Polyangéite microscopique

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vascularites nécrosantes systémiques associées aux anca

Dossier thématique

Mise au point

Presse Med. 2007; 36: 895–901 © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS.

Polyangéite microscopique Christian Pagnoux, Philippe Guilpain, Loïc Guillevin

Service de médecine interne, Centre de référence national, Plan “Maladies rares”, vascularites nécrosantes et sclérodermie systémique, Hôpital Cochin, AP-HP, Université Paris 5 – René Descartes, Paris (75)

Correspondance :

■ Key points

■ Points essentiels

Microscopic polyangiitis

La polyangéite microscopique, initialement considérée comme une simple variante “microscopique” de la périartérite noueuse, n’a été clairement individualisée et reconnue comme entité à part entière qu’en 1994 avec la nomenclature de Chapel Hill. Il s’agit d’une vascularite nécrosante systémique qui atteint de façon prédominante les vaisseaux de petit calibre, et dont les manifestations cliniques les plus typiques sont la glomérulonéphrite extracapillaire et l’hémorragie alvéolaire (syndrome pneumorénal). Les autres manifestations possibles sont en fait comparables à celles rencontrées au cours de la périartérite noueuse. La polyangéite microscopique est l’une des 3 vascularites dites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA), et 75 à 80 % des patients ont des pANCA de spécificité habituelle antimyéloperoxidase (anti-MPO). La pathogénie de ces anti-MPO a été démontrée dans plusieurs modèles animaux et a été étayée récemment par la description de quelques cas de syndrome pneumorénal survenant chez des nouveau-nés de mère atteinte de polyangéite microscopique avec anti-MPO (passage transplacentaire des anticorps). Les patients sans facteur de mauvais pronostic, selon le five factor score, peuvent en théorie être traités par corticoïdes seuls, auxquels seront ajoutés des immunosuppresseurs uniquement en cas d’échec ou rechute.

Microscopic polyangiitis was initially considered a “microscopic” form of polyarteritis nodosa and was not definitively distinguished from it until the Chapel Hill nomenclature (1994). Microscopic polyangiitis is a systemic necrotizing vasculitis of small vessels. Its typical clinical manifestations are rapidly progressive glomerulonephritis and alveolar hemorrhage. Other possible symptoms resemble those encountered in polyarteritis nodosa. Microscopic polyangiitis belongs to the group of ANCA-associated vasculitides, and 75-80% of patients have pANCA to myeloperoxidase (MPO). Anti-MPO ANCA pathogenicity has been established in animal models, and a recent report describes transplacental transfer of these antibodies in humans, resulting in pulmonary hemorrhage and renal involvement in the newborn. Patients with no poor prognostic factors, as defined by a fivefactor score, can be treated with corticosteroids alone, with immunosuppressants added only in case of treatment failure. Patients with one or more poor prognostic factors must receive a combination of corticosteroids and immunosuppressants, mainly intravenous pulsed cyclophosphamide, with plasma exchange as an adjuvant therapy for those with severe renal involvement. Once remission is achieved, maintenance therapy can replace cyclophos-

tome 36 > n°5 > mai 2007 > cahier 2 doi: 10.1016/j.lpm.2007.01.030

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Disponible sur internet le : 12 mars 2007

Loïc Guillevin, Hôpital Cochin, AP-HP, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14. Tél. : 01 58 41 13 21 Fax : 01 58 41 14 60 [email protected] www.vascularite.com

Pagnoux C, Guilpain P, Guillevin L

phamide by azathioprine or methotrexate. Biological therapies are under evaluation. The remission rate is above 80% with these regimens, and the relapse rate is around 30% at 5 years, lower than for Wegener’s granulomatosis.

L

a polyangéite microscopique est une vascularite nécrosante systémique touchant les vaisseaux de petit calibre, caractérisée par certaines manifestations cliniques comme la glomérulonéphrite et/ou les hémorragies pulmonaires intraalvéolaires, et biologiquement par la présence d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Nous décrirons ici ses principales caractéristiques, son évolution et son traitement.

