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Pharmacothérapie du diabète de type 1
Can J Diabetes 37 (2013) S422eS427
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Lignes directrices de pratique clinique
Pharmacothérapie du diabète de type 1 Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète La version préliminaire de ce chapitre a été préparée par Angela McGibbon MD, PhD, FRCPC, Cindy Richardson MD, FRCPC, Cheri Hernandez inf. aut., PhD, EAD, John Dornan MD, FRCPC, FACP MESSAGES CLÉS L’insulinothérapie basale-prandiale (bolus) (p. ex., multiples injections quotidiennes ou perfusion sous-cutanée continue d’insuline) est l’insulinothérapie de choix chez tous les adultes atteints de diabète de type 1. L’insulinothérapie doit être individualisée selon les objectifs thérapeutiques, le mode de vie, le régime alimentaire, l’âge, l’état de santé général, la motivation, la capacité du sujet à reconnaître l’hypoglycémie et ses aptitudes en matière d’autogestion. Toutes les personnes atteintes de diabète de type 1 doivent être informées du risque d’hypoglycémie provoquée par l’insuline et savoir comment la prévenir et la traiter.
Introduction L’insulinothérapie demeure la pierre angulaire de la maîtrise de la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 1. Les préparations d’insuline sont surtout produites par la technique de l’ADN recombinant et leur structure est soit identique à celle de l’insuline humaine, soit modifiée par rapport à l’insuline humaine (analogues de l’insuline), ce qui en modifie la pharmacocinétique. L’insuline humaine et les analogues de l’insuline sont privilégiés et utilisés par la plupart des adultes atteints de diabète de type 1. Cependant, les insulines animales sont encore accessibles au Canada (1). Les préparations d’insuline sont classées en fonction de leur durée d’action, de leur délai d’action et du moment de leur activité maximale (tableau 1). Il y a sur le marché des insulines prémélangées, mais elles ne conviennent pas chez tous les patients atteints de diabète de type 1 qui reçoivent un traitement intensif, car ils doivent souvent modifier les composantes de leur insulinothérapie. Elles peuvent toutefois être utilisées comme traitement d’appoint chez certains diabétiques de type 1 pour favoriser l’atteinte de cibles glycémiques optimales. La pharmacothérapie visant la prévention des complications et le traitement des facteurs de risque seront abordés dans d’autres chapitres. Dispositifs d’administration de l’insuline L’insuline peut être administrée avec une seringue, un stylo injecteur ou une pompe (perfusion sous-cutanée continue d’insuline). Les stylos injecteurs facilitent l’administration de multiples injections d’insuline. La perfusion sous-cutanée continue d’insuline est une forme d’insulinothérapie intensive efficace et sans danger chez certains patients et s’est révélé efficace pour améliorer la 1499-2671/$ e see front matter Ó 2013 Canadian Diabetes Association http://dx.doi.org/10.1016/j.jcjd.2013.07.005
maîtrise glycémique par rapport aux traitements à base d’insuline NPH et, selon les résultats de quelques études, par rapport aux traitements à base d’un analogue de l’insuline à longue durée d’action, tout en entraînant moins d’hypoglycémies graves (2,3). Les avancées réalisées au chapitre des insulines basales peuvent réduire la valeur de la perfusion sous-cutanée continue d’insuline dans le traitement du diabète de type 1. La perfusion sous-cutanée continue d’insuline peut offrir certains avantages par rapport à d’autres types de traitement intensif, surtout chez les personnes dont le taux initial d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) est plus élevé (4e9). Chez les patients utilisant la perfusion sous-cutanée continue d’insuline, l’insuline asparte et l’insuline lispro se sont révélées supérieures à l’insuline régulière pour ce qui est de l’amélioration de la maîtrise glycémique postprandiale et de la réduction de l’hypoglycémie (10e13). Les avancées quant aux systèmes de surveillance continue de la glycémie peuvent favoriser la perfusion sous-cutanée continue d’insuline (14,15). Les données sont limitées en ce qui concerne les effets indésirables, les coûts et le taux de mortalité associés à la perfusion sous-cutanée continue d’insuline et aux systèmes de surveillance continue de la glycémie (3). Mise en route de l’insulinothérapie Les patients atteints de diabète de type 1 reçoivent une insulinothérapie immédiatement après le diagnostic. Il faut alors choisir l’insulinothérapie et commencer la formation. Les patients doivent recevoir une formation initiale et continue qui comprend des renseignements détaillés sur le rangement et l’utilisation de l’insuline, la prévention, la reconnaissance et le traitement de l’hypoglycémie, la prise en charge des jours de maladie, l’ajustement du traitement en fonction de l’alimentation (p. ex., calcul des glucides) et de l’activité physique, ainsi que l’autosurveillance de la glycémie. Insulinothérapies L’insulinothérapie doit être individualisée selon les objectifs thérapeutiques, le mode de vie, l’alimentation, l’âge, l’état général de santé, la motivation, la capacité du sujet de reconnaître l’hypoglycémie et ses aptitudes en matière d’autogestion. Il faut aussi tenir compte de facteurs sociaux et financiers. Après la mise en route de l’insulinothérapie, il y a chez certains patients une « lune de miel », au cours de laquelle les besoins en insuline peuvent diminuer. Toutefois, elle ne dure en général que quelques semaines ou quelques mois, et les besoins en insuline augmentent avec le temps.
