- Email: [email protected]
Pollution atmosphérique et maladies cardiovasculaires : éléments apportés par le programme de surveillance air et santé
Rec¸u le : 15 mars 2009 Accepte´ le : 25 mars 2009
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Environnement Air pollution and cardiovascular diseases: Insights from the French air pollution and health surveillance program A. Lefranc*, L. Pascal, S. Larrieu, M. Blanchard, V. Wagner, C. Declercq, l’e´quipe du programme de surveillance air et sante´ De´partement sante´ environnement, institut de veille sanitaire, 12, rue du Val d’Osne, 94415
Pollution atmosphe´rique et maladies cardiovasculaires : e´le´ments apporte´s par le programme de surveillance air et sante´
Saint-Maurice cedex, France
Summary
Re´sume´
Purpose of the study. Precise quantifications of the health effects of air pollution were made available during the last 20 years. Cardiovascular health quickly gained much attention, as epidemiological and experimental studies showed that it was, as least as much as respiratory health, affected by air pollutants. Today, much evidence is available, on the one hand, concerning the existence of deleterious effects of air pollution on cardiovascular health and, on the other hand, on the physiopathological mechanisms that may be responsible for such effects. The aim of the present study was to quantify the short-term effects of air pollution on cardiovascular mortality and morbidity in French cities. Method. The short-term relationships between air pollution exposure indicators (NO2, PM10 and ozone) and cardiovascular health indicators (mortality and hospitalisations) were estimated by time series analyses. First, relative risks were estimated in each participating French city (nine for mortality and eight for hospital admission) and then a combined analysis was conducted. An excess relative risk (in percentage) was thus estimated. Results. Significant links were observed between the levels of all studied air pollution indicators and risks of cardiovascular and cardiac death. The hospitalisations for cardiovascular, cardiac and ischemic heart diseases were also significantly associated with the levels of NO2, and PM10 but not with ozone. Discussion. These results are intrinsically coherent and consistent with the ones obtained in other epidemiological studies. Results from experimental and epidemiological studies provide some explanations for the underlying physiopathological mechanisms:
Objectif. Des me´thodes de quantification des risques pour la sante´ associe´s a` l’exposition a` la pollution atmosphe´rique ont e´te´ de´veloppe´es au cours des 20 dernie`res anne´es. La sante´ cardiovasculaire a rapidement fait l’objet de nombreux travaux, dans la mesure ou` les e´tudes e´pide´miologiques et expe´rimentales ont montre´ qu’elle e´tait, au moins autant que la sante´ respiratoire, affecte´e par les polluants atmosphe´riques. Aujourd’hui, de nombreuses connaissances sont disponibles, d’une part, concernant l’existence d’effets de´le´te`res de la pollution atmosphe´rique sur la sante´ cardiovasculaire et, d’autre part, sur les me´canismes physiopathologiques qui sous-tendent ces effets. Le but de la pre´sente e´tude e´tait de quantifier les liens a` court terme entre les niveaux de pollution atmosphe´rique couramment rencontre´s dans les agglome´rations franc¸aises, d’une part, et la mortalite´ et la morbidite´ cardiovasculaires, d’autre part. Me´thode. L’e´tude se fonde sur des analyses de se´ries temporelles pour relier les variations a` court terme d’indicateurs de l’e´tat de sante´ (mortalite´ et hospitalisations pour causes cardiovasculaires) a` celles des indicateurs d’exposition a` la pollution atmosphe´rique (NO2, O3 et PM10). Les risques relatifs ont e´te´ estime´s pour chacune des villes (neuf pour la mortalite´ et huit pour les hospitalisations), puis une analyse combine´e de ces re´sultats a e´te´ re´alise´e. Des exce`s de risques relatifs combine´s (exprime´s en pourcentage) ont ainsi e´te´ calcule´s. Re´sultats. Le risque de de´ce`s pour causes cardiovasculaires et cardiaques est significativement associe´ a` l’ensemble des indicateurs de pollution e´tudie´s. Les hospitalisations pour causes cardiovasculaires et cardiaques, ainsi que pour cardiopathies ische´miques, sont aussi significativement associe´es aux niveaux de NO2 et de PM10, mais pas a` l’ozone.
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
339 1775-8785/$ - see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.admp.2009.03.001 Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2009;70:339-345
A. Lefranc et al.
oxidative stress, inflammation and alterations of the autonomous nervous system may be responsible for such effects. ß 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Air pollution, Cardiovascular disease, PM10, Ozone, Nitrogen dioxide
Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2009;70:339-345
Discussion. Ces re´sultats sont cohe´rents avec ceux obtenus dans d’autres e´tudes e´pide´miologiques. Les re´sultats disponibles a` ce jour indiquent que l’exposition aux polluants atmosphe´riques induirait des phe´nome`nes de stress oxydant, d’inflammation et d’alte´rations du syste`me nerveux autonome qui seraient a` l’origine de ces effets. ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Pollution atmosphe´rique, Maladies cardiovasculaires, PM10, Ozone, Dioxyde d’azote
Introduction Les polluants de l’air sont de´finis commune´ment comme des substances (gaz ou particules) pre´sentes dans l’atmosphe`re et posse´dant des effets ne´fastes sur la sante´ humaine ou sur l’environnement. Ces polluants peuvent eˆtre d’origine naturelle ou anthropique, eˆtre e´mis directement dans l’atmosphe`re ou forme´s secondairement par re´actions chimiques. La pollution atmosphe´rique est donc un me´lange complexe qui est en ge´ne´ral caracte´rise´, tant pour le besoin des e´tudes e´pide´miologiques que pour le suivi re´glementaire, par la mesure de quelques polluants dits « indicateurs », qui caracte´risent une source d’e´mission et/ou un type de pollution donne´. Historiquement, les effets de la pollution atmosphe´rique sur la sante´ sont connus depuis de nombreuses anne´es, au moins pour ce qui concerne les e´pisodes de « pics » de pollution. Ainsi, l’observation de la concomitance de l’e´pisode exceptionnel de pollution a` Londres en 1952 et d’une surmortalite´ marque´e au sein de la population expose´e a e´te´ faite au moment meˆme de sa survenue. Cependant, la quantification exacte de cette surmortalite´ apre`s prise en compte de diffe´rents facteurs de confusion susceptibles d’intervenir dans la relation entre pollution atmosphe´rique et mortalite´ n’a e´te´ re´alise´e que beaucoup plus re´cemment [1]. De meˆme, au-dela` des e´pisodes exceptionnels ou` les niveaux de pollution atteignent des valeurs extreˆmement e´leve´es, l’existence de liens entre les niveaux de pollution atmosphe´rique couramment rencontre´s dans les agglome´rations occidentales et la sante´ n’a e´te´ montre´e qu’a` partir de la fin du xxe sie`cle. Les e´tudes mene´es a` partir des anne´es 1990 ont ainsi mis en e´vidence les liens entre les niveaux de pollution atmosphe´rique dans de grandes agglome´rations et des risques pour la sante´. Parmi les effets sanitaires e´tudie´s, ceux affectant l’appareil respiratoire ont fait l’objet d’une attention particulie`re, celui-ci e´tant le premier au contact avec les polluants atmosphe´riques. Cependant, les e´tudes tant toxicologiques qu’e´pide´miologiques ont rapidement conduit a` 340
porter l’attention e´galement sur les effets de la pollution atmosphe´rique sur l’appareil cardiovasculaire. Aujourd’hui, de nombreux e´le´ments convergent pour montrer l’existence d’effets de la pollution atmosphe´rique, ou au moins de certains polluants, sur la sante´ cardiovasculaire [2– 8]. D’une part, les e´tudes expe´rimentales, toxicologiques notamment, ont permis de de´chiffrer les me´canismes d’action des polluants atmosphe´riques sur la physiologie cardiovasculaire. D’autre part, les e´tudes e´pide´miologiques ont permis de mettre en e´vidence l’existence de liens significatifs entre les niveaux de pollution atmosphe´rique et la survenue de maladies cardiovasculaires, tant a` court terme (quelques jours au plus apre`s l’exposition) que suite a` des expositions chroniques. Dans ce contexte, les effets cardiovasculaires de la pollution atmosphe´rique sont re´gulie`rement quantifie´s en France dans le cadre du programme multicentrique de surveillance air et sante´ (Psas) coordonne´ par l’institut de veille sanitaire [9–14]. Les travaux pre´sente´s ici portent sur la quantification, au cours d’une pe´riode re´cente, des liens a` court terme entre les niveaux de diffe´rents indicateurs de pollution atmosphe´rique et la mortalite´ ainsi que les hospitalisations pour causes cardiovasculaires.
Mate´riels et me´thodes Les analyses re´alise´es ici portent sur plusieurs agglome´rations franc¸aises (Bordeaux, Le Havre, Lille, Lyon, Marseille, Paris, Rouen, Toulouse et Strasbourg pour la mortalite´ uniquement), repre´sentant une population de plus de 11 millions d’habitants. Les pe´riodes d’e´tudes comprenaient, en fonction de la disponibilite´ des donne´es sanitaires et d’exposition dans les zones d’e´tudes, de 36 a` 60 mois entre 2000 et 2004 pour la mortalite´ (la pe´riode de la canicule du 1er au 20 aouˆt 2003 a e´te´ exclue) et de 31 a` 71 mois entre 1998 et 2003 pour les hospitalisations.