Classification La polyangéite microscopique a été décrite dès 1923 par Wohlwill [1] et plus précisément en 1948 par Davson [2]. La classification de l’American College of Rheumatology (ACR), établie en 1990 [3], ne distingue pas ces 2 maladies, du fait de très nombreux symptômes communs, et ce n’est qu’en 1994 que la nomenclature de Chapel Hill [4] l’a réellement individualisée et différenciée de la périartérite

Glossaire ACR Ac ANCA

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CYC FFS GFEV IL MPO PNN PR3 RPGN TNFa a

American College of Rheumatology anticorps anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles cyclophosphamide Five Factor Score Groupe français d’étude des vascularites interleukine myéloperoxidase polynucléaires neutrophiles protéinase 3 Rapidly Progressive Glomerulonephritis Tumor Necrosis Factor a

Les patients avec facteur(s) de mauvais pronostic doivent être traités d’emblée par l’association corticoïdes-immunosuppresseur, avant tout le cyclophosphamide en bolus intraveineux, associée à des échanges plasmatiques en cas d’insuffisance rénale sévère. Dès la rémission obtenue, un traitement d’entretien moins toxique par azathioprine ou méthotrexate sera prescrit en relais. La place des nouvelles biothérapies reste encore à définir, et des études sont en cours. La rémission est obtenue dans plus de 80 % des cas, en suivant ces recommandations thérapeutiques, et le taux de rechute est de l’ordre de 30 % à 5 ans, c’est-à-dire moins qu’au cours de la granulomatose de Wegener.

noueuse. Précédemment, elle était en effet confondue avec la périartérite noueuse et appelée, à tort, “périartérite noueuse microscopique”. Pourtant, l’atteinte rénale glomérulaire et les hémorragies pulmonaires alvéolaires de la polyangéite microscopique permettent de la différencier assez nettement de la périartérite noueuse. De plus, leur pathogénie est différente, la polyangéite microscopique étant associée à la présence d’ANCA [5], alors que la périartérite noueuse est caractérisée par une activation du système du complément liée à la présence de complexes immuns.

Épidémiologie La polyangéite microscopique est une maladie rare, pouvant toucher des sujets de toutes ethnies, même si dans les séries publiées 85-100 % des patients étaient blancs [6-11]. Elle est ubiquitaire, mais sa répartition dans le monde n’est pas totalement homogène. Un gradient nord-sud a été constaté en Europe, la polyangéite microscopique étant plus fréquemment observée dans le sud que dans le nord [12, 13]. Elle survient habituellement chez des sujets âgés de plus de 50 ans, donc plus vieux que ceux atteints de périartérite noueuse, de syndrome de Churg et Strauss ou de granulomatose de Wegener. En France, dans le département de la Seine-Saint-Denis, la prévalence de la polyangéite microscopique a été évaluée à 25/million d’habitants [14].

Pathogénie La polyangéite microscopique est une vascularite associée à la présence dans le sérum de 75-80 % des patients d’ANCA, principalement des pANCA caractérisés par un renforcement périnucléaire de la fluorescence cytoplasmique observée dans des tome 36 > n°5 > mai 2007 > cahier 2

Polyangéite microscopique

polynucléaires neutrophiles fixés à l’éthanol en immunofluorescence indirecte, de spécificité antimyéloperoxidase (anti-MPO) en Elisa [15, 16]. Le rôle pathogène des anticorps anti-MPO est désormais démontré in vivo dans un modèle murin, développé par Xiao et al., où le transfert de ces autoanticorps à des souris dépourvues de lymphocytes B et de lymphocytes T (souris Rag-/-) provoque une vascularite rénale [17]. De plus, une observation humaine récente est en faveur du rôle directement pathogène des anti-MPO [18]. Un syndrome pneumorénal a en effet été observé chez un nouveau-né dont la mère souffrait d’une polyangéite microscopique avec anti-MPO, dont le passage transplacentaire de la mère à l’enfant a été responsable de la vascularite chez l’enfant. La pathogénicité des anticorps anti-MPO était connue depuis plusieurs années in vitro [19]. Ces autoanticorps, comme les anticorps anti-PR3 (antiprotéinase-3), sont en effet capables d’activer les polynucléaires neutrophiles (PNN) en présence de TNF-a (Tumor Necrosis Factor a) et d’IL-8 (interleukine 8), conduisant au “burst oxydatif”, c’est-à-dire à la libération de radicaux libres et d’enzymes cytotoxiques par les PNN. Le rôle essentiel des PNN a lui aussi été démontré in vivo dans

