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Ponction à l'aiguille fine d'un nodule isolé sur foie cirrhotique
[ onction l'aiguillefine d'un nodule isol sur foie cirrhotique M. F A B R E * e t C. P A T R I A R C H E
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R~:SUMF:
SUMMARY
La ponction guid~e ~ l'aiguille fine est actuellement la m~thode de choix pour le typage morphologique d'une tumeur b~nigne ou maligne du foie sur cirrhose. Les diff~rentes techniques d'imagerie ne permettent pas de distinguer avec certitude un macronodule de r~g~n~ration typique ou atypique d'un h~patocarcinome. La dysplasie h~patocytaire e s t fr~quente au cours de la cirrhose et pourrait ~tre consid~r~e comme une l~sion pr~n~oplasique. Elle est observ~e dans les deux formes de macronodules. Deux types de dysplasie sont possibles : la dysplasie (~ grandes et ~ petites cellules. La petite cellule dysplasique a un rapport nucl~ocytoplasmique ~lev~ et correspondrait ~ une l~sion pr~canc~reuse. L'analyse coupl~e cyto-histologique du nodule suspect et du foie ~ distance est n~cessaire. L'examen cytologique extemporan~ en confrontation avec les donn~es cliniques, biologiques et radiologiques permet d'am~liorer le rendement diagnostique de ces tumeurs tr~s bien diffG renci~es.
Fine needle aspiration biopsy is the technique usually employed to establish the benign or malignant origin of hepatic nodule in cirrhosis. Routine imaging techniques do not allow a sure differentiation between typical, atypical macroregenerative nodule (MRN) and hepatocarcinoma (HCC). Dysplastic cells are often seen in cirrhosis and may be precursor of HCC. They are present in both MRNs. They are classified into two types : large and small dysplastic cells. The nucleo-cytoplasmic ratio of the small dysplastic cells is increased. The incidence of small dysplastic cells is greater in hepatic nodule having HCC. Comparative study of cytologic and histologic samples obtained from the lesion and from surrounding area can be useful for the diagnosis. The use of immediate cytologic assessment would improve the results in well-differentiated tumors, allowing the early diagnosis of small hepatocarcinoma on a multidisciplinary approach.
MOTS-CLI:S
KEY-WORDS
ponction ~ l'aiguille fine - macronodule de r~g~n~ration typique et atypique - carcinome h~patocellulaire hyperdiff~renci~ "dysplasie ~ petites et grandes cellules - examen cytologique extemporan~.
fine needle liver biopsy - macroregenerative nodule - differentiated hepatocarcinoma - s m a l l and large cell liver dysplasia - immediate cytologic assessment.
Introduction L'utilit~ de la ponction ~ l'aiguille fine (PAF), guid~e par le rep~rage ~chographique ou tomodensitom~trique, est bien ~tablie dans le diagnostic diff~rentiel entre le carcinome h~patoceilulaire (CHC) et les m~tastases h~patiques. Les progr/~s r~cents de la radiologie rendent possible la d~tection de petites l~sions nodulaires du foie chez des patients porteurs d'une cirrhose dont on sait qu'elle constitue une pathologie haut risque de d~veloppement de carcinome h~pat0cellulaire. Les m~tastases sur cirrhose sont exceptionnelles. La pathologie b~nigne est rare, ~tant repr~sent~e essentiellement par le kyste biliaire, l'angiome et ia st~atose focale. Le d~pistage du CHC repose principalement sur la mise en ~vidence d'un nodule ~chographique, g~n~ralement hypo/~chog/~ne. En effet, l'apport diagnostique de I'alpha-fo~toprot~ine (AFP) s~rique est faible: 25 % des malades auraient un taux d'AFP s~rique sup~rieur ou ~gal/~ 200 ng/ml. On d~finit le p e t i t carcinome h~patocellulaire comme un nodule unique, de moins de trois, voire de deux centim~tres de diam~tre, dont le pronostic carcinologique serait, ~ c e Revue franchise des laboratoires, mars 1995, N ° 274
