a lysosomal storage disorder. GD is characterized by haematological, visceral and bone involvements. The aim of this study was to describe the diagnostic journey of type 1 GD patients as well as the role of the internist.
∗ Auteur correspondant. Service de médecine interne, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex, France. Adresse e-mail : [email protected] (F. Maillot). https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2019 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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Internist Haematologist
Methods. – A retrospective multicentric study involving type 1 GD patients has been conducted in 16 centers, between 2009 and 2011. Results. – Fifty-five type 1 GD patients were included, under the care of an internist or an haematologist. They were originally hospitalized in 8 different specialized units. Diagnosis was established by bonemarrow aspiration in 22 patients (40%), by enzymatic assay of glucocerebrosidase activity in 15 patients (27%), and by bone-marrow biopsy in 9 patients (16%). The use of enzymatic assay became more frequent after 1990. The delay between first hospitalization due to GD symptoms and definitive diagnosis was less than one year for 38 patients. Patients with suspected GD were mainly referred to an internist physician. Conclusion. – GD seems to be better recognized and quickly diagnosed since 1990 in spite of the multiplicity of journeys. The role of the internist seems important. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ © 2019 Societ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La maladie de Gaucher (MG) est une maladie génétique rare, de transmission autosomique récessive, due des mutations du gène GBA1. L’incidence de la maladie est de 1/40 000 à 1/60 000 naissances dans la population générale, mais peut atteindre 1/800 naissances dans la population juive Ashkénaze [1]. Il s’agit d’une maladie de surcharge lysosomale liée à un déficit d’activité de la bêta-glucocérébrosidase qui va être responsable de l’accumulation du glucocérébroside dans les lysosomes des monocytes–macrophages [2]. Cette surcharge lysosomale donne un aspect morphologique très particulier aux macrophages, alors appelés cellules de Gaucher. Ces cellules caractéristiques envahissent le foie, la rate et la moelle osseuse. Il existe trois formes différentes de la MG, la plus fréquente étant le type 1 (95 % des cas) défini par une absence d’atteinte neurologique centrale mais avec un spectre clinique vaste dont les signes les plus courants sont une splénomégalie, une atteinte osseuse (ostéonécrose aseptique, infarctus osseux, douleurs ou crises osseuses, ostéopénie, voire ostéoporose, fractures ou tassements vertébraux), et une atteinte hématologique (thrombopénie, anémie et plus rarement leucopénie). Le type 2 est une forme très sévère, exceptionnelle (moins de 1 % des cas), diagnostiquée avant l’âge d’un an, associant des anomalies du tronc cérébral avec asynergie oculomotrice, strabisme convergent, troubles de la déglutition, stridor et apnées. Le type 3 (moins de 5 % des cas) concerne des patients dont les symptômes apparaissent dans l’enfance avec initialement un tableau identique à celui d’une MG type 1 jusqu’à l’apparition progressive des manifestations neurologiques telles que asynergie oculomotrice, ataxie cérébelleuse et épilepsie [3–5]. Comme dans la plupart des maladies rares, le diagnostic de MG peut être extrêmement retardé, le patient pouvant errer entre différentes spécialités, subir de nombreux examens complémentaires, sans diagnostic définitif [6,7]. Ce long parcours diagnostic retarde la prise en charge thérapeutique qui repose sur une enzymothérapie substitutive par imiglucérase [8], vélaglucérase alpha [9], ou taliglucérase [10] ou sur une thérapie par réduction de substrat par miglustat [11] ou éliglustat [12], ainsi que des mesures symptomatiques [13]. Le retard