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Perturbateurs endocriniens et troubles du comportement
Médecine & Longévité (2011) 3, 94—98
REVUE GÉNÉRALE
Perturbateurs endocriniens et troubles du comportement夽 Endocrine disruptors and behavioral anomalies
O. Kebir a,∗,b, M.-O. Krebs a,b a
Laboratoire de physiopathologie des maladies psychiatriques, Inserm, centre de psychiatrie et neurosciences, U894, 2 ter, rue d’Alésia, 75014 Paris, France b Faculté de médecine, université Paris Descartes, 6, rue de l’école de médecine, 75006 Paris, France Disponible sur Internet le 17 juin 2011
MOTS CLÉS Diéthylstilbestrol ; Bisphénol A ; Troubles psychiatriques ; Neurodéveloppement ; Épigénétique
KEYWORDS Diethylstilbestrol; Bisphenol A; Psychiatric disorders; Neurodevelopment; Epigenetics
夽 ∗
Résumé L’exposition prénatale à certains facteurs capables de perturber le neurodévéloppement est suspectée d’augmenter le risque des troubles psychiatriques chez la descendance. Les perturbateurs endocriniens (PE) tels que les estrogène de synthèse comme le diéthylstilbestrol (DES), ou les monomères bisphénol A, (BPA) peuvent représenter de tels facteurs environnementaux pouvant interagir avec le développement fœtal et en particulier celui du cerveau. Cette revue présentera les arguments neurobiologiques en faveur de l’implication des PE dans les troubles du comportement et développera deux cas d’expositions : l’exposition iatrogène (le cas du DES) et l’exposition environnementale (BPA). Également, seront développées les principales difficultés méthodologiques auxquelles sont confrontés les chercheurs dans ce domaine. Nous évoquerons brièvement les pistes de recherche sur l’implication des PE dans les perturbations épigénétiques qui pourraient jouer un rôle dans les troubles psychiatriques. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Prenatal environmental events that disturb neurodevelopment are suspected to increase the risk of psychiatric disorders. Estrogenic hormones such as diethylstilbestrol (DES) and environmental monomers like Bisphenol A (BPA) have the potential to disturb the development of the foetus and especially its brain. We reviewed the epidemiological studies investigating a possible association between prenatal DES or BPA exposure and risk of psychiatric disorders and discussed the hypothetical biological mechanisms linking this prenatal exposure with psychiatric disorders. The principal methodological issues that could represent
Article issu d’un colloque sur les perturbateurs endocriniens, organisé par le réseau environnement santé le 14 septembre 2010. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (O. Kebir).
1875-7170/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mlong.2011.05.005
Perturbateurs endocriniens et troubles du comportement
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confounding factors and may explain conflicting results are discussed. Interestingly, prenatal exposure to DES and BPA has been linked to epigenetic alterations associated with urogenital lesions observed in the exposed offspring, supporting the hypothesis that this environmental factor can indeed alter epigenetic regulations. Following the same line of thinking, these endocrine disruptors may modify the epigenetic mechanisms involved in neurodevelopment and, in turn, increase the occurrence of psychiatric disorders. © 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La question du lien entre exposition aux perturbateurs endocriniens (PE) et troubles du comportement (troubles psychiatriques avérés ou symptômes psychologiques augmentant le risque pour des troubles psychiatriques) reste relativement peu connue et ce probablement à cause de la complexité de la recherche sur le « comportement ». Cet exposé a pour objectif de répondre à trois questions : • comment les PE pourraient-ils avoir un lien avec les troubles psychiatriques ? • Qu’a-t-on trouvé chez l’homme ? • Quelles sont les pistes actuelles de recherche (en particulier celles envisagées dans notre laboratoire) ?