Pollution atmosphe´rique et maladies cardiovasculaires
Les indicateurs d’exposition a` la pollution atmosphe´rique (ozone [O3], particules de diame`tre ae´rodynamique infe´rieur a` 10 mm [PM10], dioxyde d’azote [NO2]) ont e´te´ construits dans chaque zone d’e´tude a` partir des mesures re´alise´es par les stations urbaines et pe´riurbaines (situe´es a` l’e´cart de l’influence directe des sources de pollution atmosphe´rique) des associations agre´e´es de surveillance de la qualite´ de l’air (Aasqa). Les indicateurs correspondent a` la moyenne des valeurs journalie`res mesure´es par ces stations (concentrations moyennes sur 24 heures pour NO2 et PM10, maximum des concentrations moyennes sur huit heures glissantes pour O3). Les effectifs journaliers de de´ce`s pour causes cardiovasculaires (codes CIM-10 : I00–I99) et cardiaques (I00–I52) de personnes (tous aˆges et 65 ans et plus) domicilie´es dans chacune des zones d’e´tude ont e´te´ obtenus aupre`s du Ce´piDc de l’Inserm. Les donne´es d’hospitalisation ont e´te´ obtenues par extraction a` partir de la base du programme de me´dicalisation des syste`mes d’information (PMSI) des e´tablissements hospitaliers publics et prive´s situe´s dans chaque zone d’e´tude. Le nombre journalier d’hospitalisations de personnes (tous aˆges et 65 ans et plus) domicilie´es dans chacune des zones d’e´tude a e´te´ obtenu pour les groupes de causes cardiovasculaires suivants : toutes causes cardiovasculaires (code CIM10 : I00–I99), causes cardiaques (I00–I52) et cardiopathies ische´miques (I20–I24). La se´lection des se´jours pris en compte a e´te´ re´alise´e a` partir du diagnostic principal code´ a` la sortie de la premie`re unite´ me´dicale fre´quente´e, en excluant les admissions suite a` un transfert ou en unite´ de jour, de manie`re a` approcher au mieux le motif et le caracte`re non programme´ de l’admission. Le type d’analyse retenu e´tait celui des e´tudes de se´ries temporelles, qui consiste a` relier les variations journalie`res d’un indicateur de sante´ de la population (mortalite´, hospitalisations) a` celles d’un indicateur d’exposition a` la pollution atmosphe´rique en tenant compte d’un ensemble de facteurs de confusion. L’analyse statistique e´tait base´e sur un mode`le additif ge´ne´ralise´ avec une distribution de Poisson prenant en compte, de manie`re flexible, la tendance a` long terme et la saisonnalite´ des indicateurs sanitaires, ainsi que les cofacteurs pouvant biaiser les estimations : tempe´ratures minimale du jour et maximale de la veille, pe´riodes d’e´pide´mie de grippe, jours de la semaine, jours fe´rie´s et, pour les hospitalisations uniquement, vacances scolaires et comptes polliniques. L’ozone e´tant un indicateur de la pollution atmosphe´rique photo-oxydante forme´e secondairement dans l’atmosphe`re sous l’effet du rayonnement solaire, un terme d’interaction avec la saison a e´te´ introduit
dans les mode`les pour prendre en compte la modification de l’effet de l’ozone selon la saison et estimer l’effet de cet indicateur spe´cifiquement pour la pe´riode estivale. Les risques relatifs ont e´te´ estime´s en prenant en compte l’exposition du jour de l’e´ve´nement sanitaire et de la veille (exposition ze´ro a` un jour). Des relations entre concentration d’un polluant indicateur et survenue d’un e´ve´nement sanitaire (hospitalisation ou de´ce`s) ont e´te´ estime´es dans chaque ville, puis une analyse combine´e des re´sultats obtenus localement a permis d’estimer un risque relatif combine´ sur l’ensemble des neuf villes pour la mortalite´ et des huit villes pour les hospitalisations. Les re´sultats sont pre´sente´s sous forme d’exce`s de risque relatif (ERR), en pourcentage, associe´ a` une augmentation de 10 mg/m3 des niveaux de l’indicateur de pollution le jour et la veille de l’e´ve´nement sanitaire.
Re´sultats Les niveaux de l’indicateur de pollution particulaire (PM10) e´taient relativement homoge`nes au sein des villes e´tudie´es (moyenne sur la pe´riode 2000 a` 2004 variant de 19,9 a` Bordeaux a` 23,7 mg/m3 a` Strasbourg), a` l’exception de Marseille ou` les niveaux e´taient le´ge`rement plus e´leve´s (moyenne : 29,1 mg/m3). Les niveaux de dioxyde d’azote e´taient les plus e´leve´s a` Paris et a` Lyon (moyenne : 43,3 et 41,7 mg/m3), tandis qu’ils ne de´passaient pas 40 mg/m3 en moyenne dans les autres villes. Enfin, les niveaux d’ozone s’e´chelonnaient entre 75,2 (a` Lille) et 103,7 mg/m3 (a` Marseille), en suivant globalement un gradient nord-sud. Les niveaux pour la pe´riode 1998 a` 2003 e´tudie´e pour les hospitalisations e´taient relativement semblables. Le nombre moyen journalier de de´ce`s pour causes cardiovasculaires ou cardiaques, ainsi que d’hospitalisations pour causes cardiovasculaires, cardiaques, ou pour cardiopathies ische´miques, e´tait bien entendu de´pendant du nombre de personnes domicilie´es dans chacune des zones d’e´tude (Tableau I). Ces de´ce`s et hospitalisations survenaient principalement chez des personnes aˆge´es de plus de 65 ans (Tableau I). Dans la population ge´ne´rale, les ERR combine´s associe´s a` une augmentation de 10 mg/m3 du niveau des indicateurs PM10 et NO2 e´taient significatifs (Fig. 1) et atteignaient respectivement : 2,4 % (IC 95 % : [0,9 ; 3,9]) et 2,0 % (0,7 ; 3,3) pour la mortalite´ cardiovasculaire ; 2,0 % (0,7 ; 3,4) et 1,6 % (0,5 ; 2,7) pour la mortalite´ cardiaque ; 341
A. Lefranc et al.
Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2009;70:339-345
Tableau I
Descriptif des zones d’e´tude et des indicateurs sanitaires. Zone d’e´tude
Bordeaux Le Havre Lille Lyon Marseille Paris Rouen Strasbourg Toulouse
Superficie Population Proportion aˆge´e de 65 ans et plus
Nombre moyen journalier de de´ce`s
Nombre moyen journalier d’hospitalisations
Pour causes cardiovasculaires (I00–I99)
Pour causes cardiaques (I00–I52)
Pour causes cardiovasculaires (I00–I99)
Pour causes cardiaques (I00–I52)
Pour cardiopathies ische´miques (I23–I25)
Tous aˆges
65 ans et plus
Tous aˆges
65 ans et plus
Tous aˆges
65 ans et plus
Tous aˆges
65 ans et plus
Tous aˆges
65 ans et plus
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
18,2 8,2 3,9 2,6 29,5 11,5 25,2 12,1 42,7 19,7 91,9 34,4 14,8 6,0 26,3 11,7
10,9 4,8 2,5 1,8 16,8 6,2 13,1 6,2 26,0 11,2 52,3 18,4 10,1 4,3 14,8 6,3
10,4 4,7 6,7 3,2 2,7 2,8 2,0 1,9 1,6 0,8 18,9 7,5 11,4 4,7 5,1 16,2 8,0 10,8 5,3 5,1 24,3 10,5 16,3 7,1 7,6 63,9 24,7 36,8 13,6 17,9 9,4 4,1 6,7 3,2 2,7 15,1 6,6 9,6 4,3 3,3
(km2)
( 103)
(%)
Moy ET
334 183 612 230 442 762 356 222 530
604 255 1090 963 910 6164 448 427 671
16 15 12 15 19 14 15 13 14
4,1 1,6 6,3 5,6 7,1 29,8 3,0 2,4 3,7
2,2 3,7 1,3 1,4 2,6 5,5 2,5 5,0 2,8 6,4 6,7 26,4 1,8 2,7 1,5 2,1 2,0 3,5
2,0 2,8 1,2 1,1 2,5 4,3 2,4 3,8 2,7 4,8 6,3 20,7 1,7 2,0 1,5 1,6 1,9 2,6
1,8 2,6 1,0 0,9 2,2 3,8 2,0 3,4 2,3 4,4 5,4 18,4 1,4 1,8 1,2 1,4 1,6 2,3
1,7 1,0 2,0 1,9 2,2 5,1 1,4 1,2 1,6
1,9 1,0 2,8 3,0 4,0 7,6 1,8 2,0
1,5 0,5 2,8 3,2 4,7 9,6 1,8 1,9
1,3 0,8 1,9 2,1 2,9 4,6 1,4 1,5
Moy : moyenne ; ET : e´cart-type.