le modèle de Xiao et al. [17], grâce à des expériences de déplétion des PNN circulants qui préviennent l’apparition des lésions rénales [20]. L’effet des anti-MPO ne se produirait pas seulement au niveau cellulaire, car ces anticorps semblent également capables d’activer leur cible antigénique, la MPO [21]. Cette dernière est une protéine cationique de 118 kd, enzyme dont la fonction enzymatique principale consiste à produire des oxydants, en particulier l’acide hypochloreux (HOCl), en présence de peroxyde d’hydrogène (H2O2) et d’ions chlorides. Une production accrue de ces oxydants, par l’effet des anti-MPO, pourrait constituer un mécanisme indépendant de toxicité de ces anticorps pour la cellule endothéliale. Des autoanticorps anticellules endothéliales, dont la (ou les) cible(s) antigénique(s) précise(s) n’est (ne sont) pas encore bien identifiée(s) ont également été retrouvés dans le sérum de patients atteints de polyangéite microscopique [22]. Leur titre serait corrélé à l’activité de la maladie [23]. Ces Ac (anticorps) pourraient contribuer à la survenue de lésions de vascularite, notamment en augmentant l’adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales.

Mise au point

vascularites nécrosantes systémiques associées aux anca

Ta bl e au I Fréquence (%) des principales manifestations cliniques de la polyangéite microscopique (n = 264) Référence Nombre de patients

Serra (1984)

Savage (1985)

D’Agati (1986)

Adu (1987)

Guillevin (1999)

Lauque (2000)

53

34

20

43

85

29

Âge moyen (ans)

53

50

50

-

57

56

Ratio H/F

1,5

1,8

1

1,7

1,2

0.7

Signes généraux

79

76

-

-

73

62 25

Hypertension artérielle

26

29

35

21

34

Atteinte rénale

100

100

100

100

79

97

Manifestations cutanées

60

-

35

53

62

17

40

44

-

-

41

14

Purpura Manifestations pulmonaires

55

-

55

34

25

100*

Hémoptysie

23

32

-

-

-

79

Infiltrat

30

-

-

-

10

-

Épanchement pleural

19

15

-

-

6

-

Manifestations digestives

51

-

-

56

30

3

Manifestations ORL

30

-

-

20

-

31

6

9

-

-

11

-

Manifestations oculaires

Sinusite

30

-

-

28

-

25

Manifestations neurologiques

28

-

-

-

-

-

Atteinte périphérique

19

18

15

14

58

7

Atteinte centrale

15

18

40

0

12

-

15

-

-

9

-

-

Manifestations cardiaques

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* Série pneumologique (patients atteints d’hémorragie intra-alvéolaire).

Pagnoux C, Guilpain P, Guillevin L

Manifestations cliniques Les manifestations cliniques de la polyangéite microscopique sont résumées dans le tableau I. Polyangéite microscopique et périartérite noueuse ayant été autrefois confondues, les séries les plus anciennes comportent donc quelques divergences dans la fréquence de certains symptômes [6-11].

Signes généraux Des manifestations générales inaugurales, fièvre et/ou altération de l’état général, sont présentes chez la plupart des patients, parfois plusieurs semaines ou mois avant que ne s’installe une forme plus bruyante de la maladie. Des myalgies, des arthralgies et/ou plus rarement des arthrites sont constatées dans 56-76 % des cas au moment du diagnostic.