stade, meUleur. La rentabilit~ du d~pistage de ce petit CHC par l'ultrasonographie (positive dans 85 % des cas) d~pend de la qualit~ du rnat~riel, de l'exp~rience de l'op~rateur et de la topographie du nodule. Mais, la preuve de la nature canc~reuse du nodule peut ~tre difficile ~ faire, les diff~rentes techniques d'imagerie ne permettant pas de distinguer avec certitude le CHC d'un autre nodule de nature b~nigne ou pr~n~oplasique, associ~ ~ la cirrhose et d~crit sous des d~nominations vari~es : macronodule de r~g~n~ration, hyperplasie ad~nomateuse ou adi~nomatoTde (4). Ce macronodule de r~g~n~ration ne produit pas d'alt~ration ~chographique focale sp~cifique et son diagnostic anatomo-pathologique peut ~tre difficile. '~Service d'anatomie et cytologie pathologiques ** Service de radiologie H6pital de Bic~tre - L e Krernlin-Bic@tre. TIR~S A PART : Mine le Dr M. FABRE Service d'anatomie et cytologie pathologiques H6pital de Bic~tre 78, rue du G~n~ral-Leclerc 94275 LE KREMLIN-BICETRE CEDEX
article regu le 23 juin, accept~ le 26 juillet 1994. 27
I. Les 16sions b6nignes Les indications des PAF devant une masse h~patique isol~e et b~nigne sur cirrhose sont peu fr~quentes. Le kyste biliaire, de reconnaissance ~chographique alsO, ne n~cessite pas une ponction. Trois diagnostics restent & envisager : l'angiome, la st~atose focale et le macronodule de r~g~n~ration. Les m~tastases sur cirrhose sont rarissimes.
1. A n g i o m e Certains ont un comportement radiologique atypique et sont l'objet d'une PAF qui, dans le pass6, ~tait r~cus~e car jug~e comme dangereuse et d'interpr~tation d~licate. Des travaux r~cents montrent que les incertitudes diagnostiques peuvent @tre lev~es par la PAF (14). II faut apprendre & reconna~tre l'~talement h~morragique de l'angiome avec ces cellules allong~es & longs voiles cytoplasmiques (figure 1). La nature endoth~liale de ces cellules sera confirm~e, si n~cessaire, par une ~tude immunohistochimique. Le risque h~morragique sera lev~ par l'utilisation d'aiguilles plus fines de 19 et 21 G (0,8 et 1 m m de diam~tre), si possible coupantes afin d'avoir une ~tude cytohistologique qui augmente la fiabilit~ du diagnostic. 2. St6atose
TABLEAU I Dysplasie h6patocellulaire A GRANDES CELLULES :
de nature dystrophique absence d'augmentation du R : N/C A PETITES CELLULES : de nature pr6-n6oplasique a u g m e n t a t i o n du R : N / C - basophilie aneuplo'fdie - a u g m e n t a t i o n de l'indice de proliferation Ki 6 7 a u g m e n t a t i o n des A g N O R - a u g m e n t a t i o n de 1' 0~ FP a u g m e n t a t i o n de l'expression des oncoprot~ines p 21 - ras - Ica
TABLEAU !I Caract~res morphologiques des macronodules de r~g~n6ration typique, atypique, et du carcinome h6patocellulaire
~ldOlbb~
R~ticuline diminu~e
++
Petite cellute dysplasique Corps de Mallory Acini Absence de fer
++
++
++
++
+
++
++
++
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3. M i c r o et macronodule de r6g6n~ration La fibrose annulaire de la cirrhose aboutit in~vitablement ~ la constitution de nodules de r~g~n~ration par d~sorganisation du Iobule h~patique. Ces nodules peuvent ~tre de petite taille et non vus & l'~chographie. D'autres, de plus grande taille, aboutissent & la constitution de macronodules. Leur comportement ~volutif est different de celui du CHC, leur taille restant stable dans un d~lai de 12 & 32 mois apr~s la d~tection. Les h~patocytes de type r(~g~n(~ratif caract~risent la cirrhose, lls constituent une population polymorphe faite d'un m61ange d'h~patocytes peu nombreux et de taille variable. Le groupement est constitu~ d'amas de une & trois couches. Les noyaux nus sont rares. Les cellules biliaires et & un moindre degr~ les cellules inflammatoires contribuent & accentuer le polymorphisme. On identifie quelques fibroblastes et quelques trousseaux de collag~ne. La coloration de Perls est souvent positive au sein des macrophages et des h~patocytes.