0,7 % (0,1 ; 1,2) et 0,5 % (0,1 ; 1,0) pour les hospitalisations
1,1 % (0,5 ; 1,7) et 1,2 % (0,7 ; 1,7) pour les hospitalisations
pour causes cardiovasculaires ; 0,8 % (0,2 ; 1,4) et 1,0 % (0,5 ; 1,5) pour les hospitalisations pour causes cardiaques ; 1,9 % (0,8 ; 3,0) et 1,7 % (0,9 ; 2,6) pour les hospitalisations pour cardiopathies ische´miques. Lorsque l’analyse e´tait restreinte a` la population aˆge´e de plus de 65 ans, les ERR associe´s aux niveaux de PM10 et de NO2 e´taient e´galement significatifs et atteignaient des niveaux plus e´leve´s, respectivement : 2,9 % (1,3 ; 4,5) et 2,2 % (0,9 ; 3,6) pour la mortalite´ cardiovasculaire ; 2,5 % (1,0 ; 3,9) et 1,9 % (0,7 ; 3,1) pour la mortalite´ cardiaque ;
pour causes cardiovasculaires ; 1,5 % (0,7 ; 2,2) et 1,6 % (1,0 ; 2,2) pour les hospitalisations pour causes cardiaques ; 2,9 % (1,5 ; 4,3) et 2,4 % (1,4 ; 3,5) pour les hospitalisations pour cardiopathies ische´miques. Enfin, pour une augmentation de 10 mg/m3 des niveaux d’ozone, les ERR de mortalite´s cardiovasculaire et cardiaque e´taient significatifs et atteignaient respectivement 1,1 % (0,2 ; 2,0) et 1,3 % (0,4 ; 2,1) en population ge´ne´rale et 1,4 % (0,5 ; 2,2) et 1,3 % (0,6 ; 2,1) chez les personnes aˆge´es de 65 ans et plus. En revanche, aucune association significative avec les niveaux d’ozone n’a e´te´ observe´e pour les hospitalisations pour causes cardiovasculaires (Fig. 1).
3 Figure 1. Exce`s de risque relatif (ERR, %) associe´s a` une augmentation de 10 mg/m du niveau des indicateurs de pollution le jour et la veille de l’e´ve´nement sanitaire.
342
Pollution atmosphe´rique et maladies cardiovasculaires
Discussion Ces re´sultats mettent en e´vidence l’existence de liens significatifs entre les niveaux d’indicateurs de la pollution atmosphe´rique urbaine couramment rencontre´s dans neuf agglome´rations franc¸aises et des indicateurs de sante´ cardiovasculaire (mortalite´ et hospitalisations). L’approche multicentrique suivant une me´thodologie standardise´e dans les villes participantes confe`re a` ces re´sultats une bonne fiabilite´. Les biais lie´s a` la de´finition des indicateurs d’exposition a` la pollution atmosphe´rique ont e´te´ largement discute´s lors des travaux pre´ce´dents du Psas [10]. L’utilisation d’indicateurs sanitaires regroupant des classes entie`res de pathologies a permis de limiter l’impact des erreurs e´ventuelles de codage de diffe´rents e´ve`nements de sante´. De plus, l’occurrence temporelle de ces erreurs e´tant a priori inde´pendante de celle des variations de la pollution atmosphe´rique, elles ne devraient pas constituer un biais conse´quent pour l’estimation de l’association. En ce qui concerne la mortalite´, les re´sultats observe´s dans la population ge´ne´rale sont cohe´rents avec ceux de la litte´rature et, plus particulie`rement, avec ceux des me´ta-analyses europe´ennes [15–19] ou ame´ricaines [20–22], meˆme s’ils sont le´ge`rement supe´rieurs. Les re´sultats obtenus pour les hospitalisations pour maladies de l’appareil cardiovasculaire semblent robustes et valides. Une certaine cohe´rence interne est retrouve´e, dans la mesure ou` l’estimation centrale des ERR est plus e´leve´e lorsque la spe´cificite´ des indicateurs conside´re´s augmente, quel que soit l’indicateur de pollution atmosphe´rique conside´re´ : les ERR observe´s pour les hospitalisations pour cardiopathies ische´miques sont ainsi plus e´leve´s que ceux observe´s lorsque la totalite´ des causes cardiaques est prise en compte, euxmeˆmes plus e´leve´s que ceux obtenus lorsque toutes les pathologies cardiovasculaires sont conside´re´es. De plus, les re´sultats obtenus pour les particules sont cohe´rents avec ceux observe´s en Ame´rique du Nord [23–25] ou en Europe [26–28]. Les ERR observe´s lorsque seules les personnes les plus aˆge´es (65 ans et plus) sont prises en compte sont syste´matiquement plus e´leve´s, quel que soit l’indicateur de pollution atmosphe´rique et l’indicateur sanitaire conside´re´. Ainsi, l’aˆge apparaıˆt ici comme un facteur majorant le risque associe´ a` la pollution atmosphe´rique pour ce qui concerne la mortalite´ et les hospitalisations pour causes cardiovasculaires. Les me´canismes biologiques faisant consensus a` l’heure actuelle pour expliquer cette association a` court terme entre exposition aux polluants atmosphe´riques et risque cardiovasculaire peuvent eˆtre regroupe´s en deux cate´gories. Dans
l’une, les principaux me´canismes mis en jeu sont ceux du stress oxydant et de l’inflammation. Dans l’autre, c’est le controˆle nerveux autonome du cœur qui serait affecte´. Ces deux types de me´canismes ne sont bien suˆr pas exclusifs. La pre´sentation des hypothe`ses les plus probables en l’e´tat actuel des connaissances a de´ja` fait l’objet de nombreuses revues publie´es dans la litte´rature scientifique anglophone [2–6] et francophone [7,8]. Ces hypothe`ses ont pu eˆtre propose´es et e´prouve´es, d’une part, graˆce a` des e´tudes expe´rimentales humaines et animales et, d’autre part, graˆce a` des e´tudes e´pide´miologiques. Il est a` noter que la contribution de l’e´pide´miologie a` la compre´hension des me´canismes physiopathologiques ne´cessite de faire appel a` des « marqueurs d’effets » correspondant a` des manifestations infracliniques, ce qui entraıˆne certaines difficulte´s. D’une part, ces marqueurs pre´sentent une tre`s grande variabilite´ inter- et intra-individuelle. Ils sont en effet la re´sultante de l’action de multiples voies de controˆle physiologiques, interagissant entre elles, notamment par des me´canismes de re´trocontroˆle. D’autre part, certains facteurs, comme les caracte´ristiques de l’individu (pre´existence d’une pathologie, ge´notype, etc.) ou des co-expositions (a` des facteurs environnementaux ou autres), peuvent e´galement modifier le lien entre la pollution atmosphe´rique et ces marqueurs.
L’action des polluants atmosphe´riques sur l’inflammation et la coagulation La premie`re se´rie de me´canismes pouvant expliquer le lien entre pollution atmosphe´rique et mortalite´ et morbidite´ cardiovasculaires fait intervenir un effet indirect des polluants inhale´s sur le sang. Les polluants provoqueraient lors de leur inhalation des re´actions d’inflammation au niveau des poumons et entraıˆneraient localement un stress oxydant (production excessive de radicaux libres). Les me´diateurs de l’inflammation ainsi produits seraient ensuite a` meˆme de de´clencher une re´ponse inflammatoire syste´mique, ainsi que la se´cre´tion de fibrinoge`ne et d’autres facteurs de coagulation par le foie. Cela augmenterait notamment le risque de de´stabilisation des plaques d’athe´rome (via les modifications de l’he´mostase et les alte´rations du syste`me vasculaire), aboutissant a` une augmentation du risque de thrombose. La plus grande sensibilite´ des personnes aˆge´es observe´e dans les re´sultats obtenus dans le cadre du Psas, comme dans de nombreuses autres e´tudes e´pide´miologiques portant sur des e´ve´nements cardiovasculaires cliniques, est tout a` fait cohe´rente avec ces me´canismes faisant intervenir l’inflammation et le stress oxydant. En effet, le vieillissement s’accompagne 343
A. Lefranc et al.
de fac¸on ge´ne´rale d’une diminution des de´fenses antioxydantes, et les personnes aˆge´es constituent donc un groupe particulie`rement a` risque en termes de stress oxydant. Ce phe´nome`ne pourrait donc expliquer en partie que les personnes aˆge´es soient particulie`rement sensibles aux effets cardiovasculaires de la pollution atmosphe´rique [29], en plus de la pre´existence fre´quente chez ces personnes de pathologies chroniques telles que l’hypertension, le diabe`te ou la BPCO qui peuvent augmenter la susceptibilite´ vis-a`-vis des effets de la pollution atmosphe´rique [30].
L’action des polluants atmosphe´riques sur le syste`me nerveux autonome Certains polluants, et notamment les particules, pourraient e´galement avoir un effet direct sur l’activite´ cardiaque [31]. D’une part, l’interaction des polluants inhale´s avec des re´cepteurs situe´s dans les poumons pourrait entraıˆner directement une modification du syste`me nerveux autonome. D’autre part, la re´ponse inflammatoire syste´mique de´clenche´e suite a` l’inhalation des polluants (voir ci-dessus) serait a` meˆme de stimuler le syste`me nerveux autonome, engendrant ainsi un changement de l’activite´ e´lectrique du cœur se traduisant par une augmentation de la fre´quence cardiaque et une diminution de sa variabilite´. Ces troubles du rythme peuvent alors entraıˆner une insuffisance cardiaque qui peut elle-meˆme conduire a` une hospitalisation ou au de´ce`s.