Atteinte rénale L’atteinte rénale est caractérisée par une glomérulonéphrite nécrosante extracapillaire, dite aussi rapidement progressive (RPGN, pour Rapidly Progressive Glomerulonephritis des Anglo-Saxons) ou pauci-immune. Elle est constante dans certaines séries de patients, qui émanent de milieux néphrologiques. Certains patients ont toutefois une atteinte rénale qui peut être silencieuse cliniquement, au moment du diagnostic ou dans les premières semaines d’évolution de la maladie. Une hématurie microscopique et/ou une protéinurie peuvent être présente(s) chez les malades ayant une fonction rénale normale et doivent donc être cherchées systématiquement. À l’inverse, l’insuffisance rénale peut être sévère d’emblée et nécessiter la dialyse. La biopsie rénale, lorsqu’elle est pratiquée, peut montrer la coexistence de lésions de glomérulonéphrite aiguë et de cicatrices glomérulaires témoignant de poussées antérieures. La présence et l’importance de ces dernières lésions cicatricielles et sclérosantes sont de moins bon pronostic quant aux capacités de récupération de la fonction rénale sous traitement [24-26]. Les sténoses urétérales uni ou bilatérales sont exceptionnelles au cours de la polyangéite microscopique. Elles sont plus évocatrices de granulomatose de Wegener, mais ont été rapportées dans quelques cas de périartérite noueuse, dont certains étaient peut-être en fait des polyangéites microscopiques [27-29].

Atteintes pulmonaires

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Une hémorragie intra-alvéolaire est observée chez environ 1/3 des patients atteints de polyangéite microscopique. Associée à l’atteinte rénale, elle définit le syndrome pneumorénal. Les hémoptysies peuvent être modérées et répétées, ou au contraire massives, responsables de détresse respiratoire, d’anémie voire d’état de choc. En pratique, les hémorragies alvéolaires massives semblent être de mauvais pronostic,

mais elles n’ont pas été reconnues comme telles dans les séries publiées pour le moment ou parmi les paramètres du score pronostique FFS (Five Factor Score) [30]. Une fibrose pulmonaire peut être parfois observée au cours des vascularites pANCA+ avec anticorps antimyéloperoxidase. Dans la plupart des cas, la vascularite régresse rapidement sous traitement, alors que la fibrose interstitielle peut continuer à s’aggraver, lentement en général. Quelques cas de fibrose pulmonaire isolée et associée à la présence dans le sérum de pANCA anti-MPO ont été rapportés, sans aucune lésion de vascularite. Leur pronostic semble comparable à celui des autres fibroses pulmonaires idiopathiques [31, 32].

Manifestations cutanées Elles sont présentes dans 30-60 % des cas. Le purpura vasculaire déclive des membres inférieurs est la manifestation la plus fréquente. On peut aussi observer des ulcérations, des nécroses cutanées, des hémorragies sous-unguéales, des lésions vésiculeuses, etc. Les nodules sous-cutanés sont moins fréquents. La biopsie cutanée peut révéler une vascularite des vaisseaux de petit calibre, parfois nécrosante, mais montre souvent uniquement des aspects de vascularite leucocytoclasique [33], peu spécifiques. En général, l’ensemble de ces manifestations cutanées disparaît rapidement sous traitement.

Autres manifestations cliniques Parmi les autres manifestations, très superposables à celles décrites au cours de la périartérite noueuse, il faut retenir les neuropathies périphériques, en particulier les tableaux de multinévrite, puis les atteintes digestives, avec des douleurs abdominales ou, à l’extrême, des perforations ischémiques, surtout de l’intestin grêle. Les atteintes du système nerveux central ainsi que les manifestations cardiovasculaires sont rares au cours de la polyangéite microscopique, mais possibles. Dans notre série, une insuffisance cardiaque, conséquence d’une vascularite des petits vaisseaux myocardiques, ou une péricardite n’étaient observées que dans 18 et 10 % des cas, respectivement. L’œil peut également être affecté, de façon assez exceptionnelle, sous la forme d’une sclérite, d’une iridocyclite, ou d’une vascularite choroïdienne et/ou rétinienne [34]. Les manifestations ORL sont assez peu fréquentes au cours de la polyangéite microscopique, ou alors non spécifiques – sinusite et/ou rhinite simple(s). Leur présence est davantage évocatrice de granulomatose de Wegener à notre avis, en particulier si elles sont destructrices.