Les perturbateurs endocriniens : des perturbateurs de la neurobiologie Cette revue examinera deux PE qui représentent deux modèles d’exposition différente. Le premier celui du diéthylstilbestrol (DES) est une véritable expérience « humaine » qui pourrait servir de « lec ¸on » pour un problème très actuel qu’est l’exposition environnementale au bisphénol A (BPA) (Tableau 1). Les données de la littérature montrent qu’aussi bien le DES que le BPA sont de véritables perturbateurs « neurobiologiques ». Leur action sur un grand nombre de mécanismes cellulaires et biochimiques importants pour le neurodéveloppement rend leur implication dans l’augmentation du risque de troubles psychiatriques plausible. Ainsi, l’exposition postnatale précoce au DES a été montrée qu’elle était capable de générer une perturbation de la neurogenèse au niveau de l’hippocampe du rat [1]. L’administration prénatale du DES provoque aussi une perturbation des paramètres biochimiques et électrophysiologiques de l’hippocampe du rat associée à des troubles de l’apprentissage [2]. Fait intéressant, les faibles doses de DES (administré à 0,001 et à 0,01 g/jour)
Tableau 1
perturbent le comportement sociosexuel avec une augmentation des réponses agressives des rongeurs envers leurs congénères [3]. Quant au BPA, son implication est documentée dans un grand nombre de mécanismes (pour revue voir [4]) comme : • l’anatomie du système nerveux central : cervelet, locus cœruleus. . . ; • au niveau cellulaire : la différentiation, migration, croissance et apoptose neuronales mais aussi le fonctionnement des oligodendrocytes et astrocytes ; • la neurotransmission : tyrosine hydroxilase, dopamine, système GABA. . . ; • les protéines : sonic hedgegog, GDNF, Galanin, Calbindin, rétinoïdes, CREB, EGF. . . ; • les processus : méthylation de l’ADN, signalisation calcique, système gluthatione redox. . . En particulier, l’exposition prénatale des rongeurs au BPA donne des troubles de comportement de type agressivité, hyperlocomotion et troubles de la mémoire. Ces effets semblent être dépendants du sexe (mais non unanimement admis par tous les auteurs).
Données d’exposition humaine Le diéthylstilbestrol Le DES a été synthétisé en 1938 et c’est en 1947 qu’on a commencé à l’utiliser chez la femme enceinte pour prévenir les fausses couches. Son utilisation a été marquée par la découverte, en 1970, des cas de cancers du vagin à cellules claires chez les filles issues des grossesses exposées. Le retrait de cette indication s’est étalé durant les années 1970 (1977 en France).
Une première étude révélatrice La première étude qui révéla la possibilité d’un lien entre les troubles psychiatrique et l’exposition prénatale au DES fut
Comparaison diéthylstilbestrol (DES) et bisphénol A (BPA).
Exposition Chronologie Population concernée Données neurobiologiques Modèles animaux Épidémiologie humaine
Diéthylstilbestrol (DES)
Bisphénol A (BPA)
Iatrogène Prénatale Limitée + + +++
Environnementale Pré- et postnatale « quasi universelle » +++ +++ +
96 basée sur les archives d’un essai clinique effectué dans un hôpital de Londres portant sur 1000 femmes primigravides entre mars 1952 et mai 1953. Trente ans après, un questionnaire a été adressé aux médecins généralistes suivant les enfants issus de ces grossesses (enquête postale en double insu). Inattendus à cette époque, les résultats ont montré une augmentation du risque des maladies psychiatriques chez les exposés avec le risque de dépression et d’anxiété multiplié par deux [5].
Deux cohortes de sujets exposés ont suivi Une première étude issue de la cohorte DESAD (1711 femmes exposées versus 919 femmes témoins) a retrouvé une augmentation des antécédents de perte de poids secondaire à un trouble des conduites alimentaires sur la vie. Cette élévation de risque (cinq fois) reste néanmoins difficile à extrapoler pour évaluer une réelle augmentation du risque de survenue de troubles de conduites alimentaires vu le manque de spécificité du questionnaire utilisé [6]. Une deuxième étude issue du plus grand regroupement de cohortes de sujets exposés (Dieckmann, DESAD, Mayo Clinic et Horne soit 3946 femmes exposées versus 1740 femmes témoins) n’a pas retrouvé une augmentation de risque (diagnostics séparés ou pris ensemble) [7]. La principale critique méthodologique de cette approche est que les sujets les plus gravement atteints sont très peu susceptibles de répondre aux questionnaires (dont on peut se poser la question de la spécificité et de la sensibilité) induisant une sous-estimation systématique de la fréquence des troubles psychiatriques dans la cohorte.