Les effets cardiovasculaires de l’exposition chronique a` la pollution atmosphe´rique Les effets cardiovasculaires de la pollution atmosphe´rique ne se limitent pas aux seuls effets a` court terme, faisant imme´diatement suite a` l’exposition. Plusieurs e´tudes de cohorte ont ainsi re´ve´le´ un risque accru de de´ce`s pour causes cardiovasculaires associe´ a` l’exposition a` long terme a` la pollution atmosphe´rique ; les plus connues sont celle de l’American Cancer Society et l’e´tude des six villes ame´ricaines, qui ont re´cemment fait l’objet d’une re´analyse commune montrant une association forte et robuste entre l’exposition aux particules et la mortalite´ totale et, plus spe´cifiquement, la mortalite´ cardiopulmonaire [32]. Une autre e´tude mene´e au sein de la cohorte de l’American Cancer Society, spe´cifiquement sur les de´ce`s par causes cardiovasculaires, a montre´ une association particulie`rement forte entre l’exposition a` long terme aux particules et les de´ce`s par cardiopathies ische´miques, sugge´rant un lien entre l’exposition chronique a` la pollution 344
Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2009;70:339-345
atmosphe´rique et la progression de l’athe´roscle´rose [33]. Ces re´sultats sont conforte´s par ceux des e´tudes mene´es a` Los Angeles et en Allemagne e´tudiant le lien entre l’exposition a` long terme a` la pollution atmosphe´rique (particules fines, pollution e´mise par le trafic routier) et le risque d’athe´roscle´rose [34,35]. Ces re´sultats concernant le roˆle de l’exposition a` la pollution atmosphe´rique dans la progression de l’athe´roscle´rose sont cohe´rents avec les hypothe`ses biologiques les plus couramment accepte´es aujourd’hui pour l’action a` long terme des polluants sur la sante´ cardiovasculaire. En effet, les hypothe`ses biologiques pouvant expliquer les liens a` long terme entre pollution atmosphe´rique et morbidite´ cardiovasculaire sont les meˆmes que celles concernant les effets a` court terme, a` savoir un effet potentiel via des alte´rations de la fonction cardiaque, de l’inflammation et de la coagulation. L’accumulation des effets a` court terme infracliniques faisant intervenir les me´canismes de´crits pre´ce´demment (inflammation notamment) contribuerait a` l’apparition et au de´veloppement des pathologies chroniques [3].
Conclusion Les liens entre pollution atmosphe´rique et troubles cardiovasculaires sont bien e´tablis par les e´tudes e´pide´miologiques. Les liens a` court terme entre les niveaux de pollution atmosphe´rique couramment rencontre´s dans les agglome´rations franc¸aises et le risque de de´ce`s ou d’hospitalisation pour causes cardiovasculaires sont ainsi quantifie´s dans le cadre du Psas. Les e´tudes toxicologiques, expe´rimentales et e´pide´miologiques permettent de plus de proposer un sche´ma cohe´rent pour les me´canismes d’action de la pollution atmosphe´rique sur le syste`me cardiovasculaire qui constitue un e´le´ment de´terminant en faveur de la causalite´ des liens observe´s. L’exposition a` la pollution atmosphe´rique pourrait a` la fois, d’une part, contribuer au de´veloppement de processus pathoge`nes au long cours a` l’origine de maladies cardiovasculaires et, d’autre part, favoriser la survenue d’e´ve´nements aigus pouvant entraıˆner le de´ce`s chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires.
Re´fe´rences 1. Bell ML, Davis DL. Reassessment of the lethal London fog of 1952: novel indicators of acute and chronic consequences of acute exposure to air pollution. Environ Health Perspect 2001;109(Suppl 3):389–94.
Pollution atmosphe´rique et maladies cardiovasculaires
2. Brook RD, Franklin B, Cascio W, et al. Air pollution and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the Expert Panel on Population and Prevention Science of the American Heart Association. Circulation 2004;109: 2655–71. 3. Kunzli N, Tager IB. Air pollution: from lung to heart. Swiss Med Wkly 2005;135:697–702. 4. Routledge HC, Ayres JG. Air pollution and the heart. Occup Med (Lond) 2005;55:439–47. 5. Dockery DW, Stone PH. Cardiovascular risks from fine particulate air pollution. N Engl J Med 2007;356:511–3. 6. Franchini M, Mannucci PM. Short-term effects of air pollution on cardiovascular diseases: outcomes and mechanisms. J Thromb Haemost 2007;5:2169–74. 7. Extrapol no 32 – Effets cardiovasculaires de la pollution atmosphe´rique : me´canismes physiopathologiques. 2007. Extrapol. InVS et Ademe. 8. Zeller M, Giroud M, Royer C, et al. Pollution de l’air et pathologie athe´rothrombotique cardiaque et ce´re´brale. Bases physiopathologiques et groupes a` risque´. Presse Med 2006;35:1691–6. 9. Institut de Veille Sanitaire. Surveillance e´pide´miologique air et sante´. Surveillance des effets sur la sante´ lie´s a` la pollution atmosphe´rique en milieu urbain. Saint-Maurice: institut de Veille Sanitaire; 1999. 10. Institut de Veille Sanitaire. Programme de surveillance air et sante´ neuf villes. Surveillance des effets sur la sante´ lie´s a` la pollution atmosphe´rique en milieu urbain - Phase II. SaintMaurice: institut de Veille Sanitaire; 2002. 11. Institut de Veille Sanitaire. Programme de surveillance air et sante´ (Psas). Relations a` court terme entre les niveaux de pollution atmosphe´rique et les admissions a` l’hoˆpital dans huit villes franc¸aises. Saint-Maurice: institut de Veille Sanitaire; 2006. 12. Institut de Veille Sanitaire. Programme de surveillance air et sante´. Analyse des liens a` court termes entre pollution atmosphe´rique et mortalite´ dans neuf villes franc¸aises. Saint-Maurice: institut de Veille Sanitaire; 2008. 13. Host S, Larrieu S, Pascal L, et al. Short-term associations between fine and coarse particles and cardiorespiratory hospitalizations in six French cities. Occup Environ Med 2008;65:544–51. 14. Larrieu S, Jusot JF, Blanchard M, et al. Short term effects of air pollution on hospitalizations for cardiovascular diseases in eight French cities: the PSAS program. Sci Total Environ 2007;387:105–12. 15. Anderson HR, Atkinson RW, Peacock JL, et al. Meta-analysis of time series studies and panel studies of particulate matter and ozone: report of a WHO task group. OMS 2004. 16. Saez M, Ballester F, Barcelo MA, et al. A combined analysis of the short-term effects of photochemical air pollutants on mortality within the EMECAM project. Environ Health Perspect 2002;110:221–8. 17. Ballester F, Saez M, Perez-Hoyos S, et al. The EMECAM project: a multicentre study on air pollution and mortality in Spain: combined results for particulates and for sulfur dioxide. Occup Environ Med 2002;59:300–8. 18. Gryparis A, Forsberg B, Katsouyanni K, et al. Acute effects of ozone on mortality from the ‘‘air pollution and health: a
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
European approach’’ project. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1080–7. Samoli E, Analitis A, Touloumi G, et al. Estimating the exposureresponse relationships between particulate matter and mortality within the APHEA multicity project. Environ Health Perspect 2005;113:88–95. Bell ML, McDermott A, Zeger SL, et al. Ozone and short-term mortality in 95 US urban communities, 1987–2000. JAMA 2004;292:2372–8. Dominici F, McDermott A, Daniels M, et al. Revised analyses of the national morbidity, mortality, and air pollution study: mortality among residents of 90 cities. J Toxicol Environ Health A 2005;68:1071–92. Bell ML, Dominici F, Samet JM. A meta-analysis of time-series studies of ozone and mortality with comparison to the national morbidity, mortality, and air pollution study. Epidemiology 2005;16:436–45. Dominici F, Peng RD, Bell ML, et al. Fine particulate air pollution and hospital admission for cardiovascular and respiratory diseases. JAMA 2006;295:1127–34. Metzger KB, Tolbert PE, Klein M, et al. Ambient air pollution and cardiovascular emergency department visits. Epidemiology 2004;15:46–56. Zanobetti A, Schwartz J, Dockery DW. Airborne particles are a risk factor for hospital admissions for heart and lung disease. Environ Health Perspect 2000;108:1071–7. Ballester F, Tenias JM, Perez-Hoyos S. Air pollution and emergency hospital admissions for cardiovascular diseases in Valencia, Spain. J Epidemiol Community Health 2001;55:57–65. Ballester F, Rodriguez P, Iniguez C, et al. Air pollution and cardiovascular admissions association in Spain: results within the EMECAS project. J Epidemiol Community Health 2006;60:328–36. Le Tertre A, Medina S, Samoli E, et al. Short-term effects of particulate air pollution on cardiovascular diseases in eight European cities. J Epidemiol Community Health 2002;56:773–9. Kelly FJ, Dunster C, Mudway I. Air pollution and the elderly: oxidant/antioxidant issues worth consideration. Eur Respir J Suppl 2003;40:70s–5s. Peel JL, Metzger KB, Klein M, et al. Ambient air pollution and cardiovascular emergency department visits in potentially sensitive groups. Am J Epidemiol 2007;165:625–33. Donaldson K, Stone V, Seaton A, et al. Ambient particle inhalation and the cardiovascular system: potential mechanisms. Environ Health Perspect 2001;109(Suppl 4):523–7. Krewski D, Burnett R, Goldberg MS, et al. Overview of the reanalysis of the Harvard Six Cities Study and American Cancer Society Study of particulate air pollution and mortality. J Toxicol Environ Health A 2007;66:1507–51. Pope CAI, Burnett RT, Thurston GT, et al. Cardiovascular mortality and long-term exposure to particulate air pollution: epidemiological evidence of general pathophysiological pathways of disease. Circulation 2004;109:71–7. Kunzli N, Jerrett M, Mack WJ, et al. Ambient air pollution and atherosclerosis in Los Angeles. Environ Health Perspect 2005;113:201–6. Hoffmann B, Moebus S, Mohlenkamp S, et al. Residential exposure to traffic is associated with coronary atherosclerosis. Circulation 2007;116:489–96.