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Tableau 1 Types d’insuline Type d’insuline (marque)
Délai d’action
Pic d’action
Durée d’action
10 à 15 min 10 à 15 min 10 à 15 min
1 à 1,5 h 1 à 1,5 h 1à2h
3à5h 3à5h 3,5 à 4,75 h
30 min
2à3h
6,5 h
1à3h
5à8h
Jusqu’à 18 h
90 min
Sans objet
Jusqu’à 24 h (glargine : 24 h; détémir : 16 à 24 h)
Insulines prandiales (bolus) Analogues de l’insuline à action rapide (limpides) Insuline asparte (NovoRapidÒ) Insuline glulisine (ApidraÒ) Insuline lispro (HumalogÒ) Insulines à action régulière (limpides) HumulinÒ-R NovolinÒ ge Toronto Insulines basales Insulines à action intermédiaire (troubles) HumulinÒ -N NovolinÒ ge NPH Analogues de l’insuline à action prolongée (limpides) Insuline détémir (LevemirÒ) Insuline glargine (LantusÒ) Insulines prémélangées Insulines régulière et NPH prémélangées (troubles) HumulinÒ 30/70 NovolinÒ ge 30/70, 40/60, 50/50 Analogues de l’insuline prémélangés (troubles) insuline asparte biphasique (NovoMixÒ 30) insuline lispro/lispro protamine (HumalogÒ Mix25 et Mix50)
Un flacon ou une cartouche contient un pourcentage fixe d’insuline (pourcentage d’insuline à action rapide ou à courte durée d’action par rapport au pourcentage d’insuline à action intermédiaire)
Les médecins doivent consulter la plus récente édition du Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (Association des pharmaciens du Canada, Ottawa [Ontario], Canada) et les monographies des produits pour obtenir des renseignements détaillés.
Les schémas à doses fixes (traitement classique) étaient dans le passé les plus courants et sont toujours employés à l’occasion, mais ils ne sont pas privilégiés. L’essai DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a démontré de façon décisive que le traitement intensif du diabète de type 1 retarde de façon significative la survenue des complications microvasculaires et macrovasculaires, et en ralentit l’évolution (16,17). Les protocoles qui réussissent le mieux en présence de diabète de type 1 sont de type basal-bolus (ou basal-prandial) et sont un des aspects du traitement intensif du diabète. Ils prévoient une ou deux injections d’insuline basale par jour, sous forme d’une insuline à action intermédiaire ou prolongée et, à chaque repas, l’injection d’insuline prandiale (en bolus), soit sous forme d’une insuline à courte durée d’action ou d’un analogue de l’insuline à action rapide. Ces protocoles visent à reproduire la sécrétion normale d’insuline par le pancréas. La dose d’insuline prandiale doit tenir compte de la teneur en glucides et de l’indice glycémique des aliments, de l’activité physique pratiquée avant ou après le repas et du fait que le rapport glucides/insuline peut ne pas être le même à tous les repas (déjeuner, dîner, souper). Les insulines prandiales peuvent aussi servir pour des doses de correction en cas d’hyperglycémie. Par rapport à l’insuline régulière, l’insuline lispro ou l’insuline aspart, en association à une insuline basale convenable, améliore la maîtrise de la glycémie postprandiale et le taux d’HbA1c, tout en réduisant au minimum le risque d’hypoglycémie (lorsqu’on utilise l’insuline lispro ou l’insuline asparte) (18e23). L’insuline régulière doit idéalement être administrée de 30 à 45 minutes avant le repas. Par contre, l’insuline aspart et l’insuline lispro doivent être administrées 15 minutes ou moins avant les repas. En fait, en raison de leur court délai d’action, ces insulines peuvent être administrées jusqu’à 15 minutes après le repas. Toutefois, les injections préprandiales assurent une meilleure maîtrise de la glycémie postprandiale, voire un meilleur équilibre global de la glycémie (22,24,25). L’insuline aspart a été associée à une amélioration de la qualité de vie (26). On a montré que l’insuline glulisine, était équivalente à l’insuline lispro pour ce qui est de la maîtrise de la
glycémie, et qu’elle réduisait davantage le taux d’HbA1c quand elle était injectée avant plutôt qu’après le repas (22,27). Utilisée comme insuline basale chez les patients dont la maîtrise de la glycémie est bon, l’insuline glargine ou l’insuline détémir, analogues de l’insuline à action prolongée (associée à l’insuline régulière ou à un analogue de l’insuline à action rapide au moment des repas), réduit la glycémie à jeun et l’incidence de l’hypoglycémie nocturne davantage qu’une ou deux injections par jour d’insuline NPH (18,28e37). En raison des conséquences pouvant être graves de l’hypoglycémie nocturne (voir ci-dessous), il est très important d’un point de vue clinique de la prévenir. Les patients ont signalé une plus grande satisfaction à l’égard du traitement et une meilleure qualité de vie lorsqu’ils ont utilisé l’insuline glargine par rapport à l’insuline NPH dans un schéma basal-bolus (38,39). Comparativement à quatre injections par jour d’insuline NPH, l’insuline glargine a été associée à un plus faible taux d’HbA1c et à une baisse de l’incidence de l’hypoglycémie (32). On a montré que chez les personnes atteintes de diabète de type 1, l’insuline glargine agissait plus longtemps que l’insuline détémir (40), cependant, de 15 % à 30 % des patients utilisant l’insuline glargine présenteront une hyperglycémie avant l’injection, laquelle pouvant être évitée par l’administration de l’insuline deux fois par jour (41). Le profil pharmacodynamique de l’insuline détémir est plus plat que celui de l’insuline NPH (33). On a montré que deux injections par jour d’insuline détémir comme composante basale d’un schéma basalbolus réduisaient l’incidence de l’hypoglycémie nocturne davantage que deux injections par jour d’insuline NPH (34,42). Au cours de plusieurs études, la tendance à la réduction du taux d’HbA1c a été significative tant avec l’insuline glargine qu’avec l’insuline détémir (36,38,42e46). Les fabricants recommandent de ne pas mélanger dans la même seringue l’insuline glargine ou détémir à d’autres insulines, car cela risquerait de modifier la pharmacocinétique des insulines. L’innocuité et la tolérabilité de l’insuline degludec, un analogue de l’insuline à action ultra-prolongée, sont comparables à celles de l’insuline glargine lorsqu’elle est utilisée comme insuline basale