focale
La st~atose est habitueUement une maladie diffuse du foie. Parfois, la st~atose se pr~sente comme une pseudo-tumeur. On parle, alors, de st~atose focale. Elle survient plus fr~quemment chez la femme. Son si@ge est sous-capsulaire, dans le lobe droit. Elle survient en dehors de toute h~patopathie. Elle serait associ6e au diab~te, & l'ob~sit~, & l'alcoolisme, & la corticoth~rapie ou & la malabsorption digestive. Son mode de constitution serait en rapport avec une isch6mie locale. I1 a ~t~ d~crit plus r~cemment l'existence de macronodule de r~g~n~ration st~atosique sur cirrhose (17). Cette l~sion aurait la signification d'une l~sion pr~n~oplasique. Cette st~atose focale peut toucher 80 % des h6patocytes du nodule. Le foie distance est d~pourvu de st~atose ou porteur d'une st~atose
I tclv~
l~g~re. L'~talement cellulaire comporte de nombreuses vacuoles lipidiques. On recherchera particuli~rement au sein des amas h~patocytaires, les noyaux de grande taille et hyperchromatiques, la presence de corps de Mallory ou de globules hyalins devant faire ~mettre des r~serves sur une ~ventuelle ~volution d~favorable.
+++
2. Les 16sions "borderline" 1. M a c r o n o d u l e de r6g6n6ration atypique Le d~veloppement de l'6chographie abdominale a permis l'identification de macronodules correspondant & des l~sions fronti~res appel~es macronodule de r~g~n~ration atypique. Lors de la surveillance ~chographique de ces nodules, certains se comporteraient comme des l~sions malignes. Si l'existence de CHC de novo semble ~tre possible au sein de nodules de r~g~n~ration, plusieurs ~quipes ont soulign~ le d~veloppement synchrone ou m~tachrone de micro-foyers tumoraux & partir de ces macronodules de r~g~n~ration consid~r~s comme de nature pr~n~oplasique (5). Ces nodules contiendraient des foyers malins ("nodule in nodule") et/ou ils coexisteraient fr~quemment avec des carcinomes h~patocellulaires (16). Le macronodule de r~g~n~ration a ~t~ d~crit initialement, en 1976, par EDMONDSON sous le terme d'hyperplasie ad~nomateuse (4). Un certain consensus semble se dessiner sur la d~finition de sa taille : + de 8 m m pour les cirrhoses micronodulaires ou mixtes, + de 10 m m pour les cirrhoses macronodulaires (19). Aucune correlation ne peut @tre faite entre sa structure histologique et sa taille. Ces nodules comportent volontiers des foyers de dysplasie & petites et & grandes cellules (2) (tableau I). I~ dysplasie il grandes cellules s'observe volontiers en p~riph~rie de certains nodules. Elle est constitute de grands h~patocytes (plus de deux fois la taille normale), acidophiles, parfois oncocytaires, pouvant contenir des corps de Mallory et comportant des noyaux avec des bizarreries : multi-nucl~ation, inclusions vacuolaires, hyperchromatisme et gros nucl6ole (figure 2). Ces anomalies nucl~aires au premier plan contrastent avec la presence d'un rapport nucl~ocytoplasmique normal. Sur l'~talement, la population est caract~ris~e par un polymorphisme, si caract~ristique de la cirrhose, associant h~patocytes typiques et atypiques. Les atypies nucl~aires ne doivent pas faire conclure & tort & la malignitY. Elle correspondrait & un mode de r~g~n~ration dystrophique (11). II n'en est pas de m~me de la d y s p l a s i e ~ p e t i t e s cellules. Elle correspondrait & une l~sion pr~canc~reuse ou ~ un authentique cancer in situ. La population est monomorphe, constitute de trav~es un peu ~paisses, ~ cytoplasme basophile, & noyaux un peu denses et avec un rapport nucl~o-cytoplasmique augment~ (figu re 3). La fronti~re entre le macronodule de r~g~n~ration atypique et le carcinome h~patocellulaire Revue frangaise des laboratoires, mars1995, N ° 274
FIGURE 1 Bouquet de cellules endoth~liales a long voile cytoplasmique, permettant d'identifier un h~mangiome (MGG x 40).
