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Physiologie du FGF23
Table ronde FGF23 pour les nuls (CaP)
Physiologie du FGF23 D. Prié Institut Necker-enfants malades, Inserm U1151-CNRS UMR 8253, faculté de médecine, université Paris-Descartes ; service des explorations fonctionnelles, AP-HP, hôpital Necker-enfants malades, université Paris-Descartes, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
1. Lieu de production du FGF23 Le fibroblast growth factor 23 (FGF23) est une hormone peptidique d’environ 32 kilodalton sécrétée à l’état physiologique, principalement par les ostéocytes et les ostéoblastes. Sa concentration circulante est autour de 50 g/ml. Le peptide physiologiquement actif peut être clivé en un fragment N-terminal et un fragment C-terminal qui n’ont pas de rôle physiologique reconnu, mais qui pourraient avoir un effet dans certaines conditions pathologiques quand leur concentration plasmatique s’élève. Ces fragments pourraient interférer avec le fragment intact et modifier ses effets. Le lieu de clivage et la ou les enzymes responsables de ce clivage dans les conditions physiologiques restent à identifier. Le clivage se fait entre les acides aminés 176-179 du FGF23 au niveau d’un site RXXR. Une mutation des acides aminés 276 ou 279 rend le FGF23 résistant au clivage. La glycosylation du FGF23 est essentielle à sa stabilité. Une hypoglycosylation due à une mutation sur un site de glycosylation du FGF23 ou à une mutation inactivatrice de la glycosidase GALNT3 entraîne l’absence de forme circulante intacte de FGF23, alors que les fragments sont abondants dans le plasma des patients. Les patients ont un tableau de déficit en FGF23 décrit plus bas. Dans certaines conditions pathologiques, du FGF23 peut être exprimé dans le foie, au cours de cirrhose ou d’agressions hépatiques, ou dans le rein au cours de l’insuffisance rénale.
2. Effets physiologiques du FGF23 Le FGF23 agit principalement sur 2 organes : le rein et la glande parathyroïde. Au niveau du rein, le FGF23 diminue la réabsorption rénale de phosphate en inhibant l’expression des principaux transporteurs rénaux de phosphate dans le tubule proximal, NPT2a et NPT2c principalement. Le FGF23 inhibe également dans ce segment du rein l’activité de la Cyp27B1 ou un alpha hydroxylase, enzyme qui permet la conversion de 25-hydroxyvitamine D en 1,25 dihydroxyvitamine D ou calcitriol. Parallèlement, le FGF23 stimule l’expression de la Cyp24A1 ou 24-hydroxylase, enzyme qui transforme le calcitriol en une forme inactive. Ces propriétés expliquent pourquoi le FGF23 est une hormone qui contrôle la phosphatémie et la calcitriolémie. Chez l’homme comme
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chez l’animal, une production excessive de FGF23 entraîne une hypophosphatémie avec une calcitriolémie inappropriée : normale ou basse. Ceci est observé dans les rachitismes hypophosphatémiques dus soit à une mutation du FGF23 qui le rend résistant au clivage (rachitisme autosomique dominant), soit à une surproduction de FGF23 (rachitisme hypophosphatémique lié à l’X dû à une mutation de PHEX, ou formes récessives dues à des mutations dans différents gènes). Un tableau similaire d’hypophosphatémie peut s’observer dans les tumeurs ostéomalaciantes ou dans les dysplasies fibreuses du syndrome de McCune-Albright. À l’opposé, un défaut de production de FGF23 intact entraîne une hyperphosphatémie avec calcitriolémie augmentée, hypercalcémie freinant la PTH, résultant en l’apparition de calcification des tissus mous. Dans les modèles animaux, la normalisation de la calcitriolémie et de la phosphatémie par le régime alimentaire normalise le phénotype. Dans la glande parathyroïde, le FGF23 freine la production de PTH chez les sujets ne présentant pas d’insuffisance rénale.
3. Contrôle de la production de FGF23 La production de FGF23 est stimulée principalement par des apports alimentaires riches en phosphate, par l’augmentation de la phosphatémie, par la PTH, et le calcitriol. Le mécanisme par lequel l’apport en phosphate contrôle la synthèse de FGF23 est inconnu. L’effet du calcitriol est très vraisemblablement lié à la présence d’éléments de réponse à la vitamine D (VDRE) sur le promoteur du gène du FGF23. L’effet de la PTH passe par l’inhibition de la synthèse de la sclérostine dans les ostéoblastes et les ostéocytes comme le confirme la surexpression d’un récepteur de la PTH constitutionnellement actif dans les ostéocytes. La sclérostine étant un inhibiteur de la voie Wnt/β-caténine, ces observations suggèrent que l’activation de cette voie de signalisation stimulerait la production de FGF23 dans l’os.