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dans le traitement du diabète de type 1, en plus d’être associée à une plus faible incidence d’hypoglycémie (47). Traitement d’appoint pour la maîtrise glycémique Comme les incidences d’obésité et d’embonpoint augmentent dans la population, y compris chez les personnes atteintes de diabète de type 1, il y a un intérêt croissant à l’égard des médicaments oraux qui améliorent la sensibilité à l’insuline chez ces patients. L’utilisation de metformine dans le traitement du diabète de type 1 réduit les besoins en insuline et le rapport cholestérol total/ cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité, et peut mener à une perte de poids modeste, mais elle n’entraîne pas une amélioration du taux d’HbA1c (48). L’utilisation de metformine dans le traitement du diabète de type 1 n’est pas une indication homologuée et elle peut être potentiellement nocive dans un contexte d’insuffisance rénale ou cardiaque. Hypoglycémie L’hypoglycémie provoquée par l’insuline est un obstacle majeur à l’atteinte des objectifs glycémiques. Une hypoglycémie grave peut entraîner confusion, coma ou convulsions, ce qui exige l’intervention d’autres personnes. Quand le risque d’hypoglycémie est important, il est souvent nécessaire de fixer des objectifs glycémiques moins rigoureux. En raison des répercussions sociales et émotionnelles négatives de l’hypoglycémie, le patient peut hésiter à intensifier le traitement. L’équipe de soins diabétologiques doit à chaque consultation demander au patient s’il a présenté des hypoglycémies et essayer d’en cerner la cause, la fréquence, les symptômes et la gravité et de déterminer si le patient les perçoit et comment il les traite. L’insulinothérapie intensive par rapport à l’insulinothérapie classique L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus courant de l’insulinothérapie intensive chez les patients atteints de diabète de type 1. Au cours de l’essai DCCT, il y a eu au moins une hypoglycémie grave chez 35 % des patients recevant le traitement classique et 65 % de ceux recevant le traitement intensif (49,50). Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques a révélé que l’incidence médiane de l’hypoglycémie grave était de 4,6 et 7,9 épisodes pour 100 annéespatients avec le traitement classique et le traitement intensif, respectivement (51). Selon certaines études, il serait possible de réduire l’incidence de l’hypoglycémie, par rapport à l’incidence observée au cours de l’essai DCCT, en éduquant les patients sur l’autogestion de la maladie et l’autosurveillance de la glycémie, en fixant des objectifs glycémiques convenables et en offrant un soutien professionnel (52e55). La perfusion sous-cutanée continue d’insuline mène à la réduction d’hypoglycémies graves, comparativement à l’administration quotidienne de multiples injections (56). L’utilisation d’un système de surveillance continue de la glycémie ajouté à la perfusion sous-cutanée continue d’insuline ou aux injections quotidiennes multiples est associée à moins d’épisodes hypoglycémiques que l’utilisation de l’épreuve de glycémie classique (57,58). Les analogues de l’insuline par rapport aux insulines régulières et à action intermédiaire Il n’y a pas de différences entre l’hypoglycémie provoquée par l’insuline humaine régulière et celle provoquée par les analogues de l’insuline à action rapide en ce qui a trait à l’importance et à l’évolution temporelle des réponses physiologiques et symptomatiques et de celles des hormones de la contre-régulation (59,60),
mais on a montré que la fréquence des hypoglycémies était moindre avec les analogues de l’insuline à action rapide qu’avec l’insuline régulière (18e21). Les analogues de l’insuline à action prolongée peuvent réduire l’incidence de l’hypoglycémie et de l’hypoglycémie nocturne par rapport à l’insuline basale à action intermédiaire (36,37,61e64). Facteurs liés au mode de vie Les écarts par rapport aux comportements d’autogestion recommandés ou convenables (tels que réduction de la ration alimentaire, augmentation des doses d’insuline et intensification des activités physiques) sont responsables de 85 % des hypoglycémies (65,66). Quand un patient reçoit une insulinothérapie à doses fixes, il faut élaborer un plan de repas et un programme d’activité physique auxquels le patient pourra se conformer (67). Il peut être utile de prévoir une collation au coucher pour prévenir l’hypoglycémie nocturne chez un patient dont l’insuline basale est l’insuline NPH ou qui est très exposé à l’hypoglycémie grave (indépendamment du type d’insuline), surtout si sa glycémie au coucher est inférieure à 7,0 mmol/L (68,69). Le patient doit absolument savoir quels sont les effets immédiats de l’exercice. La glycémie baisse pendant et après un exercice d’intensité faible ou modérée, ce qui accroît le risque d’hypoglycémie. Le patient peut contrer ces effets sur la glycémie en modifiant son alimentation, sa dose d’insuline, le type d’exercice et le moment de l’exercice. Par contre, la glycémie augmente pendant et immédiatement après un exercice intense. Il est