diagnostic expose le patient aux complications de la MG [14]. Afin d’améliorer la démarche diagnostique de la MG, des recommandations internationales ont été établies [15]. En France, le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) de la MG a été actualisé en 2015. Ce PNDS propose une démarche diagnostique basée sur des situations cliniques qui doivent faire évoquer précocement le diagnostic de MG. Ainsi le dosage de l’activité de la glucocérébrosidase est recommandé avant toute splénectomie pour splénomégalie inexpliquée, devant toute ostéonécrose de la tête fémorale, crise douloureuse osseuse, douleurs des extrémités ou douleurs diffuses inexpliquées, mais aussi devant une hyperferritinémie associée à une thrombopénie
inexpliquée, une hyperferritinémie associée à une splénomégalie d’étiologie non évidente, une hypergammaglobulinémie associée à une thrombopénie modérée [13]. Afin d’améliorer le délai diagnostique de la MG, il est également important de comprendre le parcours diagnostique des patients. En effet, l’hétérogénéité de la MG peut expliquer l’hétérogénéité des médecins consultés. Ce parcours reste encore à l’heure actuelle mal connu. Une publication internationale récente rapporte les résultats d’une enquête réalisée auprès de 16 spécialistes reconnus de la MG, dans 14 centres de référence au sein de 12 pays [16]. Cette étude a montré que les premiers spécialistes concernés par les symptômes initiaux de la MG sont les hématologues, les pédiatres et les médecins généralistes. Cette même étude mettait en évidence que de nombreux patients étaient confrontés à un retard diagnostique, avec un patient sur 6 pour lequel le diagnostic de MG était établi 7 ans ou plus après la première consultation en rapport avec les symptômes de la maladie. Par ailleurs, une étude antérieure objectivait que les patients MG consultaient en moyenne 3 spécialistes (jusqu’à 8 parfois) pour aboutir au diagnostic [14]. L’objectif principal de notre étude était de décrire le parcours diagnostique de patients atteints de MG de type 1 et de préciser la place du médecin interniste dans ce parcours. Les objectifs secondaires étaient de décrire les méthodes diagnostiques de la MG ainsi que le délai diagnostique auquel sont confrontés les patients. À cet effet, nous avons réalisé une enquête auprès des médecins internistes du « groupe de travail médecine interne–maladies rares » (GTMI) et d’hématologistes, à partir d’un questionnaire spécifique. 2. Patients et méthodes Cette étude est une étude descriptive, rétrospective et multicentrique qui a inclus des patients atteints de MG de type 1 uniquement, menée au sein de 16 centres, entre 2009 et 2011. Les données étaient recueillies à l’aide d’un cahier d’observation décrivant le parcours diagnostique des patients. Le cahier d’observation a été établi par le GTMI en 2009 et renseigné par le médecin observateur prenant en charge le patient. Le questionnaire portait sur la spécialité du médecin observateur, sur les caractéristiques du patient (âge, sexe, splénectomie, génotype, phénotype clinique avec les manifestations cliniques initiales, taux d’activité enzymatique de la glucocérébrosidase), sur le parcours diagnostique du patient : spécialité du premier service hospitalier concerné, nombre de médecins spécialistes avant le médecin observateur, spécialité du médecin « adresseur », motif de première consultation avec le médecin observateur, motifs de l’adressage au médecin spécialiste, examen ayant établi le diagnostic définitif, autres examens. Les manifestations cliniques justifiant la première consultation médicale répondaient à une question ouverte. Toutes les atteintes rapportées ont été regroupées en 4 catégories :
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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Tableau 1 Caractéristiques des patients suivis pour une maladie de Gaucher de type 1 (GCase : glucocérébrosidase).