345
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Environnement Air pollution and cardiovascular diseases: Insights from the French air pollution and health surveillance program A. Lefranc*, L. Pascal, S. Larrieu, M. Blanchard, V. Wagner, C. Declercq, l’e´quipe du programme de surveillance air et sante´ De´partement sante´ environnement, institut de veille sanitaire, 12, rue du Val d’Osne, 94415
Pollution atmosphe´rique et maladies cardiovasculaires : e´le´ments apporte´s par le programme de surveillance air et sante´
Saint-Maurice cedex, France
Summary
Re´sume´
Purpose of the study. Precise quantifications of the health effects of air pollution were made available during the last 20 years. Cardiovascular health quickly gained much attention, as epidemiological and experimental studies showed that it was, as least as much as respiratory health, affected by air pollutants. Today, much evidence is available, on the one hand, concerning the existence of deleterious effects of air pollution on cardiovascular health and, on the other hand, on the physiopathological mechanisms that may be responsible for such effects. The aim of the present study was to quantify the short-term effects of air pollution on cardiovascular mortality and morbidity in French cities. Method. The short-term relationships between air pollution exposure indicators (NO2, PM10 and ozone) and cardiovascular health indicators (mortality and hospitalisations) were estimated by time series analyses. First, relative risks were estimated in each participating French city (nine for mortality and eight for hospital admission) and then a combined analysis was conducted. An excess relative risk (in percentage) was thus estimated. Results. Significant links were observed between the levels of all studied air pollution indicators and risks of cardiovascular and cardiac death. The hospitalisations for cardiovascular, cardiac and ischemic heart diseases were also significantly associated with the levels of NO2, and PM10 but not with ozone. Discussion. These results are intrinsically coherent and consistent with the ones obtained in other epidemiological studies. Results from experimental and epidemiological studies provide some explanations for the underlying physiopathological mechanisms:
Objectif. Des me´thodes de quantification des risques pour la sante´ associe´s a` l’exposition a` la pollution atmosphe´rique ont e´te´ de´veloppe´es au cours des 20 dernie`res anne´es. La sante´ cardiovasculaire a rapidement fait l’objet de nombreux travaux, dans la mesure ou` les e´tudes e´pide´miologiques et expe´rimentales ont montre´ qu’elle e´tait, au moins autant que la sante´ respiratoire, affecte´e par les polluants atmosphe´riques. Aujourd’hui, de nombreuses connaissances sont disponibles, d’une part, concernant l’existence d’effets de´le´te`res de la pollution atmosphe´rique sur la sante´ cardiovasculaire et, d’autre part, sur les me´canismes physiopathologiques qui sous-tendent ces effets. Le but de la pre´sente e´tude e´tait de quantifier les liens a` court terme entre les niveaux de pollution atmosphe´rique couramment rencontre´s dans les agglome´rations franc¸aises, d’une part, et la mortalite´ et la morbidite´ cardiovasculaires, d’autre part. Me´thode. L’e´tude se fonde sur des analyses de se´ries temporelles pour relier les variations a` court terme d’indicateurs de l’e´tat de sante´ (mortalite´ et hospitalisations pour causes cardiovasculaires) a` celles des indicateurs d’exposition a` la pollution atmosphe´rique (NO2, O3 et PM10). Les risques relatifs ont e´te´ estime´s pour chacune des villes (neuf pour la mortalite´ et huit pour les hospitalisations), puis une analyse combine´e de ces re´sultats a e´te´ re´alise´e. Des exce`s de risques relatifs combine´s (exprime´s en pourcentage) ont ainsi e´te´ calcule´s. Re´sultats. Le risque de de´ce`s pour causes cardiovasculaires et cardiaques est significativement associe´ a` l’ensemble des indicateurs de pollution e´tudie´s. Les hospitalisations pour causes cardiovasculaires et cardiaques, ainsi que pour cardiopathies ische´miques, sont aussi significativement associe´es aux niveaux de NO2 et de PM10, mais pas a` l’ozone.
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
339 1775-8785/$ - see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.admp.2009.03.001 Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2009;70:339-345
A. Lefranc et al.
oxidative stress, inflammation and alterations of the autonomous nervous system may be responsible for such effects. ß 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Air pollution, Cardiovascular disease, PM10, Ozone, Nitrogen dioxide
Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2009;70:339-345
Discussion. Ces re´sultats sont cohe´rents avec ceux obtenus dans d’autres e´tudes e´pide´miologiques. Les re´sultats disponibles a` ce jour indiquent que l’exposition aux polluants atmosphe´riques induirait des phe´nome`nes de stress oxydant, d’inflammation et d’alte´rations du syste`me nerveux autonome qui seraient a` l’origine de ces effets. ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Pollution atmosphe´rique, Maladies cardiovasculaires, PM10, Ozone, Dioxyde d’azote
Introduction Les polluants de l’air sont de´finis commune´ment comme des substances (gaz ou particules) pre´sentes dans l’atmosphe`re et posse´dant des effets ne´fastes sur la sante´ humaine ou sur l’environnement. Ces polluants peuvent eˆtre d’origine naturelle ou anthropique, eˆtre e´mis directement dans l’atmosphe`re ou forme´s secondairement par re´actions chimiques. La pollution atmosphe´rique est donc un me´lange complexe qui est en ge´ne´ral caracte´rise´, tant pour le besoin des e´tudes e´pide´miologiques que pour le suivi re´glementaire, par la mesure de quelques polluants dits « indicateurs », qui caracte´risent une source d’e´mission et/ou un type de pollution donne´. Historiquement, les effets de la pollution atmosphe´rique sur la sante´ sont connus depuis de nombreuses anne´es, au moins pour ce qui concerne les e´pisodes de « pics » de pollution. Ainsi, l’observation de la concomitance de l’e´pisode exceptionnel de pollution a` Londres en 1952 et d’une surmortalite´ marque´e au sein de la population expose´e a e´te´ faite au moment meˆme de sa survenue. Cependant, la quantification exacte de cette surmortalite´ apre`s prise en compte de diffe´rents facteurs de confusion susceptibles d’intervenir dans la relation entre pollution atmosphe´rique et mortalite´ n’a e´te´ re´alise´e que beaucoup plus re´cemment [1]. De meˆme, au-dela` des e´pisodes exceptionnels ou` les niveaux de pollution atteignent des valeurs extreˆmement e´leve´es, l’existence de liens entre les niveaux de pollution atmosphe´rique couramment rencontre´s dans les agglome´rations occidentales et la sante´ n’a e´te´ montre´e qu’a` partir de la fin du xxe sie`cle. Les e´tudes mene´es a` partir des anne´es 1990 ont ainsi mis en e´vidence les liens entre les niveaux de pollution atmosphe´rique dans de grandes agglome´rations et des risques pour la sante´. Parmi les effets sanitaires e´tudie´s, ceux affectant l’appareil respiratoire ont fait l’objet d’une attention particulie`re, celui-ci e´tant le premier au contact avec les polluants atmosphe´riques. Cependant, les e´tudes tant toxicologiques qu’e´pide´miologiques ont rapidement conduit a` 340
porter l’attention e´galement sur les effets de la pollution atmosphe´rique sur l’appareil cardiovasculaire. Aujourd’hui, de nombreux e´le´ments convergent pour montrer l’existence d’effets de la pollution atmosphe´rique, ou au moins de certains polluants, sur la sante´ cardiovasculaire [2– 8]. D’une part, les e´tudes expe´rimentales, toxicologiques notamment, ont permis de de´chiffrer les me´canismes d’action des polluants atmosphe´riques sur la physiologie cardiovasculaire. D’autre part, les e´tudes e´pide´miologiques ont permis de mettre en e´vidence l’existence de liens significatifs entre les niveaux de pollution atmosphe´rique et la survenue de maladies cardiovasculaires, tant a` court terme (quelques jours au plus apre`s l’exposition) que suite a` des expositions chroniques. Dans ce contexte, les effets cardiovasculaires de la pollution atmosphe´rique sont re´gulie`rement quantifie´s en France dans le cadre du programme multicentrique de surveillance air et sante´ (Psas) coordonne´ par l’institut de veille sanitaire [9–14]. Les travaux pre´sente´s ici portent sur la quantification, au cours d’une pe´riode re´cente, des liens a` court terme entre les niveaux de diffe´rents indicateurs de pollution atmosphe´rique et la mortalite´ ainsi que les hospitalisations pour causes cardiovasculaires.
Mate´riels et me´thodes Les analyses re´alise´es ici portent sur plusieurs agglome´rations franc¸aises (Bordeaux, Le Havre, Lille, Lyon, Marseille, Paris, Rouen, Toulouse et Strasbourg pour la mortalite´ uniquement), repre´sentant une population de plus de 11 millions d’habitants. Les pe´riodes d’e´tudes comprenaient, en fonction de la disponibilite´ des donne´es sanitaires et d’exposition dans les zones d’e´tudes, de 36 a` 60 mois entre 2000 et 2004 pour la mortalite´ (la pe´riode de la canicule du 1er au 20 aouˆt 2003 a e´te´ exclue) et de 31 a` 71 mois entre 1998 et 2003 pour les hospitalisations.