donc important que le patient mesure sa glycémie avant et pendant un exercice intense et, surtout, pendant plusieurs heures après, afin d’en connaître les effets et de savoir ce qu’il doit faire. En cas de cétose (cétonurie > 8,0 mmol/L ou cétonémie > 3,0 mmol/L), le patient ne doit pas faire d’exercice, car une détérioration métabolique s’ensuivrait (70). La fréquence des épisodes d’hypoglycémie causées par l’exercice peut être réduite avec l’utilisation de l’insuline détémir comme insuline basale (71). Non-perception de l’hypoglycémie et hypoglycémie nocturne L’hypoglycémie n’est pas ressentie quand le seuil de survenue des symptômes autonomes est près du seuil de survenue des symptômes neuroglycopéniques ou est inférieur à ce seuil, de sorte que le premier signe de l’hypoglycémie est souvent la confusion ou l’évanouissement. Les réactions hypoglycémiques graves sont le principal obstacle à l’atteinte des objectifs glycémiques chez les personnes atteintes de diabète de type 1 (72), et elle survient souvent pendant le sommeil ou quand le patient ne perçoit pas l’hypoglycémie (73,74). La réponse sympatho-surrénalienne à l’hypoglycémie est réduite pendant le sommeil (75,76). L’hypoglycémie nocturne asymptomatique est courante et dure souvent plus de quatre heures (73,77e80). Une hypoglycémie grave entraînant des convulsions est plus susceptible de survenir la nuit que le jour (81). Pour réduire le risque d’hypoglycémie nocturne asymptomatique, les personnes qui reçoivent une insulinothérapie intensive doivent périodiquement mesurer leur glycémie au cours de la nuit, au moment qui correspond à l’effet maximal de l’insuline injectée au coucher. Chez les personnes atteintes de diabète de type 1, il y aurait en moyenne environ deux hypoglycémies par semaine. Une hausse de la fréquence des hypoglycémies peut entraîner une réduction des réponses normales à l’hypoglycémie (82) et, partant, une réduction de la perception de l’hypoglycémie et une altération de la contrerégulation glycémique. La non-perception de l’hypoglycémie et l’altération de la contre-régulation glycémique peuvent être réversibles. La stricte prévention de l’hypoglycémie pendant une période allant de deux jours à trois mois a été associée à une
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RECOMMANDATIONS
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Insulinothérapies du diabète de type 1 1. Pour atteindre les objectifs glycémiques chez les adultes avec le diabète de type 1, le traitement intensif du diabète par des injections quotidiennes multiples d’insuline (insuline prandiale [bolus] et insuline basale) ou la perfusion sous-cutanée continue d’insuline est le traitement de choix [catégorie A, niveau 1A (16)]. 2. Un analogue d’insuline à action rapide, en association à une dose insuline basale adéquate, est préférable à l’insuline régulière pour améliorer le taux d’HbA1c [catégorie B, niveau 2 (19,21,23)] tout en réduisant au minimum l’incidence de l’hypoglycémie et pour atteindre les objectifs glycémiques postprandiaux [catégorie B, niveau 2 (23,91)]. 3. Pour la perfusion sous-cutanée continue d’insuline chez les adultes atteints de diabète de type 1, il faut utiliser l’insuline aspart ou l’insuline lispro [catégorie B, niveau 2 (10,11)]. 4. On peut utiliser un analogue de l’insuline à action prolongée (insuline détémir ou glargine) comme insuline basale [catégorie B, niveau 2 (28 e31)] pour réduire le risque d’hypoglycémie [catégorie B, niveau 2 (63), pour l’insuline détémir; catégorie C, niveau 3 (64), pour l’insuline glargine], y compris le risque d’hypoglycémie nocturne [catégorie B, niveau 2 (63), pour l’insuline détémir; catégorie D, consensus, pour l’insuline glargine].
Hypoglycémie 5. Toutes les personnes atteintes de diabète de type 1 doivent connaître le risque d’hypoglycémie provoquée par l’insuline et savoir comment la prévenir. Chez elles, il faut cerner les facteurs de risque d’hypoglycémie grave et prendre les mesures nécessaires [catégorie D, consensus]. 6. Chez les personnes qui ne perçoivent pas l’hypoglycémie, les stratégies suivantes doivent être mises en œuvre pour réduire le risque d’hypoglycémie et pour contrer la non-perception de l’hypoglycémie : a. dire au patient de mesurer plus souvent sa glycémie, dont périodiquement la nuit [catégorie D, consensus] b. fixer des objectifs glycémiques moins rigoureux et prévenir l’hypoglycémie pour une période pouvant atteindre trois mois [catégorie C, niveau 3 (87,88)] c. envisager une thérapie psycho-comportementale (formation sur la perception de l’hypoglycémie) [catégorie B, niveau 2 (90)]
amélioration de la perception de l’hypoglycémie grave et/ou des réponses des hormones de la contre-régulation (52,82e88). Des programmes de formation structurés et une thérapie psychocomportementale (p. ex., formation sur la perception de l’hypoglycémie) pourraient améliorer la perception de l’hypoglycémie et réduire la fréquence des hypoglycémies graves (89,90).
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Autres lignes directrices pertinentes 22.
Objectifs du contrôle de la glycémie, p. S394 Surveillance du contrôle de la glycémie, p. S398 Activité physique et diabète, p. S403 Pharmacothérapie du diabète de type 2, p. S428 Hypoglycémie, p. S437 Prise en charge du diabète en milieu hospitalier, p. S447 Prise en charge des syndromes coronariens aigus, p. S494 Le diabète de type 1 chez les enfants et les adolescents, p. S531 Le diabète de type 2 chez les enfants et les adolescents, p. S542 Diabète et grossesse, p. S548 Le diabète chez les personnes âgées p. S567
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25.