Année de naissance, moyenne ± écart-type Sex ratio hommes/femmes Splénectomisés n (%) Année splénectomie, moyenne Dosage GCase Date dosage GCase Activité moyenne de la GCase %n Génotypage réalisé n (%)
Total (n = 55)
Groupe interniste (n = 42)
Groupe hématologue (n = 13)
p (interniste vs hématologue)
1960 ± 17 32/23 14 (25,5 %) 1984 ± 10 ans 53 (96 %) 1997 ± 9 (n = 39) 17% 31 (56,4%)
1957 ± 15 26/16 13 (31 %)
1967 ± 19 6/7 1 (7,7 %)
> 0,50 > 0,60 < 0,18
41 (97,6 %) 1999 ± 7 (n = 29) 17% 26 (61,9%)
12 (92,3 %) 1990 ± 10 (n=10) 16% 5 (38,5%)
0,84
Tableau 2 Génotypage associé à la maladie de Gaucher. Génotype
n (%)
N370S/N370S N370S/L444P L444P/L444P Autres Génotypage fait, non retrouvé
6/31 (19,4%) 6/31 (19,4%) 0 15/31 (48,4%) 4/31 (12,9%)
• atteinte hématologique (anémie, thrombopénie, pancytopénie) ; • atteinte viscérale (hépatomégalie, splénomégalie clinique ou échographique) ; • atteinte osseuse (douleurs osseuses, crises osseuses, infarctus osseux, ostéonécrose de la tête fémorale, ostéopénie ou ostéoporose, fracture/tassement) ; • enquête familiale. L’examen qui a permis de fortement suspecter puis permis le diagnostic définitif de maladie de Gaucher pouvait être le dosage de l’activité enzymatique de la glucocérébrosidase, le myélogramme, la biopsie médullaire ou le génotypage du gène GBA1. Le motif de la première consultation avec le médecin observateur pouvait être une absence de diagnostic, une suspicion de MG, ou une maladie déjà connue, compliquée ou non. Concernant les raisons de l’adressage du patient aux médecins observateurs, ceux-ci avaient été contactés car reconnus en tant qu’experts dans la maladie de Gaucher, appartenant à un centre de référence ou de compétence « maladies rares », ou correspondants de la spécialité pour les autres médecins. 2.1. Analyses des données Les données étaient exprimées en moyenne ± écart-type pour les variables quantitatives et en nombre et pourcentage pour les variables qualitatives. Le test du Chi2 avec correction de Yates était utilisé pour la comparaison des pourcentages et le test de Student pour la comparaison des moyennes. 3. Résultats L’étude a inclus 55 patients atteints d’une MG de type 1. Treize patients (23,6 %) étaient suivis par un hématologue et 42 patients (76,4 %) étaient suivis par un médecin interniste. Les caractéristiques des patients de l’étude sont décrites dans le Tableau 1. Cinquante-trois patients (96 %) ont eu un dosage de la glucocérébrosidase, sans différence significative entre les deux groupes (hématologue versus interniste). Le génotypage a été réalisé chez 31 patients (56,4 %). Bien que le génotypage soit réalisé plus fréquemment par les internistes (62 %), la différence n’est pas significative par rapport à l’hématologue (Tableau 2). Concernant le motif d’adressage au médecin observateur, 6 patients (46 %) suivis par l’hématologue venaient pour absence de diagnostic, 1 patient (8 %) venait pour suspicion de MG et 6 patients (46 %) venaient pour une MG déjà connue, compliquée ou non.