Pollution atmosphe´rique et maladies cardiovasculaires
Les indicateurs d’exposition a` la pollution atmosphe´rique (ozone [O3], particules de diame`tre ae´rodynamique infe´rieur a` 10 mm [PM10], dioxyde d’azote [NO2]) ont e´te´ construits dans chaque zone d’e´tude a` partir des mesures re´alise´es par les stations urbaines et pe´riurbaines (situe´es a` l’e´cart de l’influence directe des sources de pollution atmosphe´rique) des associations agre´e´es de surveillance de la qualite´ de l’air (Aasqa). Les indicateurs correspondent a` la moyenne des valeurs journalie`res mesure´es par ces stations (concentrations moyennes sur 24 heures pour NO2 et PM10, maximum des concentrations moyennes sur huit heures glissantes pour O3). Les effectifs journaliers de de´ce`s pour causes cardiovasculaires (codes CIM-10 : I00–I99) et cardiaques (I00–I52) de personnes (tous aˆges et 65 ans et plus) domicilie´es dans chacune des zones d’e´tude ont e´te´ obtenus aupre`s du Ce´piDc de l’Inserm. Les donne´es d’hospitalisation ont e´te´ obtenues par extraction a` partir de la base du programme de me´dicalisation des syste`mes d’information (PMSI) des e´tablissements hospitaliers publics et prive´s situe´s dans chaque zone d’e´tude. Le nombre journalier d’hospitalisations de personnes (tous aˆges et 65 ans et plus) domicilie´es dans chacune des zones d’e´tude a e´te´ obtenu pour les groupes de causes cardiovasculaires suivants : toutes causes cardiovasculaires (code CIM10 : I00–I99), causes cardiaques (I00–I52) et cardiopathies ische´miques (I20–I24). La se´lection des se´jours pris en compte a e´te´ re´alise´e a` partir du diagnostic principal code´ a` la sortie de la premie`re unite´ me´dicale fre´quente´e, en excluant les admissions suite a` un transfert ou en unite´ de jour, de manie`re a` approcher au mieux le motif et le caracte`re non programme´ de l’admission. Le type d’analyse retenu e´tait celui des e´tudes de se´ries temporelles, qui consiste a` relier les variations journalie`res d’un indicateur de sante´ de la population (mortalite´, hospitalisations) a` celles d’un indicateur d’exposition a` la pollution atmosphe´rique en tenant compte d’un ensemble de facteurs de confusion. L’analyse statistique e´tait base´e sur un mode`le additif ge´ne´ralise´ avec une distribution de Poisson prenant en compte, de manie`re flexible, la tendance a` long terme et la saisonnalite´ des indicateurs sanitaires, ainsi que les cofacteurs pouvant biaiser les estimations : tempe´ratures minimale du jour et maximale de la veille, pe´riodes d’e´pide´mie de grippe, jours de la semaine, jours fe´rie´s et, pour les hospitalisations uniquement, vacances scolaires et comptes polliniques. L’ozone e´tant un indicateur de la pollution atmosphe´rique photo-oxydante forme´e secondairement dans l’atmosphe`re sous l’effet du rayonnement solaire, un terme d’interaction avec la saison a e´te´ introduit
dans les mode`les pour prendre en compte la modification de l’effet de l’ozone selon la saison et estimer l’effet de cet indicateur spe´cifiquement pour la pe´riode estivale. Les risques relatifs ont e´te´ estime´s en prenant en compte l’exposition du jour de l’e´ve´nement sanitaire et de la veille (exposition ze´ro a` un jour). Des relations entre concentration d’un polluant indicateur et survenue d’un e´ve´nement sanitaire (hospitalisation ou de´ce`s) ont e´te´ estime´es dans chaque ville, puis une analyse combine´e des re´sultats obtenus localement a permis d’estimer un risque relatif combine´ sur l’ensemble des neuf villes pour la mortalite´ et des huit villes pour les hospitalisations. Les re´sultats sont pre´sente´s sous forme d’exce`s de risque relatif (ERR), en pourcentage, associe´ a` une augmentation de 10 mg/m3 des niveaux de l’indicateur de pollution le jour et la veille de l’e´ve´nement sanitaire.
Re´sultats Les niveaux de l’indicateur de pollution particulaire (PM10) e´taient relativement homoge`nes au sein des villes e´tudie´es (moyenne sur la pe´riode 2000 a` 2004 variant de 19,9 a` Bordeaux a` 23,7 mg/m3 a` Strasbourg), a` l’exception de Marseille ou` les niveaux e´taient le´ge`rement plus e´leve´s (moyenne : 29,1 mg/m3). Les niveaux de dioxyde d’azote e´taient les plus e´leve´s a` Paris et a` Lyon (moyenne : 43,3 et 41,7 mg/m3), tandis qu’ils ne de´passaient pas 40 mg/m3 en moyenne dans les autres villes. Enfin, les niveaux d’ozone s’e´chelonnaient entre 75,2 (a` Lille) et 103,7 mg/m3 (a` Marseille), en suivant globalement un gradient nord-sud. Les niveaux pour la pe´riode 1998 a` 2003 e´tudie´e pour les hospitalisations e´taient relativement semblables. Le nombre moyen journalier de de´ce`s pour causes cardiovasculaires ou cardiaques, ainsi que d’hospitalisations pour causes cardiovasculaires, cardiaques, ou pour cardiopathies ische´miques, e´tait bien entendu de´pendant du nombre de personnes domicilie´es dans chacune des zones d’e´tude (Tableau I). Ces de´ce`s et hospitalisations survenaient principalement chez des personnes aˆge´es de plus de 65 ans (Tableau I). Dans la population ge´ne´rale, les ERR combine´s associe´s a` une augmentation de 10 mg/m3 du niveau des indicateurs PM10 et NO2 e´taient significatifs (Fig. 1) et atteignaient respectivement : 2,4 % (IC 95 % : [0,9 ; 3,9]) et 2,0 % (0,7 ; 3,3) pour la mortalite´ cardiovasculaire ; 2,0 % (0,7 ; 3,4) et 1,6 % (0,5 ; 2,7) pour la mortalite´ cardiaque ; 341
A. Lefranc et al.
Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2009;70:339-345
Tableau I
Descriptif des zones d’e´tude et des indicateurs sanitaires. Zone d’e´tude
Bordeaux Le Havre Lille Lyon Marseille Paris Rouen Strasbourg Toulouse
Superficie Population Proportion aˆge´e de 65 ans et plus
Nombre moyen journalier de de´ce`s
Nombre moyen journalier d’hospitalisations
Pour causes cardiovasculaires (I00–I99)
Pour causes cardiaques (I00–I52)
Pour causes cardiovasculaires (I00–I99)
Pour causes cardiaques (I00–I52)
Pour cardiopathies ische´miques (I23–I25)
Tous aˆges
65 ans et plus
Tous aˆges
65 ans et plus
Tous aˆges
65 ans et plus
Tous aˆges
65 ans et plus
Tous aˆges
65 ans et plus
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
Moy ET
18,2 8,2 3,9 2,6 29,5 11,5 25,2 12,1 42,7 19,7 91,9 34,4 14,8 6,0 26,3 11,7
10,9 4,8 2,5 1,8 16,8 6,2 13,1 6,2 26,0 11,2 52,3 18,4 10,1 4,3 14,8 6,3
10,4 4,7 6,7 3,2 2,7 2,8 2,0 1,9 1,6 0,8 18,9 7,5 11,4 4,7 5,1 16,2 8,0 10,8 5,3 5,1 24,3 10,5 16,3 7,1 7,6 63,9 24,7 36,8 13,6 17,9 9,4 4,1 6,7 3,2 2,7 15,1 6,6 9,6 4,3 3,3
(km2)
( 103)
(%)
Moy ET
334 183 612 230 442 762 356 222 530
604 255 1090 963 910 6164 448 427 671
16 15 12 15 19 14 15 13 14
4,1 1,6 6,3 5,6 7,1 29,8 3,0 2,4 3,7
2,2 3,7 1,3 1,4 2,6 5,5 2,5 5,0 2,8 6,4 6,7 26,4 1,8 2,7 1,5 2,1 2,0 3,5
2,0 2,8 1,2 1,1 2,5 4,3 2,4 3,8 2,7 4,8 6,3 20,7 1,7 2,0 1,5 1,6 1,9 2,6
1,8 2,6 1,0 0,9 2,2 3,8 2,0 3,4 2,3 4,4 5,4 18,4 1,4 1,8 1,2 1,4 1,6 2,3
1,7 1,0 2,0 1,9 2,2 5,1 1,4 1,2 1,6
1,9 1,0 2,8 3,0 4,0 7,6 1,8 2,0
1,5 0,5 2,8 3,2 4,7 9,6 1,8 1,9
1,3 0,8 1,9 2,1 2,9 4,6 1,4 1,5
Moy : moyenne ; ET : e´cart-type.