Examens complémentaires Comme dans les autres vascularites systémiques, il existe habituellement un syndrome inflammatoire biologique, mais non spécifique. Une anémie importante peut être constatée, tome 36 > n°5 > mai 2007 > cahier 2

inflammatoire mais parfois aussi liée à des saignements alvéolaires. L’altération de la fonction rénale est fréquente chez les patients présentant une glomérulonéphrite, précédée ou accompagnée d’une hématurie microscopique et d’une protéinurie. Des ANCA de type pANCA sont détectés chez 75-80 % des patients, de spécificité anti-MPO dans la majorité des cas [9, 15]. Dans moins de 5 % des cas, l’association de cANCA anti-PR3 et de pANCA anti-MPO peut être constatée, de même que la présence de cANCA uniquement. La biopsie rénale est quasi indispensable, à visée diagnostique, surtout lorsqu’elle confirme l’existence d’une glomérulonéphrite nécrosante extracapillaire, mais aussi pour évaluer le pronostic rénal à moyen-long terme. Un nombre de glomérules atteints > 60 % serait de mauvais pronostic, de même que lorsqu’il existe une inflammation majeure de l’interstitium rénal, une atteinte tubulaire et/ou une sclérose glomérulaire.

Évolution et pronostic Rechutes Environ 1/3 des patients atteints de polyangéite microscopique feront une rechute, après avoir été mis une première fois en rémission complète [11, 35], donc moins souvent qu’au cours de la granulomatose de Wegener, mais beaucoup plus qu’au cours de la périartérite noueuse. Il n’est malheureusement pas possible aujourd’hui d’identifier lors du diagnostic ce sous-groupe de malades qui vont rechuter, ni d’évaluer leur pronostic à long terme. Celui-ci reste malgré tout généralement bon, car les patients en rechute, alertés par la réapparition des signes de leur maladie, consultent rapidement la plupart du temps. De ce fait, les rechutes sont souvent moins sévères que la poussée initiale.

Décès La mortalité globale des patients atteints de polyangéite microscopique était de l’ordre de 30 % à 5 ans dans une série de 1999 [9], et plus probablement de l’ordre de 10-20 % aujourd’hui [36, 37]. La plupart des décès surviennent en fait chez ceux atteints des formes les plus sévères, ayant un ou plusieurs facteur(s) de mauvais pronostic selon le FFS [38] ou une hémorragie intra-alvéolaire [10]. La mortalité des patients atteints de formes cutanées limitées est bien moindre, probablement < 10 % à 5 ans [39]. Une partie des décès est attribuable à la vascularite elle-même, lorsqu’elle n’est pas bien contrôlée par le traitement. Les décès favorisés par, ou directement liés à des effets secondaires des traitements, sont également fréquents. Ils surviennent durant les premiers mois la maladie et sont liés, en premier lieu, à des infections. Celles-ci sont favorisées par l’association des corticoïdes et des immunosuppresseurs, et doivent donc être prévenues, quand cela est possible, par la prescription chez les tome 36 > n°5 > mai 2007 > cahier 2

patients lymphopéniques (T CD4+ < 250/mm3) de cotrimoxazole en prophylaxie de la pneumocystose pulmonaire notamment, et par l’adaptation du traitement et de ses doses en fonction de la sévérité de la maladie, de l’âge, de la fonction rénale et de l’état général de chaque patient, et ce à tout moment de sa prise en charge [40].