p > 0,20
Parmi les patients suivis par l’interniste, 4 patients (10 %) venaient pour absence de diagnostic, 8 patients (19 %) pour suspicion de MG, et 28 patients (67 %) pour une MG déjà connue. La comparaison de ces répartitions fait apparaître que les patients pour lesquels le diagnostic était connu ou suspecté étaient adressés préférentiellement à un observateur interniste (p < 0,01). La plupart des patients n’avait consulté qu’un seul spécialiste avant la consultation avec l’observateur actuel (Fig. 1). 3.1. Manifestations cliniques en lien avec la maladie de Gaucher ayant motivé la première consultation médicale Les manifestations décrites pouvaient être isolées ou associées. Ces manifestations ont été une organomégalie chez 33 patients (24 splénomégalies, 7 hépato-splénomégalies 2 hépatomégalies), une thrombopénie chez 23 patients, une atteinte osseuse chez 9 patients, une anémie chez 6 patients. Quatre patients ont été diagnostiqués dans le cadre d’une enquête familiale. Les données n’étaient pas renseignées pour 4 patients. Quinze patients (27,3 %) présentaient une atteinte hématologique et viscérale et 3 patients (5,5 %) une atteinte hémato-viscérale et osseuse. Sur les 13 patients suivis par l’observateur-hématologue, 6 (46 %) présentaient une atteinte viscérale seule, 2 patients (15,4 %) une atteinte hématologique seule et 3 patients (23 %) une atteinte hémato-viscérale. Sur les 42 patients suivis par l’observateur interniste, 9 (21 %) présentaient une atteinte viscérale seule, 7 (16,7 %) une atteinte hématologique seule et 12 patients (28 %) présentaient une atteinte hémato-viscérale. Les patients qui présentaient initialement une organomégalie isolée était préférentiellement adressés à un observateur-hématologue plutôt qu’à un interniste (p < 0,02). Aucune atteinte neurologique (neuropathie périphérique ou syndrome parkinsonien) n’était signalée lors de la première consultation. 3.2. Spécialité du premier service hospitalier ayant pris en charge le patient pour les symptômes de la MG Les services dans lesquels étaient initialement hospitalisés les patients étaient l’hématologie pour 15 patients (27 %), la médecine interne pour 13 patients (24 %), la rhumatologie pour 2 patients (4 %), la gastro-entérologie pour 2 patients (4 %), et la pédiatrie pour 13 patients (24 %). Les autres services concernés étaient la chirurgie, l’oncologie et la médecine polyvalente. Le renseignement était manquant pour 5 patients (9 %). En comparant le service de première hospitalisation du patient à celui du médecin observateur, il ressort que l’observateur interniste recevait 69 % de sa cohorte d’un autre service alors que l’observateur-hématologue recevait 92 % de sa cohorte d’un service d’hématologie. La différence de recrutement était significativement différente (p < 0,001). 3.3. Caractéristiques du médecin observateur Dans le cas du médecin observateur-hématologue, il intervenait en tant que correspondant de sa spécialité dans 8 cas/13 (62 %), en
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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Fig. 1. Maladie de Gaucher. Nombre de médecins spécialistes consultés avant la prise en charge par le médecin observateur.
tant qu’expert dans la maladie de Gaucher dans 3 cas (23 %), les 2 autres cas étant autres ou non renseignés. Dans le cas du médecin observateur interniste, il intervenait en tant que correspondant de sa spécialité dans 6 cas/42 (14 %), en tant qu’expert dans la maladie de Gaucher dans 20 cas (48 %), en tant que référent maladies rares dans 5 cas (12 %), en tant que centre de référence/compétences dans 7 cas (17 %), les 4 autres cas étant autres ou non renseignés. Il existait une différence d’adressage statistiquement significative (p < 0,001) entre les hématologues et les internistes, l’interniste étant principalement consulté en tant que référent ou expert dans la MG et l’hématologue comme correspondant de sa spécialité.