FIGURE 5 Carcinome b~patocellulaire hyperdiff~renci~, ~ cellules claires. Aspect faussement rassurant de ces grands cytoplasmes contenant des graisses et du glycog~ne (lIES × 40)
FIGURE 2 Dysplasie d grandes cellules. Fines trav~es de petits h~patocytes d'aspect normal et de grands h~patocytes acidophiles, noyau nucl~ol~, parfois vacuolaires. Absence d'augmentation du rapport nucl~o-cytoplasmique (lIES x 50)
FIGURE 6 Carcinome h~patocellulaire hyperdiff~renci~. Diagnostic cytologique facile. Etalement fiche, anisonucl~ose et hyperchromatisme nucl~aire (MGG × 25).
FIGURE 3 Dysplasie & petites cellules. Trav~es courtes et ~paissies d'h~patocytes & cytoplasme densifi~, & noyau nucl~ol~. Augmentation du rapport nucl~o-cytoplasmique (lIES x 50).
FIGURE 7 Carcinome h~patocellulaire hyperdiff~renci~. Diagnostic cytologique difficile. Amas cellulaire d'h~patocytes od les atypies nucl~aires sont discr~tes (MGG × 20).
FIGURE 4 Macronodule de r~g~n~ration atypique. Trav~es comportant deux rang~es d'h~patocytes basophiles. I1 convient de pratiquer plusieurs ponctions dans diff~rents secteurs du nodule et de faire de nombreux niveaux de coupe avec ~tude de glycog~ne, du fer et de la r~ticuline (lIES x 25).
FIGURE 8 Carcinome h~patocellulaire hyperdiff~renci~. Caract~re monomorpbe des cellules agencies en trav~es tr/~s r~guli/~res. Le diagnostic histologique est difficile (lIES x 25).
Revue fran~aise des laboratoires, mars1995, N ° 274
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hyperdiff~renci~ peut ~tre difficile & d~finir (figure 4). Parfois des biopsies s~quentielles sont n~cessaires pour ~tablir un diagnostic correct (6). II faudra s'attacher & chercher une densit~ nucl~aire anormale, des corps de Mallory, de rares formations acineuses et une augmentation de la basophilie du cytoplasme traduisant un m~tabolisme cellulaire augmentS. La malignit~ est affirm~e par la disparition de la trame r~ticulinique et par le remplacement des espaces porte par des axes vasculaires anormaux (tableau II). L'apparition d'une st~atose ou la transformation glycog~nique des h~patocytes peut masquer ces anomalies (figure 5). Ces h~patocytes pr~sentent des anomalies morphom~triques : augmentation de la cellularit~, de la densit~ de la chromatine et modification du facteur de forme nucl~aire (18). De m@me, il existe des anomalies histochimiques (r~sistance & la surcharge en fer) et immunohistochimiques : taux de cellules AgHBs+ inf~rieur au reste de la cirrhose, expression accrue de l'indice de proliferation Ki 67, de l'antig~ne nucl~aire de proliferation cellulaire (PCNA) et des oncoprot~ines p 21-ras, myc (1, 9, 20). L'alpha-fo~toprot~ine tissulaire n'est pas d~tect~e.
3. Les l sions malignes 1. Les h~patocarcinomes bien diff~renci~s Cette vari~t~ est constitute d'une population tr~s riche et monomorphe faite de ceUules ressemblant les unes aux autres en terme de taille, de noyau, de nucl~ole, de cytoplasme. Ces cellules polygonales, ~osinophiles et & noyau central sont agencies en macro-trav~es, en structures acineuses ou en nappes. Les noyaux nus sont tr~s nombreux en bordure des amas coh~sifs. L'existence de noyaux vacuolaires facilite le diagnostic dans environ 30 % des cas. L'importance de la reconnaissance des cellules endoth~liales en p~riph~rie ou au centre des massifs a ~t~ soulign~e par plusieurs auteurs
(6, 14, 15). 2. Les h~patocarcinomes hyperdiff~renci~s Cette vari~t~ est fr~quemment observ~e dans le nodule solitaire et de petite taille. En cytologie, le caract~re malin peut @tre de diagnostic ais~ en raison de la richesse tout ~ fait inhabituelle de la population cellulaire tr~s h~pato'fde, de la presence de noyaux nus et de l'augmentation du rapport nucl~o-cytoplasmique (figure 6). Sur la biopsie, la proliferation se caract~rise par la presence de cellules basophiles agencies en quelques formations acineuses, s~par~es par une trame r~ticulinique encore pr~sente mais tr~s amenuis~e. Les atypies cellulaires sont tr~s discr~tes. On recherchera, dans les cas difficiles, la presence d'inclusions cytoplasmiques (globules hyalins, corps de Mallory), disperses au hasard dans les cellules tumorales et on v~rifiera l'absence de fer (10, 12). L'alpha fo~toprot~ine est de peu d'utilit~ en raison du petit nombre de cellules au sein desquelles ce marqueur peut ~tre mis en ~vidence. Mais, ce diagnostic est souvent difficile et doit b~n~ficier des informations apport~s par l'~tude coupl~e cytohistologique, les deux techniques ~tant compl~mentaires dans l'analyse des cellules, de l'architecture et du stroma (figures 7 et 8) (2, 6, 8, 14).