4. Récepteur du FGF23 Pour agir, le FGF23 nécessite la présence d’un FGF récepteur et de la protéine α-Klotho. Cette protéine de 1 014 acides aminés est exprimée dans un nombre restreint d’organes dont le rein, la glande parathyroïde et le cerveau. Cette protéine possède un unique segment transmembranaire et un très court domaine intracytoplasmique. À partir de la membrane cellulaire, Klotho
219 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2014;21:219-220
D. Prié
peut être libéré dans le milieu extracellulaire par clivage au niveau de la jonction entre le segment transmembranaire et la partie extracellulaire. La protéine ainsi libérée est retrouvée dans le sang, le liquide céphalo-rachidien et l’urine. Le rôle de cette protéine circulante reste à identifier, tout comme l’enzyme qui est responsable de cette coupure in vivo. L’invalidation de Klotho chez la souris donne un phénotype similaire à l’invalidation du FGF23, mais avec un FGF23 plasmatique élevé. L’absence d’effet de FGF23 en l’absence de Klotho conforte le fait que α-Klotho est le corécepteur du FGF23. La double invalidation de FGF23 et de Klotho ne modifie pas le phénotype des animaux. La surexpression de Klotho chez la souris améliore sensiblement sa durée de vie et ralentit la dégradation de la fonction rénale dans différents modèles d’insuffisance rénale chez l’animal. Les facteurs qui diminuent l’expression de Klotho sont la surexpression du FGF23 et l’angiotensine II par stimulation des récepteurs de type 1. La synthèse de Klotho est stimulée par le calcitriol, et peut-être par l’érythropoïétine comme le suggère une observation dans un modèle animal d’insuffisance rénale.
5. Effets du FGF23 en dehors des conditions physiologiques La pathologie au cours de laquelle on observe les variations les plus importantes de concentration plasmatique de FGF23 et Klotho est l’insuffisance rénale. Très précocement, lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) baisse, le FGF23 augmente. Ceci évite la montée de la phosphatémie quand le DFG s’altère. L’augmentation de FGF23 induit une baisse de la calcitriolémie qui stimule la production de PTH. La validité de ce schéma est supportée par l’étude de l’effet de l’injection d’anticorps bloquants anti-FGF23 au cours de l’insuffisance rénale chez l’animal. Ces anticorps diminuent rapidement l’hyperparathyroïdie, augmentent la calcitriolémie et la calcémie, mais augmentent la phosphatémie, ce qui provoque des calcifications tissulaires et la mort des animaux. Au tout début de l’insuffisance rénale, la production de PTH est prévenue par le FGF23 malgré cette baisse de calcitriolémie,
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Archives de Pédiatrie 2014;21:219-220
mais lorsque la dégradation du DFG s’accentue, le FGF23 est incapable d’empêcher la montée de la concentration de PTH. Cette perte du rétrocontrôle s’explique en particulier par la baisse de l’expression de Klotho et des FGF23 au niveau de la glande parathyroïde. La baisse de l’expression de Klotho dans le rein et dans les glandes parathyroïdes au cours de l’insuffisance rénale s’explique par une méthylation de son récepteur favorisée par des toxines urémiques et par l’élévation de la concentration de FGF23 circulant. L’augmentation de la concentration plasmatique de FGF23 et la diminution de l’expression Klotho sont associées chez l’homme à une surmortalité principalement d’origine cardiovasculaire, chez l’insuffisant rénal à tous les stades, mais également dans la population générale et chez des patients en attente de greffe hépatique. La manipulation des niveaux d’expression de FGF23 et de Klotho chez l’animal indique que ces deux protéines pourraient chacune avoir un rôle causal dans la surmortalité observée. Les mécanismes de ces effets ne sont pas encore complètement élucidés. Les concentrations élevées de FGF23 pourraient permettre la stimulation de nouvelles voies de signalisation, en particulier au niveau cardiaque, et ainsi induire une altération de la fonction et une hypertrophie du cœur. La baisse de l’expression de Klotho pourrait favoriser l’expression de canaux au niveau du cœur en particulier, entraînant également un dysfonctionnement et une hypertrophie. Ces données suggèrent donc que le contrôle de l’expression de FGF23 et de Klotho pourrait permettre de diminuer la surmortalité observée en particulier au cours de l’insuffisance rénale. Cependant, avant le stade dialyse, le FGF23 est une molécule d’adaptation, et son blocage par des anticorps aggrave la mortalité chez l’animal. Il est donc impératif de déterminer les mécanismes exacts de ces effets non physiologiques afin d’envisager une stratégie thérapeutique.