0,7 % (0,1 ; 1,2) et 0,5 % (0,1 ; 1,0) pour les hospitalisations
1,1 % (0,5 ; 1,7) et 1,2 % (0,7 ; 1,7) pour les hospitalisations
pour causes cardiovasculaires ; 0,8 % (0,2 ; 1,4) et 1,0 % (0,5 ; 1,5) pour les hospitalisations pour causes cardiaques ; 1,9 % (0,8 ; 3,0) et 1,7 % (0,9 ; 2,6) pour les hospitalisations pour cardiopathies ische´miques. Lorsque l’analyse e´tait restreinte a` la population aˆge´e de plus de 65 ans, les ERR associe´s aux niveaux de PM10 et de NO2 e´taient e´galement significatifs et atteignaient des niveaux plus e´leve´s, respectivement : 2,9 % (1,3 ; 4,5) et 2,2 % (0,9 ; 3,6) pour la mortalite´ cardiovasculaire ; 2,5 % (1,0 ; 3,9) et 1,9 % (0,7 ; 3,1) pour la mortalite´ cardiaque ;
pour causes cardiovasculaires ; 1,5 % (0,7 ; 2,2) et 1,6 % (1,0 ; 2,2) pour les hospitalisations pour causes cardiaques ; 2,9 % (1,5 ; 4,3) et 2,4 % (1,4 ; 3,5) pour les hospitalisations pour cardiopathies ische´miques. Enfin, pour une augmentation de 10 mg/m3 des niveaux d’ozone, les ERR de mortalite´s cardiovasculaire et cardiaque e´taient significatifs et atteignaient respectivement 1,1 % (0,2 ; 2,0) et 1,3 % (0,4 ; 2,1) en population ge´ne´rale et 1,4 % (0,5 ; 2,2) et 1,3 % (0,6 ; 2,1) chez les personnes aˆge´es de 65 ans et plus. En revanche, aucune association significative avec les niveaux d’ozone n’a e´te´ observe´e pour les hospitalisations pour causes cardiovasculaires (Fig. 1).
3 Figure 1. Exce`s de risque relatif (ERR, %) associe´s a` une augmentation de 10 mg/m du niveau des indicateurs de pollution le jour et la veille de l’e´ve´nement sanitaire.
342
Pollution atmosphe´rique et maladies cardiovasculaires
Discussion Ces re´sultats mettent en e´vidence l’existence de liens significatifs entre les niveaux d’indicateurs de la pollution atmosphe´rique urbaine couramment rencontre´s dans neuf agglome´rations franc¸aises et des indicateurs de sante´ cardiovasculaire (mortalite´ et hospitalisations). L’approche multicentrique suivant une me´thodologie standardise´e dans les villes participantes confe`re a` ces re´sultats une bonne fiabilite´. Les biais lie´s a` la de´finition des indicateurs d’exposition a` la pollution atmosphe´rique ont e´te´ largement discute´s lors des travaux pre´ce´dents du Psas [10]. L’utilisation d’indicateurs sanitaires regroupant des classes entie`res de pathologies a permis de limiter l’impact des erreurs e´ventuelles de codage de diffe´rents e´ve`nements de sante´. De plus, l’occurrence temporelle de ces erreurs e´tant a priori inde´pendante de celle des variations de la pollution atmosphe´rique, elles ne devraient pas constituer un biais conse´quent pour l’estimation de l’association. En ce qui concerne la mortalite´, les re´sultats observe´s dans la population ge´ne´rale sont cohe´rents avec ceux de la litte´rature et, plus particulie`rement, avec ceux des me´ta-analyses europe´ennes [15–19] ou ame´ricaines [20–22], meˆme s’ils sont le´ge`rement supe´rieurs. Les re´sultats obtenus pour les hospitalisations pour maladies de l’appareil cardiovasculaire semblent robustes et valides. Une certaine cohe´rence interne est retrouve´e, dans la mesure ou` l’estimation centrale des ERR est plus e´leve´e lorsque la spe´cificite´ des indicateurs conside´re´s augmente, quel que soit l’indicateur de pollution atmosphe´rique conside´re´ : les ERR observe´s pour les hospitalisations pour cardiopathies ische´miques sont ainsi plus e´leve´s que ceux observe´s lorsque la totalite´ des causes cardiaques est prise en compte, euxmeˆmes plus e´leve´s que ceux obtenus lorsque toutes les pathologies cardiovasculaires sont conside´re´es. De plus, les re´sultats obtenus pour les particules sont cohe´rents avec ceux observe´s en Ame´rique du Nord [23–25] ou en Europe [26–28]. Les ERR observe´s lorsque seules les personnes les plus aˆge´es (65 ans et plus) sont prises en compte sont syste´matiquement plus e´leve´s, quel que soit l’indicateur de pollution atmosphe´rique et l’indicateur sanitaire conside´re´. Ainsi, l’aˆge apparaıˆt ici comme un facteur majorant le risque associe´ a` la pollution atmosphe´rique pour ce qui concerne la mortalite´ et les hospitalisations pour causes cardiovasculaires. Les me´canismes biologiques faisant consensus a` l’heure actuelle pour expliquer cette association a` court terme entre exposition aux polluants atmosphe´riques et risque cardiovasculaire peuvent eˆtre regroupe´s en deux cate´gories. Dans
l’une, les principaux me´canismes mis en jeu sont ceux du stress oxydant et de l’inflammation. Dans l’autre, c’est le controˆle nerveux autonome du cœur qui serait affecte´. Ces deux types de me´canismes ne sont bien suˆr pas exclusifs. La pre´sentation des hypothe`ses les plus probables en l’e´tat actuel des connaissances a de´ja` fait l’objet de nombreuses revues publie´es dans la litte´rature scientifique anglophone [2–6] et francophone [7,8]. Ces hypothe`ses ont pu eˆtre propose´es et e´prouve´es, d’une part, graˆce a` des e´tudes expe´rimentales humaines et animales et, d’autre part, graˆce a` des e´tudes e´pide´miologiques. Il est a` noter que la contribution de l’e´pide´miologie a` la compre´hension des me´canismes physiopathologiques ne´cessite de faire appel a` des « marqueurs d’effets » correspondant a` des manifestations infracliniques, ce qui entraıˆne certaines difficulte´s. D’une part, ces marqueurs pre´sentent une tre`s grande variabilite´ inter- et intra-individuelle. Ils sont en effet la re´sultante de l’action de multiples voies de controˆle physiologiques, interagissant entre elles, notamment par des me´canismes de re´trocontroˆle. D’autre part, certains facteurs, comme les caracte´ristiques de l’individu (pre´existence d’une pathologie, ge´notype, etc.) ou des co-expositions (a` des facteurs environnementaux ou autres), peuvent e´galement modifier le lien entre la pollution atmosphe´rique et ces marqueurs.
L’action des polluants atmosphe´riques sur l’inflammation et la coagulation La premie`re se´rie de me´canismes pouvant expliquer le lien entre pollution atmosphe´rique et mortalite´ et morbidite´ cardiovasculaires fait intervenir un effet indirect des polluants inhale´s sur le sang. Les polluants provoqueraient lors de leur inhalation des re´actions d’inflammation au niveau des poumons et entraıˆneraient localement un stress oxydant (production excessive de radicaux libres). Les me´diateurs de l’inflammation ainsi produits seraient ensuite a` meˆme de de´clencher une re´ponse inflammatoire syste´mique, ainsi que la se´cre´tion de fibrinoge`ne et d’autres facteurs de coagulation par le foie. Cela augmenterait notamment le risque de de´stabilisation des plaques d’athe´rome (via les modifications de l’he´mostase et les alte´rations du syste`me vasculaire), aboutissant a` une augmentation du risque de thrombose. La plus grande sensibilite´ des personnes aˆge´es observe´e dans les re´sultats obtenus dans le cadre du Psas, comme dans de nombreuses autres e´tudes e´pide´miologiques portant sur des e´ve´nements cardiovasculaires cliniques, est tout a` fait cohe´rente avec ces me´canismes faisant intervenir l’inflammation et le stress oxydant. En effet, le vieillissement s’accompagne 343
A. Lefranc et al.
de fac¸on ge´ne´rale d’une diminution des de´fenses antioxydantes, et les personnes aˆge´es constituent donc un groupe particulie`rement a` risque en termes de stress oxydant. Ce phe´nome`ne pourrait donc expliquer en partie que les personnes aˆge´es soient particulie`rement sensibles aux effets cardiovasculaires de la pollution atmosphe´rique [29], en plus de la pre´existence fre´quente chez ces personnes de pathologies chroniques telles que l’hypertension, le diabe`te ou la BPCO qui peuvent augmenter la susceptibilite´ vis-a`-vis des effets de la pollution atmosphe´rique [30].
L’action des polluants atmosphe´riques sur le syste`me nerveux autonome Certains polluants, et notamment les particules, pourraient e´galement avoir un effet direct sur l’activite´ cardiaque [31]. D’une part, l’interaction des polluants inhale´s avec des re´cepteurs situe´s dans les poumons pourrait entraıˆner directement une modification du syste`me nerveux autonome. D’autre part, la re´ponse inflammatoire syste´mique de´clenche´e suite a` l’inhalation des polluants (voir ci-dessus) serait a` meˆme de stimuler le syste`me nerveux autonome, engendrant ainsi un changement de l’activite´ e´lectrique du cœur se traduisant par une augmentation de la fre´quence cardiaque et une diminution de sa variabilite´. Ces troubles du rythme peuvent alors entraıˆner une insuffisance cardiaque qui peut elle-meˆme conduire a` une hospitalisation ou au de´ce`s.