4. L'examen cytologique extemporan II est fondamental. La comparaison avec le foie & distance sera pr~cieuse dans l'analyse des l~sions "borderline" ou hyperdiff~renci~es (3, 5, 13). Bien qu'il soit difficile de le 30
mettre en pratique dans tousles centres, l'examen imm~diat du materiel cytologique guide sur le nombre de passages n~cessaires et suffisants et v~rifie la valeur du materiel sans faire n~cessairement un diagnostic precis extemporan~. II permet de pallier plusieurs facteurs d'~chec li~s aux caract~ristiques de la cible : sa situation (dSme h~patique par exemple), sa taille (< & 2 cm), son caract~re infiltrant o~ le tissu tumoral se confond avec le tissu sain. Enfin, un diagnostic difficile sera facilit~ par un plus grand nombre de passages au sein de la l~sion. La collaboration qui s'instaure entre le radiologue et le pathoIogiste permet de diminuer le nombre d'examens non contributifs, afin d'augmenter la sensibilit~ de cette technique, tout en amdiorant le confort du patient et l'efficacit~ de l'~quipe m~dicale. Cet examen doit ~viter un certain nombre d'~cueils, cause des mauvais r~sultats rapport~s par certaines ~quipes. II doit @tre effectu~ par un cytopathologiste effectuant & la fois la lecture cytologique et histologique, sp~cialis~ en pathologie abdominale. La discussion anatomoradiologique et anatomoclinique est primordiale.
5. Les complications des ponctions Elles sont rares (7, 14). Le taux des complications majeures rapport~es dans des ~tudes multicentriques aux Etats-Unis est de 0,16 % et de 0,067 % en Europe. Le taux de mortalit~ globale (0,008 %) est tr~s faible. La cause principale de d~c~s est la survenue d'une h~morragie apr~s ponction de tumeurs hypervascularis~es, en particulier apr~s ponction de carcinome h~patocellulaire. La dissemination tumorale sur le trajet de ponction est uniquement sous-cutan~e. Son incidence est rare, estim~e sur les grandes s~ries multicentriques ~ environ 1 cas sur 10 000 30 000 ponctions. Les aiguilles le plus souvent en cause sont biseau non coupant. Avec les aiguilles & biseau coupant de type Surecut, le materiel tumoral est enferm~ dans la canule de l'aiguille. La presence d'un segment de parenchyme sain, d'une ~paisseur minimale de 1 cm, interpos~ entre la capsule et la masse tumorale est souhaitable pour pr~venir ce type de complication. Cette precaution est le plus souvent possible en pathologie h~patique.