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Références 29. 1. Site Web de Santé Canada. www.hc-sc.gc.ca. Site consulté le 28 février 2013. 2. Hoogma RP, Hammond PJ, Gomis R, et al. Comparison of the effects of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) and NPH-based multiple daily
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Lignes directrices de pratique clinique
Pharmacothérapie du diabète de type 1 Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète La version préliminaire de ce chapitre a été préparée par Angela McGibbon MD, PhD, FRCPC, Cindy Richardson MD, FRCPC, Cheri Hernandez inf. aut., PhD, EAD, John Dornan MD, FRCPC, FACP MESSAGES CLÉS L’insulinothérapie basale-prandiale (bolus) (p. ex., multiples injections quotidiennes ou perfusion sous-cutanée continue d’insuline) est l’insulinothérapie de choix chez tous les adultes atteints de diabète de type 1. L’insulinothérapie doit être individualisée selon les objectifs thérapeutiques, le mode de vie, le régime alimentaire, l’âge, l’état de santé général, la motivation, la capacité du sujet à reconnaître l’hypoglycémie et ses aptitudes en matière d’autogestion. Toutes les personnes atteintes de diabète de type 1 doivent être informées du risque d’hypoglycémie provoquée par l’insuline et savoir comment la prévenir et la traiter.
Introduction L’insulinothérapie demeure la pierre angulaire de la maîtrise de la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 1. Les préparations d’insuline sont surtout produites par la technique de l’ADN recombinant et leur structure est soit identique à celle de l’insuline humaine, soit modifiée par rapport à l’insuline humaine (analogues de l’insuline), ce qui en modifie la pharmacocinétique. L’insuline humaine et les analogues de l’insuline sont privilégiés et utilisés par la plupart des adultes atteints de diabète de type 1. Cependant, les insulines animales sont encore accessibles au Canada (1). Les préparations d’insuline sont classées en fonction de leur durée d’action, de leur délai d’action et du moment de leur activité maximale (tableau 1). Il y a sur le marché des insulines prémélangées, mais elles ne conviennent pas chez tous les patients atteints de diabète de type 1 qui reçoivent un traitement intensif, car ils doivent souvent modifier les composantes de leur insulinothérapie. Elles peuvent toutefois être utilisées comme traitement d’appoint chez certains diabétiques de type 1 pour favoriser l’atteinte de cibles glycémiques optimales. La pharmacothérapie visant la prévention des complications et le traitement des facteurs de risque seront abordés dans d’autres chapitres. Dispositifs d’administration de l’insuline L’insuline peut être administrée avec une seringue, un stylo injecteur ou une pompe (perfusion sous-cutanée continue d’insuline). Les stylos injecteurs facilitent l’administration de multiples injections d’insuline. La perfusion sous-cutanée continue d’insuline est une forme d’insulinothérapie intensive efficace et sans danger chez certains patients et s’est révélé efficace pour améliorer la 1499-2671/$ e see front matter Ó 2013 Canadian Diabetes Association http://dx.doi.org/10.1016/j.jcjd.2013.07.005
maîtrise glycémique par rapport aux traitements à base d’insuline NPH et, selon les résultats de quelques études, par rapport aux traitements à base d’un analogue de l’insuline à longue durée d’action, tout en entraînant moins d’hypoglycémies graves (2,3). Les avancées réalisées au chapitre des insulines basales peuvent réduire la valeur de la perfusion sous-cutanée continue d’insuline dans le traitement du diabète de type 1. La perfusion sous-cutanée continue d’insuline peut offrir certains avantages par rapport à d’autres types de traitement intensif, surtout chez les personnes dont le taux initial d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) est plus élevé (4e9). Chez les patients utilisant la perfusion sous-cutanée continue d’insuline, l’insuline asparte et l’insuline lispro se sont révélées supérieures à l’insuline régulière pour ce qui est de l’amélioration de la maîtrise glycémique postprandiale et de la réduction de l’hypoglycémie (10e13). Les avancées quant aux systèmes de surveillance continue de la glycémie peuvent favoriser la perfusion sous-cutanée continue d’insuline (14,15). Les données sont limitées en ce qui concerne les effets indésirables, les coûts et le taux de mortalité associés à la perfusion sous-cutanée continue d’insuline et aux systèmes de surveillance continue de la glycémie (3). Mise en route de l’insulinothérapie Les patients atteints de diabète de type 1 reçoivent une insulinothérapie immédiatement après le diagnostic. Il faut alors choisir l’insulinothérapie et commencer la formation. Les patients doivent recevoir une formation initiale et continue qui comprend des renseignements détaillés sur le rangement et l’utilisation de l’insuline, la prévention, la reconnaissance et le traitement de l’hypoglycémie, la prise en charge des jours de maladie, l’ajustement du traitement en fonction de l’alimentation (p. ex., calcul des glucides) et de l’activité physique, ainsi que l’autosurveillance de la glycémie. Insulinothérapies L’insulinothérapie doit être individualisée selon les objectifs thérapeutiques, le mode de vie, l’alimentation, l’âge, l’état général de santé, la motivation, la capacité du sujet de reconnaître l’hypoglycémie et ses aptitudes en matière d’autogestion. Il faut aussi tenir compte de facteurs sociaux et financiers. Après la mise en route de l’insulinothérapie, il y a chez certains patients une « lune de miel », au cours de laquelle les besoins en insuline peuvent diminuer. Toutefois, elle ne dure en général que quelques semaines ou quelques mois, et les besoins en insuline augmentent avec le temps.