3.4. Diagnostic définitif de la maladie de Gaucher Pour 49 des patients étudiés, l’âge au diagnostic définitif de MG était de 28,8 ± 17,2 ans, l’information manquait pour 6 patients (Fig. 2). Le diagnostic a été fortement suspecté ou établi par un myélogramme chez 22 patients (40 %), par un dosage enzymatique de la glucocérébrosidase chez 15 patients (27 %), par une biopsie médullaire chez 9 patients (16 %), par une histologie de la rate chez un patient (2 %), par un génotypage chez 2 patients (4 %) et était non renseigné chez 6 patients (11 %). Parmi les patients suivis par l’observateur-hématologue, 12 (soit 92,3 %) ont eu un myélogramme diagnostique, et 1 seul patient (7,7 %) a eu un diagnostic établi par le dosage enzymatique de la glucocérébrosidase. Parmi les patients suivis par un interniste, 10 patients (soit 23,8 %) ont vu leur diagnostic fortement suspecté ou établi par un myélogramme, 9 patients (21,4 %) par une BOM, 14 patients (33,3 %) par un dosage enzymatique et 2 patients (4,7 %) par un génotypage. Parmi les 4 patients ayant initialement consulté dans le cadre d’une enquête familiale, un seul a eu un diagnostic de MG grâce au dosage enzymatique, un autre par biopsie médullaire, un par myélogramme et un par génotypage. Le délai entre la date de première hospitalisation pour symptômes en lien avec la MG et le diagnostic définitif était inférieur à 1 an pour 38 patients (81 %), de 14,5 ± 7,0 ans pour 4 patients diagnostiqués tardivement. Pour 5 patients, le diagnostic était connu 17,0 ± 11,1 ans avant cette première consultation hospitalière recensée. Parmi les patients diagnostiqués tardivement, l’un a vu son diagnostic confirmé par dosage enzymatique 15 ans après sa première hospitalisation en pédiatrie. Un autre patient a eu un diagnostic par BOM 7 ans après sa première hospitalisation en rhumatologie. Une patiente a eu un génotypage confirmant la maladie 10 ans après sa première hospitalisation en hématologie. Une patiente hospitalisée initialement en chirurgie pour rupture de rate
à 38 ans, a eu le diagnostic de maladie de Gaucher à 64 ans grâce au dosage enzymatique, soit 26 ans après la splénectomie. 3.5. Pratiques diagnostiques Parmi les 9 patients ayant consulté le médecin observateur pour suspicion de MG (8 en médecine interne et 1 en hématologie), cinq (56 %) ont été diagnostiqués par le dosage enzymatique, deux (22 %) par BOM, un (11 %) par myélogramme et un (11 %) non renseigné. Parmi les 10 patients sans diagnostic lors de la consultation avec le médecin observateur (4 en médecine interne et 6 en hématologie), 8 patients (80 %) ont été diagnostiqués par myélogramme, un (10 %) par dosage enzymatique, et un (10 %) non renseigné. La répartition de la méthode diagnostique n’était pas différente entre médecine interne et hématologie (NS). Il est apparu que le dosage de la glucocérébrosidase était de plus en plus pratiqué à partir de 1990 (Fig. 3). Il n’y avait pas de différence significative entre hématologie et médecine interne (NS). En comparant les méthodes diagnostiques au cours du temps, il est apparu que le recours à la BOM ne changeait pas au cours du temps, le recours au myélogramme diminuait à partir des années 1990, et que parallèlement, le recours au dosage enzymatique augmentait (p < 0,01) (Fig. 4). Parmi les 15 patients diagnostiqués MG par dosage enzymatique, 10 (67 %) ont également eu un myélogramme (9 patients de médecine interne et 1 d’hématologie). Cinq d’entre eux ont eu le myélogramme avant le diagnostic définitif par dosage enzymatique. Parmi les 22 patients diagnostiqués par myélogramme, 16 (73 %) ont également eu un dosage enzymatique (7 patients de médecine interne et 9 d’hématologie). Parmi eux, seul un patient, suivi en hématologie, a eu le dosage de la glucocérébrosidase avant le myélogramme. 4. Discussion Cette étude multicentrique sur 55 patients permet de rapporter le parcours diagnostique d’un groupe de patients atteints de MG type 1. Elle décrit les pratiques diagnostiques de médecins spécialistes qui prennent en charge ces patients, notamment celles des médecins internistes du groupe GTMI. Notre étude rapporte le fait que les patients atteints de MG ont été initialement pris en charge dans des spécialités variées. L’hématologie, la médecine interne et la pédiatrie étaient les trois principales mais certains patients avaient été explorés initialement en rhumatologie ou en gastro-entérologie. Ces résultats suggèrent également que les patients peuvent être explorés par différents médecins spécialistes, plus ou moins familiarisés au
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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Fig. 2. Âge des patients au moment du diagnostic de la maladie de Gaucher (% : proportion des patients ; n = 49).