Conclusion La PAF guid~e est actuellement la m~thode la moins invasive pour le typage morphologique d'une tumeur sur cirrhose avant la chirurgie. La sp~cificit~ dans le diagnostic du carcinome h~patocellulaire est de 100 % pour les ~quipes entratn~es. La sensibilit~ est sup~rieure ~ 80 % car la reconnaissance ~chographique, cytologique et histologique reste le plus souvent aisle. !! n'en est pas de m~me pour les l~sions d~butantes et/ou les petits cancers. En effet, les anomalies cytoo logiques et architecturales peuvent ~tre minimes et peu diff~rentes entre le nodule de r~g~n~ration atypique et le carcinome h~patocellulaire. La petite taille de l'~chantillon tissulaire ramen~ par une biopsie ~ I'aiguille fine risque d'induire une proportion considerable de l~sions "borderline" ou de faux n~gatifs. I1 paralt donc important de faire une analyse s~m~iologique precise des anomalies par une ~tude coupl~e cytologique et histologique. Par la confrontation immediate des donn~es cliniques, biologiques et radiologiques, l'examen cytologique extemporan~ permettra d'am~liorer le rendement diagnostique. Revue frangaise des laboratoires, rnars1995, N ° 274
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LE G B E A D E V O Y E ! On pensait raisonnablement que l'inqui~tude suscitee, et entretenue non sans arri&res pensees, par la publication du Guide de bonne execution des analyses c~derait facilement apr&s une explication de texte offerte aux biologistes par Bioforma et que nos coll&gues tr&s rite pourraient & l'instar de M. Jourdain s'exclamer : "Par ma foi ! I1 y a plus de quarante ans que je pratique le GBEA sans que j'en susse rien ." Rien n'est simple helas dans notre monde devenu mercantile et certains qui feront sans doute des emules ont vite compris tout le parti qu'on pouvait tirer de cette institutionnalisation de la qualite que recommande ce guide dont un coll&gue vantait r~cemment les merites dans la Revue Frangaise des Laboratoires*. On volt fleurir les cabinets conseils specialistes en qualite qui offrent aux biologistes, j'allais dire aux 66gogo S~ , la mise en place d'une strategie pour une politique de sante qui doit permettre de rassurer et de fideliRevue frangaise des laboratoires, mars1995, N ° 274
ser la clientele. Les conversions & la religion de I'ISO vont se multiplier et avec l'ardeur des neophytes les biologistes convertis vont faire leur pub. Les plus rapides vont tr~s rite imaginer des moyens pour rentabiliser l'investissement, sans nul doute cofiteux, qu'ils ont fait dans la qualite. Apr~s les qualiticiens, ils prendront des conseils en marketing et editeront de beaux depliants ou de somptueuses brochures pour demontrer qu'ils sont les meilleurs et que leurs clients ne peuvent etre que satisfaits ou demain, pourquoi pas, si la concurrence l'exigeait, rembourses... Les espoirs d'A. M o n t m a h o u x risquent d'&tre degus ; la biologie est sans doute plus atteinte par le virus du business qu'il ne le croyait. Ne perdons pas espoir pourtant car je ne veux pas croire que ces errements puissent bien longtemps r~sister & des explications claires. A.R. N I C O L A S * Revue Fran~,aise des Laboratoires, n o 2 7 2 (Janvier 1995) Tribune Libre A. M O N T M A H O U X .
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R~:SUMF:
SUMMARY
La ponction guid~e ~ l'aiguille fine est actuellement la m~thode de choix pour le typage morphologique d'une tumeur b~nigne ou maligne du foie sur cirrhose. Les diff~rentes techniques d'imagerie ne permettent pas de distinguer avec certitude un macronodule de r~g~n~ration typique ou atypique d'un h~patocarcinome. La dysplasie h~patocytaire e s t fr~quente au cours de la cirrhose et pourrait ~tre consid~r~e comme une l~sion pr~n~oplasique. Elle est observ~e dans les deux formes de macronodules. Deux types de dysplasie sont possibles : la dysplasie (~ grandes et ~ petites cellules. La petite cellule dysplasique a un rapport nucl~ocytoplasmique ~lev~ et correspondrait ~ une l~sion pr~canc~reuse. L'analyse coupl~e cyto-histologique du nodule suspect et du foie ~ distance est n~cessaire. L'examen cytologique extemporan~ en confrontation avec les donn~es cliniques, biologiques et radiologiques permet d'am~liorer le rendement diagnostique de ces tumeurs tr~s bien diffG renci~es.
Fine needle aspiration biopsy is the technique usually employed to establish the benign or malignant origin of hepatic nodule in cirrhosis. Routine imaging techniques do not allow a sure differentiation between typical, atypical macroregenerative nodule (MRN) and hepatocarcinoma (HCC). Dysplastic cells are often seen in cirrhosis and may be precursor of HCC. They are present in both MRNs. They are classified into two types : large and small dysplastic cells. The nucleo-cytoplasmic ratio of the small dysplastic cells is increased. The incidence of small dysplastic cells is greater in hepatic nodule having HCC. Comparative study of cytologic and histologic samples obtained from the lesion and from surrounding area can be useful for the diagnosis. The use of immediate cytologic assessment would improve the results in well-differentiated tumors, allowing the early diagnosis of small hepatocarcinoma on a multidisciplinary approach.