Mise au point

vascularites nécrosantes systémiques associées aux anca

Traitement Le traitement de la polyangéite microscopique est maintenant bien codifié et adapté selon la sévérité de la maladie, comme l’ont démontré les résultats des études thérapeutiques prospectives intitulées “Chuspan BP” et “Chuspan MP” du Groupe français d’étude des vascularites (GFEV) [41]. Lorsqu’il n’y a pas de signe de gravité (FFS = 0), le traitement de la polyangéite microscopique est identique à celui de la périartérite noueuse de “bon pronostic”, et peut consister en une corticothérapie seule. Les immunosuppresseurs sont ainsi réservés aux formes résistantes, en cas de rechute ou d’aggravation de la maladie (FFS devenant > 1). L’adjonction d’emblée d’un immunosuppresseur peu toxique (azathioprine notamment) doit être évaluée (l’un des prochains protocoles, intitulé Chuspan 2007, du GFEV). Il n’y a aucun avantage à prescrire un immunosuppresseur plus puissant, comme le cyclophosphamide, à ces patients, en raison du taux de rechute relativement faible en comparaison à l’importante toxicité de cette dernière molécule [42-44]. Toutefois, dans certains protocoles aujourd’hui, notamment européens, les patients atteints de polyangéite microscopique et ceux atteints de granulomatose de Wegener, toutes deux des vascularites associées aux ANCA, sont traités de la même façon, par une association d’emblée de corticoïdes et d’un immunosuppresseur, quel que soit le type et la sévérité de l’atteinte. Dans les formes avec atteinte viscérale sévère (FFS > 1), le traitement initial doit être comparable à celui de la granulomatose de Wegener et repose sur une immunosuppression forte (mais la plus courte possible) durant la phase d’attaque, par cyclophosphamide (CYC), puis plus légère (par azathioprine, méthotrexate ou mycophénolate mofétil) mais prolongée, durant la phase d’entretien, en association à une corticothérapie, rapidement décroissante [37]. Le traitement d’entretien ne doit pas durer au moins de 12 mois [45]. La durée optimale et la molécule la plus efficace pour prévenir les rechutes ne sont actuellement pas encore bien déterminées. L’efficacité du cotrimoxazole en prévention des rechutes n’a été étudiée que dans la granulomatose de Wegener [46]. Lorsqu’il est prescrit en association avec le traitement immunosuppresseur de la polyangéite microscopique, ce n’est donc que dans un but de prévention de la pneumocystose pulmonaire, lorsque les lymphocytes T CD4+ sont < 250/mm3 en particulier. Les formes fulminantes pneumorénales de polyangéite microscopique nécessitent une prise en charge multidisciplinaire et réanimatoire spécialisée, avec notamment mise en place de

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Polyangéite microscopique

Pagnoux C, Guilpain P, Guillevin L

séances d’hémodialyse ou d’une assistance respiratoire si nécessaire. Le pronostic de ces formes est réservé, surtout lorsque le patient est âgé de plus de 50 ans et/ou que son taux de créatinine sérique est > 500 mmol/L [11, 35]. Chez ces patients dont la créatininémie est > 500 mmol/L (étude Mepex européenne, présentée à l’ANCA Workshop, Heidelberg, 2005, en cours de publication [47]), dialysés et/ou oliguriques (< 400 mL/j) au moment du diagnostic, la prescription d’échanges plasmatiques (60 mL/kg avec substitution par de l’albumine à 4 ou 5 %, 3 fois/semaine pendant 2-3 semaines, puis 2 fois/semaine pendant 3 semaines, puis 1 fois/semaine pendant 1-3 semaines) améliore indiscutablement les chances de récupération de leur fonction rénale (survie rénale sans dialyse), mais pas leur survie globale. Les échanges plasmatiques sont probablement aussi efficaces pour des chiffres de créatininémie moins élevés et doivent facilement être prescrits en cas d’atteinte rénale (peut-être même dès 160-200 mmol/L de créatininémie), de même, à notre avis, qu’en cas d’hémorragie intra-alvéolaire [48], par analogie avec le traitement du syn-

drome de Goodpasture, même s’il n’y a pas non plus d’étude contrôlée pour les échanges plasmatiques dans cette dernière indication. Les immunoglobulines polyvalentes gardent aussi quelques indications, assez exceptionnelles, dans les polyangéites microscopiques extrarénales, à rechutes ou réfractaires aux traitements classiques [49]. Des traitements immunosuppresseurs de développement plus récent peuvent également être proposés dans ces formes à rechutes ou réfractaires, comme les anticorps monoclonaux anti-TNF alpha (infliximab surtout) [36, 50] ou anti-CD20 (rituximab) [51, 52]. Des études françaises (Rattrap) et internationales (Rave) sont en cours pour déterminer précisément l’efficacité et les indications de ces nouvelles biothérapies, qui semblent très prometteuses et dont la liste augmente régulièrement (CTLA4-Ig, anti-CD22, etc.). Conflits d’intérêts : aucun

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Polyangéite microscopique

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