Fig. 3. Évolution au cours du temps d’un recours au dosage de la glucocérébrosidase selon le médecin observateur.
Fig. 4. Évolution au cours du temps des méthodes diagnostiques (BOM : biopsie ostéomédullaire, enzyme : dosage de la glucocérébrosidase).
diagnostic de maladies rares telles que la MG. Hormis les cas pédiatriques, nos résultats indiquent que les hématologistes et les internistes sont fortement concernés par la prise en charge de la MG. Les deux spécialités se distinguaient cependant par l’adressage
du patient. L’hématologue était majoritairement contacté [17] en tant que correspondant de sa spécialité et voyait 92 % de ses patients issus d’un service d’hématologie alors que l’interniste était contacté pour son expertise dans la MG, avec 69 % de ses patients
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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initialement hospitalisés dans un service autre que la médecine interne. Ainsi, les patients dont le diagnostic de MG était déjà connu avant leur première consultation avec le médecin observateur étaient majoritairement adressés à un interniste. Cette donnée concorde avec les résultats du registre franc¸ais [18] même si notre enquête est loin d’être aussi représentative que cette étude de grande envergure, ce qui limite la portée de nos résultats. Elle illustre néanmoins la place importante qu’a pris le médecin interniste dans la prise en charge des maladies rares [6], dont la MG. Parmi les 9 patients adressés pour suspicion de MG, 8 ont été adressés à un interniste versus 1 seul patient à un hématologue. Là encore, ce résultat est bien en accord avec l’expertise diagnostique du médecin interniste, habitué à explorer des symptômes inhabituels, rares ou inexpliqués après une première ligne d’examens complémentaires [6]. Dans notre étude, les manifestations ayant motivé une première hospitalisation étaient majoritairement une atteinte hématologique dont la thrombopénie, une organomégalie dont la splénomégalie, et une atteinte osseuse. Ces données correspondent aux manifestations cliniques classiques de la MG [19]. Dans le registre national franc¸ais de la MG qui a inclus 562 patients, les symptômes initiaux étaient une splénomégalie et/ou une thrombopénie, respectivement dans 37,6 % et 26,3 % des cas [18]. Dans ce registre, les manifestations inaugurales osseuses, à type de crises osseuses ou de douleurs osseuses chroniques, ne représentaient que 10,3 % des cas. Ces résultats montrent que pour améliorer la démarche diagnostique de la MG, il faut en priorité proposer que la MG fasse partie des algorithmes diagnostiques de situations cliniques simples telles que l’association splénomégalie/thrombopénie non expliquée par les explorations usuelles. D’autres situations cliniques évocatrices ont été mentionnées dans le PNDS de la MG, à type de splénomégalie inexpliquée avant toute splénectomie, devant toute ostéonécrose de la tête fémorale ou toute crise douloureuse osseuse, douleurs des extrémités, douleurs diffuses inexpliquées, mais aussi devant une hyperferritinémie associée à une thrombopénie inexpliquée, une hyperferritinémie associée à une splénomégalie d’étiologie non évidente, une hypergammaglobulinémie associée à une thrombopénie modérée [13]. On pourra noter que ces recommandations semblent concerner en premier lieu, comme cela est reflété dans notre travail, les hématologues et les internistes. Une information doit néanmoins être faite auprès des rhumatologues et des orthopédistes en raison des manifestations osseuses de la MG, ainsi qu’auprès des hépatogastro-entérologues car certains présentent une hépatomégalie au stade initial de la maladie, comme cela est le cas pour 2 patients de notre étude [18,20]. L’âge moyen au diagnostic de MG dans notre étude était de 29 ans avec des extrêmes allant de 1 à 64 ans. Cet âge au diagnostic est un peu plus élevé que ceux de l’ICCG registry et du registre franc¸ais dans lesquels l’âge moyen au diagnostic est respectivement