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Tableau 1 Types d’insuline Type d’insuline (marque)
Délai d’action
Pic d’action
Durée d’action
10 à 15 min 10 à 15 min 10 à 15 min
1 à 1,5 h 1 à 1,5 h 1à2h
3à5h 3à5h 3,5 à 4,75 h
30 min
2à3h
6,5 h
1à3h
5à8h
Jusqu’à 18 h
90 min
Sans objet
Jusqu’à 24 h (glargine : 24 h; détémir : 16 à 24 h)
Insulines prandiales (bolus) Analogues de l’insuline à action rapide (limpides) Insuline asparte (NovoRapidÒ) Insuline glulisine (ApidraÒ) Insuline lispro (HumalogÒ) Insulines à action régulière (limpides) HumulinÒ-R NovolinÒ ge Toronto Insulines basales Insulines à action intermédiaire (troubles) HumulinÒ -N NovolinÒ ge NPH Analogues de l’insuline à action prolongée (limpides) Insuline détémir (LevemirÒ) Insuline glargine (LantusÒ) Insulines prémélangées Insulines régulière et NPH prémélangées (troubles) HumulinÒ 30/70 NovolinÒ ge 30/70, 40/60, 50/50 Analogues de l’insuline prémélangés (troubles) insuline asparte biphasique (NovoMixÒ 30) insuline lispro/lispro protamine (HumalogÒ Mix25 et Mix50)
Un flacon ou une cartouche contient un pourcentage fixe d’insuline (pourcentage d’insuline à action rapide ou à courte durée d’action par rapport au pourcentage d’insuline à action intermédiaire)
Les médecins doivent consulter la plus récente édition du Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (Association des pharmaciens du Canada, Ottawa [Ontario], Canada) et les monographies des produits pour obtenir des renseignements détaillés.
Les schémas à doses fixes (traitement classique) étaient dans le passé les plus courants et sont toujours employés à l’occasion, mais ils ne sont pas privilégiés. L’essai DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a démontré de façon décisive que le traitement intensif du diabète de type 1 retarde de façon significative la survenue des complications microvasculaires et macrovasculaires, et en ralentit l’évolution (16,17). Les protocoles qui réussissent le mieux en présence de diabète de type 1 sont de type basal-bolus (ou basal-prandial) et sont un des aspects du traitement intensif du diabète. Ils prévoient une ou deux injections d’insuline basale par jour, sous forme d’une insuline à action intermédiaire ou prolongée et, à chaque repas, l’injection d’insuline prandiale (en bolus), soit sous forme d’une insuline à courte durée d’action ou d’un analogue de l’insuline à action rapide. Ces protocoles visent à reproduire la sécrétion normale d’insuline par le pancréas. La dose d’insuline prandiale doit tenir compte de la teneur en glucides et de l’indice glycémique des aliments, de l’activité physique pratiquée avant ou après le repas et du fait que le rapport glucides/insuline peut ne pas être le même à tous les repas (déjeuner, dîner, souper). Les insulines prandiales peuvent aussi servir pour des doses de correction en cas d’hyperglycémie. Par rapport à l’insuline régulière, l’insuline lispro ou l’insuline aspart, en association à une insuline basale convenable, améliore la maîtrise de la glycémie postprandiale et le taux d’HbA1c, tout en réduisant au minimum le risque d’hypoglycémie (lorsqu’on utilise l’insuline lispro ou l’insuline asparte) (18e23). L’insuline régulière doit idéalement être administrée de 30 à 45 minutes avant le repas. Par contre, l’insuline aspart et l’insuline lispro doivent être administrées 15 minutes ou moins avant les repas. En fait, en raison de leur court délai d’action, ces insulines peuvent être administrées jusqu’à 15 minutes après le repas. Toutefois, les injections préprandiales assurent une meilleure maîtrise de la glycémie postprandiale, voire un meilleur équilibre global de la glycémie (22,24,25). L’insuline aspart a été associée à une amélioration de la qualité de vie (26). On a montré que l’insuline glulisine, était équivalente à l’insuline lispro pour ce qui est de la maîtrise de la
glycémie, et qu’elle réduisait davantage le taux d’HbA1c quand elle était injectée avant plutôt qu’après le repas (22,27). Utilisée comme insuline basale chez les patients dont la maîtrise de la glycémie est bon, l’insuline glargine ou l’insuline détémir, analogues de l’insuline à action prolongée (associée à l’insuline régulière ou à un analogue de l’insuline à action rapide au moment des repas), réduit la glycémie à jeun et l’incidence de l’hypoglycémie nocturne davantage qu’une ou deux injections par jour d’insuline NPH (18,28e37). En raison des conséquences pouvant être graves de l’hypoglycémie nocturne (voir ci-dessous), il est très important d’un point de vue clinique de la prévenir. Les patients ont signalé une plus grande satisfaction à l’égard du traitement et une meilleure qualité de vie lorsqu’ils ont utilisé l’insuline glargine par rapport à l’insuline NPH dans un schéma basal-bolus (38,39). Comparativement à quatre injections par jour d’insuline NPH, l’insuline glargine a été associée à un plus faible taux d’HbA1c et à une baisse de l’incidence de l’hypoglycémie (32). On a montré que chez les personnes atteintes de diabète de type 1, l’insuline glargine agissait plus longtemps que l’insuline détémir (40), cependant, de 15 % à 30 % des patients utilisant l’insuline glargine présenteront une hyperglycémie avant l’injection, laquelle pouvant être évitée par l’administration de l’insuline deux fois par jour (41). Le profil pharmacodynamique de l’insuline détémir est plus plat que celui de l’insuline NPH (33). On a montré que deux injections par jour d’insuline détémir comme composante basale d’un schéma basalbolus réduisaient l’incidence de l’hypoglycémie nocturne davantage que deux injections par jour d’insuline NPH (34,42). Au cours de plusieurs études, la tendance à la réduction du taux d’HbA1c a été significative tant avec l’insuline glargine qu’avec l’insuline détémir (36,38,42e46). Les fabricants recommandent de ne pas mélanger dans la même seringue l’insuline glargine ou détémir à d’autres insulines, car cela risquerait de modifier la pharmacocinétique des insulines. L’innocuité et la tolérabilité de l’insuline degludec, un analogue de l’insuline à action ultra-prolongée, sont comparables à celles de l’insuline glargine lorsqu’elle est utilisée comme insuline basale