Plus récemment, deux cohortes de population générale La première est franc ¸aise et s’agit de l’étude épidémiologique auprès de femmes de la mutuelle générale de l’éducation nationale. Cette étude a inclus 1374 mères ayant rec ¸u du DES durant la grossesse (recrutées à partir d’une population de 86 163 femmes). L’enquête a porté sur les antécédents psychiatriques de leurs enfants (comparant les exposés à la fratrie non exposée). Il n’y avait pas de lien significatif entre l’exposition prénatale au DES et le suicide ou le recours à une consultation ou hospitalisation psychiatrique [8]. La seconde étude a concerné la cohorte américaine « Nurses’ Health Study II ». À partir de 76 240 femmes éligibles, l’enquête a identifié 1612 femmes exposées in utero au DES. Bien que cet antécédent fut auto-rapporté, on note une bonne concordance avec les questionnaires adressés aux mères des participantes limitant ainsi le biais de mémorisation [9]. L’objectif précis de cette étude était de tester l’hypothèse du lien entre exposition prénatale au DES et risque de dépression (évalué par des questions sur les prises d’antidépresseurs et de survenue de symptômes dépressifs durant 15 jours). Un certain nombre de facteurs confondants probables ont été recueillis et contrôlés lors de l’analyse statistique. Ainsi ont été recueillis : le tabagisme, la prise d’alcool, le revenu moyen, la pratique d’une activité physique, l’antécédent de cancer, l’apport en vitamines, la ménopause, les antécédents obstétricaux, l’indice de masse corporelle, le poids de naissance, la prématurité, le tabagisme durant la grossesse
O. Kebir, M.-O. Krebs et l’exposition aux autres hormones. L’analyse statistique a retrouvé une augmentation significative de risque avec un odds ratio (ajusté) du risque de dépression [utilisation des antidépresseurs + symptômes sur 15 jours] égal à 1,3 (intervalle de confiance : 1,13—1,51 ; p = 0,0004).
Quel diagnostic ? Bien que la dépression et les troubles anxieux semblent être les diagnostics associés à l’exposition au DES, cette association n’est pas spécifique vu le faible nombre de travaux et la non-recherche systématique des autres maladies psychiatriques. Par exemple, nous avons retrouvé dans une cohorte de 472 sujets exposés issus des familles collectées par l’association « Halte aux HORmones Artificielles pour les GrossessES - HHORAGES » la distribution suivante : • 46,7 % troubles de l’humeur ; • 22,9 % troubles psychotiques ; • 6,6 % troubles anxieux ; • 11 % troubles des conduites alimentaires ; • 12,7 % autres. En conclusion, la revue des études met à jour les nombreuses limites méthodologiques de l’approche épidémiologique. Par ailleurs, il ne semble pas avoir de spécificité entre une catégorie diagnostique et l’exposition prénatale au DES ce qui laisserait à supposer que l’action du DES agirait sur un mécanisme physiopathologique commun à l’ensemble des troubles psychiatriques. Enfin, cette augmentation du risque est modérée et ne serait ni nécessaire ni suffisante pour l’éclosion d’un trouble psychiatrique.