Références Les références complètes peuvent être obtenues sur demande auprès de l’auteur.
Physiologie du FGF23 D. Prié Institut Necker-enfants malades, Inserm U1151-CNRS UMR 8253, faculté de médecine, université Paris-Descartes ; service des explorations fonctionnelles, AP-HP, hôpital Necker-enfants malades, université Paris-Descartes, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
1. Lieu de production du FGF23 Le fibroblast growth factor 23 (FGF23) est une hormone peptidique d’environ 32 kilodalton sécrétée à l’état physiologique, principalement par les ostéocytes et les ostéoblastes. Sa concentration circulante est autour de 50 g/ml. Le peptide physiologiquement actif peut être clivé en un fragment N-terminal et un fragment C-terminal qui n’ont pas de rôle physiologique reconnu, mais qui pourraient avoir un effet dans certaines conditions pathologiques quand leur concentration plasmatique s’élève. Ces fragments pourraient interférer avec le fragment intact et modifier ses effets. Le lieu de clivage et la ou les enzymes responsables de ce clivage dans les conditions physiologiques restent à identifier. Le clivage se fait entre les acides aminés 176-179 du FGF23 au niveau d’un site RXXR. Une mutation des acides aminés 276 ou 279 rend le FGF23 résistant au clivage. La glycosylation du FGF23 est essentielle à sa stabilité. Une hypoglycosylation due à une mutation sur un site de glycosylation du FGF23 ou à une mutation inactivatrice de la glycosidase GALNT3 entraîne l’absence de forme circulante intacte de FGF23, alors que les fragments sont abondants dans le plasma des patients. Les patients ont un tableau de déficit en FGF23 décrit plus bas. Dans certaines conditions pathologiques, du FGF23 peut être exprimé dans le foie, au cours de cirrhose ou d’agressions hépatiques, ou dans le rein au cours de l’insuffisance rénale.
2. Effets physiologiques du FGF23 Le FGF23 agit principalement sur 2 organes : le rein et la glande parathyroïde. Au niveau du rein, le FGF23 diminue la réabsorption rénale de phosphate en inhibant l’expression des principaux transporteurs rénaux de phosphate dans le tubule proximal, NPT2a et NPT2c principalement. Le FGF23 inhibe également dans ce segment du rein l’activité de la Cyp27B1 ou un alpha hydroxylase, enzyme qui permet la conversion de 25-hydroxyvitamine D en 1,25 dihydroxyvitamine D ou calcitriol. Parallèlement, le FGF23 stimule l’expression de la Cyp24A1 ou 24-hydroxylase, enzyme qui transforme le calcitriol en une forme inactive. Ces propriétés expliquent pourquoi le FGF23 est une hormone qui contrôle la phosphatémie et la calcitriolémie. Chez l’homme comme
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chez l’animal, une production excessive de FGF23 entraîne une hypophosphatémie avec une calcitriolémie inappropriée : normale ou basse. Ceci est observé dans les rachitismes hypophosphatémiques dus soit à une mutation du FGF23 qui le rend résistant au clivage (rachitisme autosomique dominant), soit à une surproduction de FGF23 (rachitisme hypophosphatémique lié à l’X dû à une mutation de PHEX, ou formes récessives dues à des mutations dans différents gènes). Un tableau similaire d’hypophosphatémie peut s’observer dans les tumeurs ostéomalaciantes ou dans les dysplasies fibreuses du syndrome de McCune-Albright. À l’opposé, un défaut de production de FGF23 intact entraîne une hyperphosphatémie avec calcitriolémie augmentée, hypercalcémie freinant la PTH, résultant en l’apparition de calcification des tissus mous. Dans les modèles animaux, la normalisation de la calcitriolémie et de la phosphatémie par le régime alimentaire normalise le phénotype. Dans la glande parathyroïde, le FGF23 freine la production de PTH chez les sujets ne présentant pas d’insuffisance rénale.
3. Contrôle de la production de FGF23 La production de FGF23 est stimulée principalement par des apports alimentaires riches en phosphate, par l’augmentation de la phosphatémie, par la PTH, et le calcitriol. Le mécanisme par lequel l’apport en phosphate contrôle la synthèse de FGF23 est inconnu. L’effet du calcitriol est très vraisemblablement lié à la présence d’éléments de réponse à la vitamine D (VDRE) sur le promoteur du gène du FGF23. L’effet de la PTH passe par l’inhibition de la synthèse de la sclérostine dans les ostéoblastes et les ostéocytes comme le confirme la surexpression d’un récepteur de la PTH constitutionnellement actif dans les ostéocytes. La sclérostine étant un inhibiteur de la voie Wnt/β-caténine, ces observations suggèrent que l’activation de cette voie de signalisation stimulerait la production de FGF23 dans l’os.