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dans le traitement du diabète de type 1, en plus d’être associée à une plus faible incidence d’hypoglycémie (47). Traitement d’appoint pour la maîtrise glycémique Comme les incidences d’obésité et d’embonpoint augmentent dans la population, y compris chez les personnes atteintes de diabète de type 1, il y a un intérêt croissant à l’égard des médicaments oraux qui améliorent la sensibilité à l’insuline chez ces patients. L’utilisation de metformine dans le traitement du diabète de type 1 réduit les besoins en insuline et le rapport cholestérol total/ cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité, et peut mener à une perte de poids modeste, mais elle n’entraîne pas une amélioration du taux d’HbA1c (48). L’utilisation de metformine dans le traitement du diabète de type 1 n’est pas une indication homologuée et elle peut être potentiellement nocive dans un contexte d’insuffisance rénale ou cardiaque. Hypoglycémie L’hypoglycémie provoquée par l’insuline est un obstacle majeur à l’atteinte des objectifs glycémiques. Une hypoglycémie grave peut entraîner confusion, coma ou convulsions, ce qui exige l’intervention d’autres personnes. Quand le risque d’hypoglycémie est important, il est souvent nécessaire de fixer des objectifs glycémiques moins rigoureux. En raison des répercussions sociales et émotionnelles négatives de l’hypoglycémie, le patient peut hésiter à intensifier le traitement. L’équipe de soins diabétologiques doit à chaque consultation demander au patient s’il a présenté des hypoglycémies et essayer d’en cerner la cause, la fréquence, les symptômes et la gravité et de déterminer si le patient les perçoit et comment il les traite. L’insulinothérapie intensive par rapport à l’insulinothérapie classique L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus courant de l’insulinothérapie intensive chez les patients atteints de diabète de type 1. Au cours de l’essai DCCT, il y a eu au moins une hypoglycémie grave chez 35 % des patients recevant le traitement classique et 65 % de ceux recevant le traitement intensif (49,50). Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques a révélé que l’incidence médiane de l’hypoglycémie grave était de 4,6 et 7,9 épisodes pour 100 annéespatients avec le traitement classique et le traitement intensif, respectivement (51). Selon certaines études, il serait possible de réduire l’incidence de l’hypoglycémie, par rapport à l’incidence observée au cours de l’essai DCCT, en éduquant les patients sur l’autogestion de la maladie et l’autosurveillance de la glycémie, en fixant des objectifs glycémiques convenables et en offrant un soutien professionnel (52e55). La perfusion sous-cutanée continue d’insuline mène à la réduction d’hypoglycémies graves, comparativement à l’administration quotidienne de multiples injections (56). L’utilisation d’un système de surveillance continue de la glycémie ajouté à la perfusion sous-cutanée continue d’insuline ou aux injections quotidiennes multiples est associée à moins d’épisodes hypoglycémiques que l’utilisation de l’épreuve de glycémie classique (57,58). Les analogues de l’insuline par rapport aux insulines régulières et à action intermédiaire Il n’y a pas de différences entre l’hypoglycémie provoquée par l’insuline humaine régulière et celle provoquée par les analogues de l’insuline à action rapide en ce qui a trait à l’importance et à l’évolution temporelle des réponses physiologiques et symptomatiques et de celles des hormones de la contre-régulation (59,60),
mais on a montré que la fréquence des hypoglycémies était moindre avec les analogues de l’insuline à action rapide qu’avec l’insuline régulière (18e21). Les analogues de l’insuline à action prolongée peuvent réduire l’incidence de l’hypoglycémie et de l’hypoglycémie nocturne par rapport à l’insuline basale à action intermédiaire (36,37,61e64). Facteurs liés au mode de vie Les écarts par rapport aux comportements d’autogestion recommandés ou convenables (tels que réduction de la ration alimentaire, augmentation des doses d’insuline et intensification des activités physiques) sont responsables de 85 % des hypoglycémies (65,66). Quand un patient reçoit une insulinothérapie à doses fixes, il faut élaborer un plan de repas et un programme d’activité physique auxquels le patient pourra se conformer (67). Il peut être utile de prévoir une collation au coucher pour prévenir l’hypoglycémie nocturne chez un patient dont l’insuline basale est l’insuline NPH ou qui est très exposé à l’hypoglycémie grave (indépendamment du type d’insuline), surtout si sa glycémie au coucher est inférieure à 7,0 mmol/L (68,69). Le patient doit absolument savoir quels sont les effets immédiats de l’exercice. La glycémie