Le bisphénol A Il existe à ce jour une seule étude publiée sur le lien entre exposition prénatale au BPA et troubles du comportement chez l’homme. Il s’agit de la Health Outcomes and Measures of the Environment Study qui est une cohorte de naissance (Cincinatti, Ohio, États-Unis) incluant 468 mères enceintes (âge supérieur à 18 ans et ne recevant pas de traitement antiépileptique ou thyroïdien). Les participantes ont bénéficié de trois prélèvements d’urine (à 16 semaines d’aménorrhée, à 26 semaines d’aménorrhée et à la naissance) pour le dosage du BPA et de ses métabolites [10]. Les enfants nés ont été soumis à une évaluation psychométrique à l’âge de deux ans par le BASC-2. Cet outil est une échelle faite de 134 items dont les réponses sont rapportées par les parents et permettant de calculer trois scores : un score d’externalisation (symptômes d’hyperactivité et d’agressivité), un score d’internalisation (dépression et anxiété) et un score global. Les facteurs confondants possibles ont été également pris en compte : âge maternel, ethnicité, scolarité des parents, statut marital, revenu annuel moyen, sexe de l’enfant et les antécédents de dépression maternelle. Les analyses n’ont pas montré une association significative entre le score global et les taux urinaires de BPA. Cependant, étant donnée la notion de dimorphisme sexuel rapporté par les expériences animales, les auteurs ont stratifié les analyses par le sexe. Ainsi, une relation a été trouvée entre le score des symptômes d’externalisation et les taux de BPA urinaires chez les filles. Chez les garc ¸ons, une association de type courbe en U inversé a été
Perturbateurs endocriniens et troubles du comportement
97 épigénétique des maladies complexes en général et psychiatriques en particulier et ce même à de très faibles doses. Enfin, la complexité des modèles explicatifs et des hypothèses avancées n’est pas synonyme d’innocuité des PE en regard de la santé humaine.
retrouvée entre les taux de BPA urinaires et les symptômes d’internalisation. Il faut cependant noter que le niveau des symptômes n’atteignait pas les seuils élevés susceptibles de faire penser à de véritables troubles psychiatriques. Les prochaines évaluations prévues à trois ans, quatre ans et au delà sont très attendues. Enfin, des analyses secondaires ajustant par rapport à la plombémie maternelle, la cotinine sérique maternelle et le quotient intellectuel de la mère sont en faveur de la spécificité des associations retrouvées entre les symptômes psychologiques des enfants à deux ans et les taux de BPA urinaires durant la grossesse.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Pistes de recherches
Remerciements
Notre laboratoire « physiopathologie des maladies psychiatriques » s’intéresse depuis des années à certains facteurs d’environnement dont l’implication dans l’augmentation du risque des troubles psychiatriques est supposée interagir avec des facteurs de vulnérabilité génétique. La recherche sur le DES est menée d’abord sur une cohorte de familles qui ont confié leurs témoignages à l’association HHORAGES. Ainsi, nous disposons de plus de 1000 questionnaires et plusieurs familles ont participé dans un programme de recherche avec comme objectifs de réaliser un phénotypage précis des sujets atteints à la recherche de caractéristiques neurodéveloppementales éventuelles et de rechercher des marqueurs génétiques de vulnérabilité. Par ailleurs, nous explorons l’hypothèse épigénétique. En effet, les lésions tumorales et urogénitales induites par le DES et les autres PE (y compris à faibles doses) ont été associées à des troubles de la régulation épigénétique et précisément de la méthylation de l’ADN [11—17]. Plus récemment, l’administration du BPA durant la gestation été associée à des modifications de l’épigénome cérébral du fœtus chez le rat [18]. Par ailleurs, la régulation épigénétique semble jouer un rôle important dans la physiopathologie des maladies psychiatriques [19—21]. Nous envisageons dans le cadre du programme de recherche EPINEP (financé par l’Agence nationale de recherche) de tester l’hypothèse de l’implication de l’exposition prénatale au DES dans l’augmentation du risque des troubles psychiatriques à travers des perturbations épigénétiques. En particulier, nous comparerons les profils du méthylome global (leucocytes périphériques) d’une centaine de paires de fratries discordantes par rapport à l’exposition au DES.
Nous tenons à remercier le bureau de l’association « Halte aux HORmones Artificielles pour les GrossessES - HHORAGES » ainsi que toutes les familles ayant participé à l’étude.