de 17,4 ans et 22 ans [18,19]. Il correspond cependant à l’âge moyen de 98 patients américains, rapporté dans une étude réalisée en 2007, qui était de 28,9 ± 21,2 ans [14]. En revanche, dans notre étude la majorité des patients n’a pas été confrontée à un retard diagnostique puisque pour 38 des 55 patients inclus, le diagnostic de MG s’est fait dans l’année des premiers symptômes ayant motivé une consultation hospitalière. Ce résultat est contraire à ce qui est habituellement rapporté dans les maladies rares ou d’hétérogénéité phénotypique et différent de celui retrouvé au cours de l’enquête internationale réalisée en 2007 où les patients atteints de MG présentaient un retard diagnostique moyen de 4 ans [14]. Néanmoins, il concorde avec ceux du registre franc¸ais de la MG et de la publication internationale récente réalisée dans 14 centres de référence au sein de 12 pays [16] où le délai diagnostique médian était également de 1 an. Cela laisse à penser que la MG est maintenant plus facilement évoquée par les médecins. En effet, celle-ci est la
maladie de surcharge lysosomale la plus fréquente [21] ; elle reste plus étudiée, mieux connue que les autres maladies de surcharge et bénéficie d’un traitement depuis plus de 25 ans. Il faut néanmoins noter que, dans notre série, certains patients ont eu des délais diagnostiques particulièrement longs, entre 7 et 26 ans. De tels délais ont été décrits dans les différents registres de la MG. Ce délai diagnostique est parfois tellement long qu’il peut conduire à des diagnostics de MG à un âge très avancé, chez des sujets de plus de 80 ans [22]. Pour ces patients très âgés, il s’agit de formes atténuées de la maladie, d’évolution très progressive. En résumé, les causes de retard diagnostique dans la MG sont le manque de reconnaissance de cette maladie par les médecins, les erreurs diagnostiques, l’hétérogénéité clinique de la maladie avec parfois des symptômes peu spécifiques et les formes atténuées de la maladie [16]. Concernant le moyen diagnostique de la MG, bien que les recommandations actuelles préconisent la réalisation d’un dosage de la glucocérébrosidase [13], seuls 27 % des patients de notre étude avaient eu le diagnostic affirmé par ce dosage alors que 40 % d’entre eux ont été diagnostiqués par le myélogramme. Ce pourcentage est même de 80 % pour les 10 patients ayant consulté l’observateur pour absence de diagnostic. Le myélogramme semble donc rester un élément important du diagnostic de la MG. Le clinicien doit cependant être averti du risque de faux négatifs par cet examen quand les cellules de Gaucher sont trop peu nombreuses pour être détectées [1]. Il existe également des faux positifs avec cet examen, devant la découverte de cellules identifiées comme des cellules de Gaucher alors qu’il s’agit de pseudo-cellules de Gaucher, que l’on trouve parfois dans certaines hémopathies, hémoglobinopathies ou maladies infectieuses [23]. Seul un cytologiste expert peut différencier ces 2 types de cellules. Dans les deux cas, il faut demander une mesure de l’activité de la glucocérébrosidase pour confirmer ou infirmer le diagnostic de MG. Le myélogramme garde cependant toute sa place pour éliminer un diagnostic différentiel urgent tel qu’une hémopathie. En dernier lieu, nos résultats suggèrent que si le myélogramme est fréquemment utilisé pour le diagnostic de la MG, il existe depuis les années 1990 une inversion des pratiques diagnostiques avec un dosage enzymatique de plus en plus pratiqué, plutôt que le myélogramme. Il est utile de rappeler que dans certains cas, la MG peut être due à une mutation d’un co-activateur de la glucocérébrosidase, la saposine C [2,24]. Dans cette situation, le dosage enzymatique sera négatif, ce qui souligne l’intérêt du dosage de la chitotriosidase plasmatique qui est toujours élevée en cas de suspicion de MG [25]. Nous devons également relever le fait que dans cette étude, le diagnostic a, à deux reprises, été établi grâce au génotypage ce qui peut avoir une valeur