4. Récepteur du FGF23 Pour agir, le FGF23 nécessite la présence d’un FGF récepteur et de la protéine α-Klotho. Cette protéine de 1 014 acides aminés est exprimée dans un nombre restreint d’organes dont le rein, la glande parathyroïde et le cerveau. Cette protéine possède un unique segment transmembranaire et un très court domaine intracytoplasmique. À partir de la membrane cellulaire, Klotho
219 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2014;21:219-220
D. Prié
peut être libéré dans le milieu extracellulaire par clivage au niveau de la jonction entre le segment transmembranaire et la partie extracellulaire. La protéine ainsi libérée est retrouvée dans le sang, le liquide céphalo-rachidien et l’urine. Le rôle de cette protéine circulante reste à identifier, tout comme l’enzyme qui est responsable de cette coupure in vivo. L’invalidation de Klotho chez la souris donne un phénotype similaire à l’invalidation du FGF23, mais avec un FGF23 plasmatique élevé. L’absence d’effet de FGF23 en l’absence de Klotho conforte le fait que α-Klotho est le corécepteur du FGF23. La double invalidation de FGF23 et de Klotho ne modifie pas le phénotype des animaux. La surexpression de Klotho chez la souris améliore sensiblement sa durée de vie et ralentit la dégradation de la fonction rénale dans différents modèles d’insuffisance rénale chez l’animal. Les facteurs qui diminuent l’expression de Klotho sont la surexpression du FGF23 et l’angiotensine II par stimulation des récepteurs de type 1. La synthèse de Klotho est stimulée par le calcitriol, et peut-être par l’érythropoïétine comme le suggère une observation dans un modèle animal d’insuffisance rénale.
5. Effets du FGF23 en dehors des conditions physiologiques La pathologie au cours de laquelle on observe les variations les plus importantes de concentration plasmatique de FGF23 et Klotho est l’insuffisance rénale. Très précocement, lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) baisse, le FGF23 augmente. Ceci évite la montée de la phosphatémie quand le DFG s’altère. L’augmentation de FGF23 induit une baisse de la calcitriolémie qui stimule la production de PTH. La validité de ce schéma est supportée par l’étude de l’effet de l’injection d’anticorps bloquants anti-FGF23 au cours de l’insuffisance rénale chez l’animal. Ces anticorps diminuent rapidement l’hyperparathyroïdie, augmentent la calcitriolémie et la calcémie, mais augmentent la phosphatémie, ce qui provoque des calcifications tissulaires et la mort des animaux. Au tout début de l’insuffisance rénale, la production de PTH est prévenue par le FGF23 malgré cette baisse de calcitriolémie,
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Archives de Pédiatrie 2014;21:219-220
mais lorsque la dégradation du DFG s’accentue, le FGF23 est incapable d’empêcher la montée de la concentration de PTH. Cette perte du rétrocontrôle s’explique en particulier par la baisse de l’expression de Klotho et des FGF23 au niveau de la glande parathyroïde. La baisse de l’expression de Klotho dans le rein et dans les glandes parathyroïdes au cours de l’insuffisance rénale s’explique par une méthylation de son récepteur favorisée par des toxines urémiques et par l’élévation de la concentration de FGF23 circulant. L’augmentation de la concentration plasmatique de FGF23 et la diminution de l’expression Klotho sont associées chez l’homme à une surmortalité principalement d’origine cardiovasculaire, chez l’insuffisant rénal à tous les stades, mais également dans la population générale et chez des patients en attente de greffe hépatique. La manipulation des niveaux d’expression de FGF23 et de Klotho chez l’animal indique que ces deux protéines pourraient chacune avoir un rôle causal dans la surmortalité observée. Les mécanismes de ces effets ne sont pas encore complètement élucidés. Les concentrations élevées de FGF23 pourraient permettre la stimulation de nouvelles voies de signalisation, en particulier au niveau cardiaque, et ainsi induire une altération de la fonction et une hypertrophie du cœur. La baisse de l’expression de Klotho pourrait favoriser l’expression de canaux au niveau du cœur en particulier, entraînant également un dysfonctionnement et une hypertrophie. Ces données suggèrent donc que le contrôle de l’expression de FGF23 et de Klotho pourrait permettre de diminuer la surmortalité observée en particulier au cours de l’insuffisance rénale. Cependant, avant le stade dialyse, le FGF23 est une molécule d’adaptation, et son blocage par des anticorps aggrave la mortalité chez l’animal. Il est donc impératif de déterminer les mécanismes exacts de ces effets non physiologiques afin d’envisager une stratégie thérapeutique.
Références Les références complètes peuvent être obtenues sur demande auprès de l’auteur.