Conclusion Il existe plusieurs arguments neurobiologiques rendant très plausible l’implication des PE dans l’augmentation du risque des troubles psychiatriques. Néanmoins, il faut rappeler la complexité du « comportement » et de son étude aussi bien dans des modèles animaux qu’à travers les données épidémiologiques chez l’homme. Cette augmentation de risque est modérée et ne serait ni nécessaire ni suffisante pour déclencher la maladie mais agirait dans le cadre d’une multitude de facteurs d’environnement et de vulnérabilités génétiques. Les PE semblent être de véritables perturbateurs « épigénétiques » pouvant interférer avec la régulation
Déclaration d’intérêts
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O. Kebir a,∗,b, M.-O. Krebs a,b a
Laboratoire de physiopathologie des maladies psychiatriques, Inserm, centre de psychiatrie et neurosciences, U894, 2 ter, rue d’Alésia, 75014 Paris, France b Faculté de médecine, université Paris Descartes, 6, rue de l’école de médecine, 75006 Paris, France Disponible sur Internet le 17 juin 2011
MOTS CLÉS Diéthylstilbestrol ; Bisphénol A ; Troubles psychiatriques ; Neurodéveloppement ; Épigénétique
KEYWORDS Diethylstilbestrol; Bisphenol A; Psychiatric disorders; Neurodevelopment; Epigenetics
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Résumé L’exposition prénatale à certains facteurs capables de perturber le neurodévéloppement est suspectée d’augmenter le risque des troubles psychiatriques chez la descendance. Les perturbateurs endocriniens (PE) tels que les estrogène de synthèse comme le diéthylstilbestrol (DES), ou les monomères bisphénol A, (BPA) peuvent représenter de tels facteurs environnementaux pouvant interagir avec le développement fœtal et en particulier celui du cerveau. Cette revue présentera les arguments neurobiologiques en faveur de l’implication des PE dans les troubles du comportement et développera deux cas d’expositions : l’exposition iatrogène (le cas du DES) et l’exposition environnementale (BPA). Également, seront développées les principales difficultés méthodologiques auxquelles sont confrontés les chercheurs dans ce domaine. Nous évoquerons brièvement les pistes de recherche sur l’implication des PE dans les perturbations épigénétiques qui pourraient jouer un rôle dans les troubles psychiatriques. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Prenatal environmental events that disturb neurodevelopment are suspected to increase the risk of psychiatric disorders. Estrogenic hormones such as diethylstilbestrol (DES) and environmental monomers like Bisphenol A (BPA) have the potential to disturb the development of the foetus and especially its brain. We reviewed the epidemiological studies investigating a possible association between prenatal DES or BPA exposure and risk of psychiatric disorders and discussed the hypothetical biological mechanisms linking this prenatal exposure with psychiatric disorders. The principal methodological issues that could represent
Article issu d’un colloque sur les perturbateurs endocriniens, organisé par le réseau environnement santé le 14 septembre 2010. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (O. Kebir).
1875-7170/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mlong.2011.05.005
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confounding factors and may explain conflicting results are discussed. Interestingly, prenatal exposure to DES and BPA has been linked to epigenetic alterations associated with urogenital lesions observed in the exposed offspring, supporting the hypothesis that this environmental factor can indeed alter epigenetic regulations. Following the same line of thinking, these endocrine disruptors may modify the epigenetic mechanisms involved in neurodevelopment and, in turn, increase the occurrence of psychiatric disorders. © 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La question du lien entre exposition aux perturbateurs endocriniens (PE) et troubles du comportement (troubles psychiatriques avérés ou symptômes psychologiques augmentant le risque pour des troubles psychiatriques) reste relativement peu connue et ce probablement à cause de la complexité de la recherche sur le « comportement ». Cet exposé a pour objectif de répondre à trois questions : • comment les PE pourraient-ils avoir un lien avec les troubles psychiatriques ? • Qu’a-t-on trouvé chez l’homme ? • Quelles sont les pistes actuelles de recherche (en particulier celles envisagées dans notre laboratoire) ?