baisse pendant et après un exercice d’intensité faible ou modérée, ce qui accroît le risque d’hypoglycémie. Le patient peut contrer ces effets sur la glycémie en modifiant son alimentation, sa dose d’insuline, le type d’exercice et le moment de l’exercice. Par contre, la glycémie augmente pendant et immédiatement après un exercice intense. Il est donc important que le patient mesure sa glycémie avant et pendant un exercice intense et, surtout, pendant plusieurs heures après, afin d’en connaître les effets et de savoir ce qu’il doit faire. En cas de cétose (cétonurie > 8,0 mmol/L ou cétonémie > 3,0 mmol/L), le patient ne doit pas faire d’exercice, car une détérioration métabolique s’ensuivrait (70). La fréquence des épisodes d’hypoglycémie causées par l’exercice peut être réduite avec l’utilisation de l’insuline détémir comme insuline basale (71). Non-perception de l’hypoglycémie et hypoglycémie nocturne L’hypoglycémie n’est pas ressentie quand le seuil de survenue des symptômes autonomes est près du seuil de survenue des symptômes neuroglycopéniques ou est inférieur à ce seuil, de sorte que le premier signe de l’hypoglycémie est souvent la confusion ou l’évanouissement. Les réactions hypoglycémiques graves sont le principal obstacle à l’atteinte des objectifs glycémiques chez les personnes atteintes de diabète de type 1 (72), et elle survient souvent pendant le sommeil ou quand le patient ne perçoit pas l’hypoglycémie (73,74). La réponse sympatho-surrénalienne à l’hypoglycémie est réduite pendant le sommeil (75,76). L’hypoglycémie nocturne asymptomatique est courante et dure souvent plus de quatre heures (73,77e80). Une hypoglycémie grave entraînant des convulsions est plus susceptible de survenir la nuit que le jour (81). Pour réduire le risque d’hypoglycémie nocturne asymptomatique, les personnes qui reçoivent une insulinothérapie intensive doivent périodiquement mesurer leur glycémie au cours de la nuit, au moment qui correspond à l’effet maximal de l’insuline injectée au coucher. Chez les personnes atteintes de diabète de type 1, il y aurait en moyenne environ deux hypoglycémies par semaine. Une hausse de la fréquence des hypoglycémies peut entraîner une réduction des réponses normales à l’hypoglycémie (82) et, partant, une réduction de la perception de l’hypoglycémie et une altération de la contrerégulation glycémique. La non-perception de l’hypoglycémie et l’altération de la contre-régulation glycémique peuvent être réversibles. La stricte prévention de l’hypoglycémie pendant une période allant de deux jours à trois mois a été associée à une
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RECOMMANDATIONS
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Insulinothérapies du diabète de type 1 1. Pour atteindre les objectifs glycémiques chez les adultes avec le diabète de type 1, le traitement intensif du diabète par des injections quotidiennes multiples d’insuline (insuline prandiale [bolus] et insuline basale) ou la perfusion sous-cutanée continue d’insuline est le traitement de choix [catégorie A, niveau 1A (16)]. 2. Un analogue d’insuline à action rapide, en association à une dose insuline basale adéquate, est préférable à l’insuline régulière pour améliorer le taux d’HbA1c [catégorie B, niveau 2 (19,21,23)] tout en réduisant au minimum l’incidence de l’hypoglycémie et pour atteindre les objectifs glycémiques postprandiaux [catégorie B, niveau 2 (23,91)]. 3. Pour la perfusion sous-cutanée continue d’insuline chez les adultes atteints de diabète de type 1, il faut utiliser l’insuline aspart ou l’insuline lispro [catégorie B, niveau 2 (10,11)]. 4. On peut utiliser un analogue de l’insuline à action prolongée (insuline détémir ou glargine) comme insuline basale [catégorie B, niveau 2 (28 e31)] pour réduire le risque d’hypoglycémie [catégorie B, niveau 2 (63), pour l’insuline détémir; catégorie C, niveau 3 (64), pour l’insuline glargine], y compris le risque d’hypoglycémie nocturne [catégorie B, niveau 2 (63), pour l’insuline détémir; catégorie D, consensus, pour l’insuline glargine].
Hypoglycémie 5. Toutes les personnes atteintes de diabète de type 1 doivent connaître le risque d’hypoglycémie provoquée par l’insuline et savoir comment la prévenir. Chez elles, il faut cerner les facteurs de risque d’hypoglycémie grave et prendre les mesures nécessaires [catégorie D, consensus]. 6. Chez les personnes qui ne perçoivent pas l’hypoglycémie, les stratégies suivantes doivent être mises en œuvre pour réduire le risque d’hypoglycémie et pour contrer la non-perception de l’hypoglycémie : a. dire au patient de mesurer plus souvent sa glycémie, dont périodiquement la nuit [catégorie D, consensus] b. fixer des objectifs glycémiques moins rigoureux et prévenir l’hypoglycémie pour une période pouvant atteindre trois mois [catégorie C, niveau 3 (87,88)] c. envisager une thérapie psycho-comportementale (formation sur la perception de l’hypoglycémie) [catégorie B, niveau 2 (90)]
amélioration de la perception de l’hypoglycémie grave et/ou des réponses des hormones de la contre-régulation (52,82e88). Des programmes de formation structurés et une thérapie psychocomportementale (p. ex., formation sur la perception de l’hypoglycémie) pourraient améliorer la perception de l’hypoglycémie et réduire la fréquence des hypoglycémies graves (89,90).
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Autres lignes directrices pertinentes 22.
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