pronostique et non diagnostique [26]. En effet, le dosage enzymatique ne permet pas de distinguer les trois types de la maladie de Gaucher. Le génotypage peut donc avoir un intérêt devant un tableau de MG chez un enfant sans atteinte neurologique évidente, afin de rechercher un type 3. Ainsi, la présence de la mutation N370S à l’état homozygote ou hétérozygote exclue le risque d’atteinte neurologique [27] tandis qu’un patient homozygote pour la mutation L444P est à très haut risque de développer une atteinte neurologique. Jusqu’à présent, plus de 300 mutations génétiques ont été décrites [25], mais l’absence de mutation trouvée sur le gène GBA ne doit pas faire écarter le diagnostic. Notre travail comporte des limites évidentes qui doivent être prises en compte dans l’interprétation des résultats. Il s’agit tout d’abord d’une étude avec un nombre réduit ce qui limite la portée des résultats. Par ailleurs, il s’agit d’une enquête rétrospective, exposant à un biais d’information lors du recueil de données. Nous avons été notamment confrontés au problème de données manquantes pour certains patients. Il existe également un biais de sélection lié au fait que l’enquête a concerné des hématologistes et un groupe de médecins internistes experts dans les maladies
Pour citer cet article : Deriaz S, et al. Parcours diagnostique des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 : enquête auprès de médecins internistes et hématologues. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.011
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rares, notamment métaboliques, ce qui n’est pas représentatif de l’ensemble des médecins internistes en activité. 5. Conclusion Notre étude, basée sur une enquête auprès de médecins internistes et hématologistes, décrit la multiplicité des parcours diagnostiques des patients atteints de MG. Nos résultats, quoique limités, suggère une modification progressive des pratiques diagnostiques, en accord avec les recommandations actuelles. La maladie semble mieux reconnue et donc diagnostiquée rapidement depuis 1990. Cette étude suggère également le rôle important du médecin interniste dans le diagnostic et la prise en charge de la MG. Contributions des auteurs Sophie Deriaz : analyse des données, rédaction du manuscrit initial et révisions du manuscrit. Christine Serratrice : conception de l’étude ou du projet, suivi du projet, analyse, validation, relecture du manuscrit. Olivier Lidove : conception de l’étude ou du projet, suivi du projet, validation, relecture du manuscrit. Esther Noël : conception de l’étude ou du projet, élaboration de la méthodologie, validation, relecture du manuscrit. Agathe Masseau : conception de l’étude ou du projet, validation, relecture du manuscrit. Bernard Lorcerie : conception de l’étude ou du projet, relecture du manuscrit. Roland Jaussaud : conception de l’étude ou du projet, validation, relecture du manuscrit. Isabelle Marie : conception de l’étude ou du projet, validation, relecture du manuscrit. Christian Lavigne : conception de l’étude ou du projet, validation, relecture du manuscrit. Jean Cabane : conception de l’étude ou du projet, élaboration de la méthodologie, suivi du projet. Pierre Kaminsky : conception de l’étude ou du projet, élaboration de la méthodologie, suivi du projet. Patrick Chérin : conception de l’étude ou du projet, élaboration de la méthodologie, suivi du projet, analyse, validation, relecture du manuscrit. Franc¸ois Maillot : conception de l’étude ou du projet, analyse, validation, rédaction du manuscrit initial et révisions du manuscrit. Déclaration de liens d’intérêts Le groupe GTMI est soutenu par SANOFI Genzyme pour les frais d’organisation et d’hébergement des réunions. Références [1] Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci 2017;18(2). [2] Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D, Sidransky E. Lysosomal Storage Disorders in the Newborn. Pediatrics 2009;123:1191–207.
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