Les perturbateurs endocriniens : des perturbateurs de la neurobiologie Cette revue examinera deux PE qui représentent deux modèles d’exposition différente. Le premier celui du diéthylstilbestrol (DES) est une véritable expérience « humaine » qui pourrait servir de « lec ¸on » pour un problème très actuel qu’est l’exposition environnementale au bisphénol A (BPA) (Tableau 1). Les données de la littérature montrent qu’aussi bien le DES que le BPA sont de véritables perturbateurs « neurobiologiques ». Leur action sur un grand nombre de mécanismes cellulaires et biochimiques importants pour le neurodéveloppement rend leur implication dans l’augmentation du risque de troubles psychiatriques plausible. Ainsi, l’exposition postnatale précoce au DES a été montrée qu’elle était capable de générer une perturbation de la neurogenèse au niveau de l’hippocampe du rat [1]. L’administration prénatale du DES provoque aussi une perturbation des paramètres biochimiques et électrophysiologiques de l’hippocampe du rat associée à des troubles de l’apprentissage [2]. Fait intéressant, les faibles doses de DES (administré à 0,001 et à 0,01 g/jour)
Tableau 1
perturbent le comportement sociosexuel avec une augmentation des réponses agressives des rongeurs envers leurs congénères [3]. Quant au BPA, son implication est documentée dans un grand nombre de mécanismes (pour revue voir [4]) comme : • l’anatomie du système nerveux central : cervelet, locus cœruleus. . . ; • au niveau cellulaire : la différentiation, migration, croissance et apoptose neuronales mais aussi le fonctionnement des oligodendrocytes et astrocytes ; • la neurotransmission : tyrosine hydroxilase, dopamine, système GABA. . . ; • les protéines : sonic hedgegog, GDNF, Galanin, Calbindin, rétinoïdes, CREB, EGF. . . ; • les processus : méthylation de l’ADN, signalisation calcique, système gluthatione redox. . . En particulier, l’exposition prénatale des rongeurs au BPA donne des troubles de comportement de type agressivité, hyperlocomotion et troubles de la mémoire. Ces effets semblent être dépendants du sexe (mais non unanimement admis par tous les auteurs).
Données d’exposition humaine Le diéthylstilbestrol Le DES a été synthétisé en 1938 et c’est en 1947 qu’on a commencé à l’utiliser chez la femme enceinte pour prévenir les fausses couches. Son utilisation a été marquée par la découverte, en 1970, des cas de cancers du vagin à cellules claires chez les filles issues des grossesses exposées. Le retrait de cette indication s’est étalé durant les années 1970 (1977 en France).
Une première étude révélatrice La première étude qui révéla la possibilité d’un lien entre les troubles psychiatrique et l’exposition prénatale au DES fut
Comparaison diéthylstilbestrol (DES) et bisphénol A (BPA).
Exposition Chronologie Population concernée Données neurobiologiques Modèles animaux Épidémiologie humaine
Diéthylstilbestrol (DES)
Bisphénol A (BPA)
Iatrogène Prénatale Limitée + + +++
Environnementale Pré- et postnatale « quasi universelle » +++ +++ +
96 basée sur les archives d’un essai clinique effectué dans un hôpital de Londres portant sur 1000 femmes primigravides entre mars 1952 et mai 1953. Trente ans après, un questionnaire a été adressé aux médecins généralistes suivant les enfants issus de ces grossesses (enquête postale en double insu). Inattendus à cette époque, les résultats ont montré une augmentation du risque des maladies psychiatriques chez les exposés avec le risque de dépression et d’anxiété multiplié par deux [5].
Deux cohortes de sujets exposés ont suivi Une première étude issue de la cohorte DESAD (1711 femmes exposées versus 919 femmes témoins) a retrouvé une augmentation des antécédents de perte de poids secondaire à un trouble des conduites alimentaires sur la vie. Cette élévation de risque (cinq fois) reste néanmoins difficile à extrapoler pour évaluer une réelle augmentation du risque de survenue de troubles de conduites alimentaires vu le manque de spécificité du questionnaire utilisé [6]. Une deuxième étude issue du plus grand regroupement de cohortes de sujets exposés (Dieckmann, DESAD, Mayo Clinic et Horne soit 3946 femmes exposées versus 1740 femmes témoins) n’a pas retrouvé une augmentation de risque (diagnostics séparés ou pris ensemble) [7]. La principale critique méthodologique de cette approche est que les sujets les plus gravement atteints sont très peu susceptibles de répondre aux questionnaires (dont on peut se poser la question de la spécificité et de la sensibilité) induisant une sous-estimation systématique de la fréquence des troubles psychiatriques dans la cohorte.