Les effets cardiovasculaires de l’exposition chronique a` la pollution atmosphe´rique Les effets cardiovasculaires de la pollution atmosphe´rique ne se limitent pas aux seuls effets a` court terme, faisant imme´diatement suite a` l’exposition. Plusieurs e´tudes de cohorte ont ainsi re´ve´le´ un risque accru de de´ce`s pour causes cardiovasculaires associe´ a` l’exposition a` long terme a` la pollution atmosphe´rique ; les plus connues sont celle de l’American Cancer Society et l’e´tude des six villes ame´ricaines, qui ont re´cemment fait l’objet d’une re´analyse commune montrant une association forte et robuste entre l’exposition aux particules et la mortalite´ totale et, plus spe´cifiquement, la mortalite´ cardiopulmonaire [32]. Une autre e´tude mene´e au sein de la cohorte de l’American Cancer Society, spe´cifiquement sur les de´ce`s par causes cardiovasculaires, a montre´ une association particulie`rement forte entre l’exposition a` long terme aux particules et les de´ce`s par cardiopathies ische´miques, sugge´rant un lien entre l’exposition chronique a` la pollution 344
Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2009;70:339-345
atmosphe´rique et la progression de l’athe´roscle´rose [33]. Ces re´sultats sont conforte´s par ceux des e´tudes mene´es a` Los Angeles et en Allemagne e´tudiant le lien entre l’exposition a` long terme a` la pollution atmosphe´rique (particules fines, pollution e´mise par le trafic routier) et le risque d’athe´roscle´rose [34,35]. Ces re´sultats concernant le roˆle de l’exposition a` la pollution atmosphe´rique dans la progression de l’athe´roscle´rose sont cohe´rents avec les hypothe`ses biologiques les plus couramment accepte´es aujourd’hui pour l’action a` long terme des polluants sur la sante´ cardiovasculaire. En effet, les hypothe`ses biologiques pouvant expliquer les liens a` long terme entre pollution atmosphe´rique et morbidite´ cardiovasculaire sont les meˆmes que celles concernant les effets a` court terme, a` savoir un effet potentiel via des alte´rations de la fonction cardiaque, de l’inflammation et de la coagulation. L’accumulation des effets a` court terme infracliniques faisant intervenir les me´canismes de´crits pre´ce´demment (inflammation notamment) contribuerait a` l’apparition et au de´veloppement des pathologies chroniques [3].
Conclusion Les liens entre pollution atmosphe´rique et troubles cardiovasculaires sont bien e´tablis par les e´tudes e´pide´miologiques. Les liens a` court terme entre les niveaux de pollution atmosphe´rique couramment rencontre´s dans les agglome´rations franc¸aises et le risque de de´ce`s ou d’hospitalisation pour causes cardiovasculaires sont ainsi quantifie´s dans le cadre du Psas. Les e´tudes toxicologiques, expe´rimentales et e´pide´miologiques permettent de plus de proposer un sche´ma cohe´rent pour les me´canismes d’action de la pollution atmosphe´rique sur le syste`me cardiovasculaire qui constitue un e´le´ment de´terminant en faveur de la causalite´ des liens observe´s. L’exposition a` la pollution atmosphe´rique pourrait a` la fois, d’une part, contribuer au de´veloppement de processus pathoge`nes au long cours a` l’origine de maladies cardiovasculaires et, d’autre part, favoriser la survenue d’e´ve´nements aigus pouvant entraıˆner le de´ce`s chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires.
Re´fe´rences 1. Bell ML, Davis DL. Reassessment of the lethal London fog of 1952: novel indicators of acute and chronic consequences of acute exposure to air pollution. Environ Health Perspect 2001;109(Suppl 3):389–94.
Pollution atmosphe´rique et maladies cardiovasculaires
2. Brook RD, Franklin B, Cascio W, et al. Air pollution and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the Expert Panel on Population and Prevention Science of the American Heart Association. Circulation 2004;109: 2655–71. 3. Kunzli N, Tager IB. Air pollution: from lung to heart. Swiss Med Wkly 2005;135:697–702. 4. Routledge HC, Ayres JG. Air pollution and the heart. Occup Med (Lond) 2005;55:439–47. 5. Dockery DW, Stone PH. Cardiovascular risks from fine particulate air pollution. N Engl J Med 2007;356:511–3. 6. Franchini M, Mannucci PM. Short-term effects of air pollution on cardiovascular diseases: outcomes and mechanisms. J Thromb Haemost 2007;5:2169–74. 7. Extrapol no 32 – Effets cardiovasculaires de la pollution atmosphe´rique : me´canismes physiopathologiques. 2007. Extrapol. InVS et Ademe. 8. Zeller M, Giroud M, Royer C, et al. Pollution de l’air et pathologie athe´rothrombotique cardiaque et ce´re´brale. Bases physiopathologiques et groupes a` risque´. Presse Med 2006;35:1691–6. 9. Institut de Veille Sanitaire. Surveillance e´pide´miologique air et sante´. Surveillance des effets sur la sante´ lie´s a` la pollution atmosphe´rique en milieu urbain. Saint-Maurice: institut de Veille Sanitaire; 1999. 10. Institut de Veille Sanitaire. Programme de surveillance air et sante´ neuf villes. Surveillance des effets sur la sante´ lie´s a` la pollution atmosphe´rique en milieu urbain - Phase II. SaintMaurice: institut de Veille Sanitaire; 2002. 11. Institut de Veille Sanitaire. Programme de surveillance air et sante´ (Psas). Relations a` court terme entre les niveaux de pollution atmosphe´rique et les admissions a` l’hoˆpital dans huit villes franc¸aises. Saint-Maurice: institut de Veille Sanitaire; 2006. 12. Institut de Veille Sanitaire. Programme de surveillance air et sante´. Analyse des liens a` court termes entre pollution atmosphe´rique et mortalite´ dans neuf villes franc¸aises. Saint-Maurice: institut de Veille Sanitaire; 2008. 13. Host S, Larrieu S, Pascal L, et al. Short-term associations between fine and coarse particles and cardiorespiratory hospitalizations in six French cities. Occup Environ Med 2008;65:544–51. 14. Larrieu S, Jusot JF, Blanchard M, et al. Short term effects of air pollution on hospitalizations for cardiovascular diseases in eight French cities: the PSAS program. Sci Total Environ 2007;387:105–12. 15. Anderson HR, Atkinson RW, Peacock JL, et al. Meta-analysis of time series studies and panel studies of particulate matter and ozone: report of a WHO task group. OMS 2004. 16. Saez M, Ballester F, Barcelo MA, et al. A combined analysis of the short-term effects of photochemical air pollutants on mortality within the EMECAM project. Environ Health Perspect 2002;110:221–8. 17. Ballester F, Saez M, Perez-Hoyos S, et al. The EMECAM project: a multicentre study on air pollution and mortality in Spain: combined results for particulates and for sulfur dioxide. Occup Environ Med 2002;59:300–8. 18. Gryparis A, Forsberg B, Katsouyanni K, et al. Acute effects of ozone on mortality from the ‘‘air pollution and health: a
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
European approach’’ project. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1080–7. Samoli E, Analitis A, Touloumi G, et al. Estimating the exposureresponse relationships between particulate matter and mortality within the APHEA multicity project. Environ Health Perspect 2005;113:88–95. Bell ML, McDermott A, Zeger SL, et al. Ozone and short-term mortality in 95 US urban communities, 1987–2000. JAMA 2004;292:2372–8. Dominici F, McDermott A, Daniels M, et al. Revised analyses of the national morbidity, mortality, and air pollution study: mortality among residents of 90 cities. J Toxicol Environ Health A 2005;68:1071–92. Bell ML, Dominici F, Samet JM. A meta-analysis of time-series studies of ozone and mortality with comparison to the national morbidity, mortality, and air pollution study. Epidemiology 2005;16:436–45. Dominici F, Peng RD, Bell ML, et al. Fine particulate air pollution and hospital admission for cardiovascular and respiratory diseases. JAMA 2006;295:1127–34. Metzger KB, Tolbert PE, Klein M, et al. Ambient air pollution and cardiovascular emergency department visits. Epidemiology 2004;15:46–56. Zanobetti A, Schwartz J, Dockery DW. Airborne particles are a risk factor for hospital admissions for heart and lung disease. Environ Health Perspect 2000;108:1071–7. Ballester F, Tenias JM, Perez-Hoyos S. Air pollution and emergency hospital admissions for cardiovascular diseases in Valencia, Spain. J Epidemiol Community Health 2001;55:57–65. Ballester F, Rodriguez P, Iniguez C, et al. Air pollution and cardiovascular admissions association in Spain: results within the EMECAS project. J Epidemiol Community Health 2006;60:328–36. Le Tertre A, Medina S, Samoli E, et al. Short-term effects of particulate air pollution on cardiovascular diseases in eight European cities. J Epidemiol Community Health 2002;56:773–9. Kelly FJ, Dunster C, Mudway I. Air pollution and the elderly: oxidant/antioxidant issues worth consideration. Eur Respir J Suppl 2003;40:70s–5s. Peel JL, Metzger KB, Klein M, et al. Ambient air pollution and cardiovascular emergency department visits in potentially sensitive groups. Am J Epidemiol 2007;165:625–33. Donaldson K, Stone V, Seaton A, et al. Ambient particle inhalation and the cardiovascular system: potential mechanisms. Environ Health Perspect 2001;109(Suppl 4):523–7. Krewski D, Burnett R, Goldberg MS, et al. Overview of the reanalysis of the Harvard Six Cities Study and American Cancer Society Study of particulate air pollution and mortality. J Toxicol Environ Health A 2007;66:1507–51. Pope CAI, Burnett RT, Thurston GT, et al. Cardiovascular mortality and long-term exposure to particulate air pollution: epidemiological evidence of general pathophysiological pathways of disease. Circulation 2004;109:71–7. Kunzli N, Jerrett M, Mack WJ, et al. Ambient air pollution and atherosclerosis in Los Angeles. Environ Health Perspect 2005;113:201–6. Hoffmann B, Moebus S, Mohlenkamp S, et al. Residential exposure to traffic is associated with coronary atherosclerosis. Circulation 2007;116:489–96.
345