Plus récemment, deux cohortes de population générale La première est franc ¸aise et s’agit de l’étude épidémiologique auprès de femmes de la mutuelle générale de l’éducation nationale. Cette étude a inclus 1374 mères ayant rec ¸u du DES durant la grossesse (recrutées à partir d’une population de 86 163 femmes). L’enquête a porté sur les antécédents psychiatriques de leurs enfants (comparant les exposés à la fratrie non exposée). Il n’y avait pas de lien significatif entre l’exposition prénatale au DES et le suicide ou le recours à une consultation ou hospitalisation psychiatrique [8]. La seconde étude a concerné la cohorte américaine « Nurses’ Health Study II ». À partir de 76 240 femmes éligibles, l’enquête a identifié 1612 femmes exposées in utero au DES. Bien que cet antécédent fut auto-rapporté, on note une bonne concordance avec les questionnaires adressés aux mères des participantes limitant ainsi le biais de mémorisation [9]. L’objectif précis de cette étude était de tester l’hypothèse du lien entre exposition prénatale au DES et risque de dépression (évalué par des questions sur les prises d’antidépresseurs et de survenue de symptômes dépressifs durant 15 jours). Un certain nombre de facteurs confondants probables ont été recueillis et contrôlés lors de l’analyse statistique. Ainsi ont été recueillis : le tabagisme, la prise d’alcool, le revenu moyen, la pratique d’une activité physique, l’antécédent de cancer, l’apport en vitamines, la ménopause, les antécédents obstétricaux, l’indice de masse corporelle, le poids de naissance, la prématurité, le tabagisme durant la grossesse
O. Kebir, M.-O. Krebs et l’exposition aux autres hormones. L’analyse statistique a retrouvé une augmentation significative de risque avec un odds ratio (ajusté) du risque de dépression [utilisation des antidépresseurs + symptômes sur 15 jours] égal à 1,3 (intervalle de confiance : 1,13—1,51 ; p = 0,0004).
Quel diagnostic ? Bien que la dépression et les troubles anxieux semblent être les diagnostics associés à l’exposition au DES, cette association n’est pas spécifique vu le faible nombre de travaux et la non-recherche systématique des autres maladies psychiatriques. Par exemple, nous avons retrouvé dans une cohorte de 472 sujets exposés issus des familles collectées par l’association « Halte aux HORmones Artificielles pour les GrossessES - HHORAGES » la distribution suivante : • 46,7 % troubles de l’humeur ; • 22,9 % troubles psychotiques ; • 6,6 % troubles anxieux ; • 11 % troubles des conduites alimentaires ; • 12,7 % autres. En conclusion, la revue des études met à jour les nombreuses limites méthodologiques de l’approche épidémiologique. Par ailleurs, il ne semble pas avoir de spécificité entre une catégorie diagnostique et l’exposition prénatale au DES ce qui laisserait à supposer que l’action du DES agirait sur un mécanisme physiopathologique commun à l’ensemble des troubles psychiatriques. Enfin, cette augmentation du risque est modérée et ne serait ni nécessaire ni suffisante pour l’éclosion d’un trouble psychiatrique.
Le bisphénol A Il existe à ce jour une seule étude publiée sur le lien entre exposition prénatale au BPA et troubles du comportement chez l’homme. Il s’agit de la Health Outcomes and Measures of the Environment Study qui est une cohorte de naissance (Cincinatti, Ohio, États-Unis) incluant 468 mères enceintes (âge supérieur à 18 ans et ne recevant pas de traitement antiépileptique ou thyroïdien). Les participantes ont bénéficié de trois prélèvements d’urine (à 16 semaines d’aménorrhée, à 26 semaines d’aménorrhée et à la naissance) pour le dosage du BPA et de ses métabolites [10]. Les enfants nés ont été soumis à une évaluation psychométrique à l’âge de deux ans par le BASC-2. Cet outil est une échelle faite de 134 items dont les réponses sont rapportées par les parents et permettant de calculer trois scores : un score d’externalisation (symptômes d’hyperactivité et d’agressivité), un score d’internalisation (dépression et anxiété) et un score global. Les facteurs confondants possibles ont été également pris en compte : âge maternel, ethnicité, scolarité des parents, statut marital, revenu annuel moyen, sexe de l’enfant et les antécédents de dépression maternelle. Les analyses n’ont pas montré une association significative entre le score global et les taux urinaires de BPA. Cependant, étant donnée la notion de dimorphisme sexuel rapporté par les expériences animales, les auteurs ont stratifié les analyses par le sexe. Ainsi, une relation a été trouvée entre le score des symptômes d’externalisation et les taux de BPA urinaires chez les filles. Chez les garc ¸ons, une association de type courbe en U inversé a été
Perturbateurs endocriniens et troubles du comportement
97 épigénétique des maladies complexes en général et psychiatriques en particulier et ce même à de très faibles doses. Enfin, la complexité des modèles explicatifs et des hypothèses avancées n’est pas synonyme d’innocuité des PE en regard de la santé humaine.
retrouvée entre les taux de BPA urinaires et les symptômes d’internalisation. Il faut cependant noter que le niveau des symptômes n’atteignait pas les seuils élevés susceptibles de faire penser à de véritables troubles psychiatriques. Les prochaines évaluations prévues à trois ans, quatre ans et au delà sont très attendues. Enfin, des analyses secondaires ajustant par rapport à la plombémie maternelle, la cotinine sérique maternelle et le quotient intellectuel de la mère sont en faveur de la spécificité des associations retrouvées entre les symptômes psychologiques des enfants à deux ans et les taux de BPA urinaires durant la grossesse.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Pistes de recherches
Remerciements
Notre laboratoire « physiopathologie des maladies psychiatriques » s’intéresse depuis des années à certains facteurs d’environnement dont l’implication dans l’augmentation du risque des troubles psychiatriques est supposée interagir avec des facteurs de vulnérabilité génétique. La recherche sur le DES est menée d’abord sur une cohorte de familles qui ont confié leurs témoignages à l’association HHORAGES. Ainsi, nous disposons de plus de 1000 questionnaires et plusieurs familles ont participé dans un programme de recherche avec comme objectifs de réaliser un phénotypage précis des sujets atteints à la recherche de caractéristiques neurodéveloppementales éventuelles et de rechercher des marqueurs génétiques de vulnérabilité. Par ailleurs, nous explorons l’hypothèse épigénétique. En effet, les lésions tumorales et urogénitales induites par le DES et les autres PE (y compris à faibles doses) ont été associées à des troubles de la régulation épigénétique et précisément de la méthylation de l’ADN [11—17]. Plus récemment, l’administration du BPA durant la gestation été associée à des modifications de l’épigénome cérébral du fœtus chez le rat [18]. Par ailleurs, la régulation épigénétique semble jouer un rôle important dans la physiopathologie des maladies psychiatriques [19—21]. Nous envisageons dans le cadre du programme de recherche EPINEP (financé par l’Agence nationale de recherche) de tester l’hypothèse de l’implication de l’exposition prénatale au DES dans l’augmentation du risque des troubles psychiatriques à travers des perturbations épigénétiques. En particulier, nous comparerons les profils du méthylome global (leucocytes périphériques) d’une centaine de paires de fratries discordantes par rapport à l’exposition au DES.
Nous tenons à remercier le bureau de l’association « Halte aux HORmones Artificielles pour les GrossessES - HHORAGES » ainsi que toutes les familles ayant participé à l’étude.
Conclusion Il existe plusieurs arguments neurobiologiques rendant très plausible l’implication des PE dans l’augmentation du risque des troubles psychiatriques. Néanmoins, il faut rappeler la complexité du « comportement » et de son étude aussi bien dans des modèles animaux qu’à travers les données épidémiologiques chez l’homme. Cette augmentation de risque est modérée et ne serait ni nécessaire ni suffisante pour déclencher la maladie mais agirait dans le cadre d’une multitude de facteurs d’environnement et de vulnérabilités génétiques. Les PE semblent être de véritables perturbateurs « épigénétiques » pouvant interférer avec la régulation
Déclaration d’intérêts
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