MOTS-CLI:S
KEY-WORDS
ponction ~ l'aiguille fine - macronodule de r~g~n~ration typique et atypique - carcinome h~patocellulaire hyperdiff~renci~ "dysplasie ~ petites et grandes cellules - examen cytologique extemporan~.
fine needle liver biopsy - macroregenerative nodule - differentiated hepatocarcinoma - s m a l l and large cell liver dysplasia - immediate cytologic assessment.
Introduction L'utilit~ de la ponction ~ l'aiguille fine (PAF), guid~e par le rep~rage ~chographique ou tomodensitom~trique, est bien ~tablie dans le diagnostic diff~rentiel entre le carcinome h~patoceilulaire (CHC) et les m~tastases h~patiques. Les progr/~s r~cents de la radiologie rendent possible la d~tection de petites l~sions nodulaires du foie chez des patients porteurs d'une cirrhose dont on sait qu'elle constitue une pathologie haut risque de d~veloppement de carcinome h~pat0cellulaire. Les m~tastases sur cirrhose sont exceptionnelles. La pathologie b~nigne est rare, ~tant repr~sent~e essentiellement par le kyste biliaire, l'angiome et ia st~atose focale. Le d~pistage du CHC repose principalement sur la mise en ~vidence d'un nodule ~chographique, g~n~ralement hypo/~chog/~ne. En effet, l'apport diagnostique de I'alpha-fo~toprot~ine (AFP) s~rique est faible: 25 % des malades auraient un taux d'AFP s~rique sup~rieur ou ~gal/~ 200 ng/ml. On d~finit le p e t i t carcinome h~patocellulaire comme un nodule unique, de moins de trois, voire de deux centim~tres de diam~tre, dont le pronostic carcinologique serait, ~ c e Revue franchise des laboratoires, mars 1995, N ° 274
stade, meUleur. La rentabilit~ du d~pistage de ce petit CHC par l'ultrasonographie (positive dans 85 % des cas) d~pend de la qualit~ du rnat~riel, de l'exp~rience de l'op~rateur et de la topographie du nodule. Mais, la preuve de la nature canc~reuse du nodule peut ~tre difficile ~ faire, les diff~rentes techniques d'imagerie ne permettant pas de distinguer avec certitude le CHC d'un autre nodule de nature b~nigne ou pr~n~oplasique, associ~ ~ la cirrhose et d~crit sous des d~nominations vari~es : macronodule de r~g~n~ration, hyperplasie ad~nomateuse ou adi~nomatoTde (4). Ce macronodule de r~g~n~ration ne produit pas d'alt~ration ~chographique focale sp~cifique et son diagnostic anatomo-pathologique peut ~tre difficile. '~Service d'anatomie et cytologie pathologiques ** Service de radiologie H6pital de Bic~tre - L e Krernlin-Bic@tre. TIR~S A PART : Mine le Dr M. FABRE Service d'anatomie et cytologie pathologiques H6pital de Bic~tre 78, rue du G~n~ral-Leclerc 94275 LE KREMLIN-BICETRE CEDEX
article regu le 23 juin, accept~ le 26 juillet 1994. 27
I. Les 16sions b6nignes Les indications des PAF devant une masse h~patique isol~e et b~nigne sur cirrhose sont peu fr~quentes. Le kyste biliaire, de reconnaissance ~chographique alsO, ne n~cessite pas une ponction. Trois diagnostics restent & envisager : l'angiome, la st~atose focale et le macronodule de r~g~n~ration. Les m~tastases sur cirrhose sont rarissimes.
1. A n g i o m e Certains ont un comportement radiologique atypique et sont l'objet d'une PAF qui, dans le pass6, ~tait r~cus~e car jug~e comme dangereuse et d'interpr~tation d~licate. Des travaux r~cents montrent que les incertitudes diagnostiques peuvent @tre lev~es par la PAF (14). II faut apprendre & reconna~tre l'~talement h~morragique de l'angiome avec ces cellules allong~es & longs voiles cytoplasmiques (figure 1). La nature endoth~liale de ces cellules sera confirm~e, si n~cessaire, par une ~tude immunohistochimique. Le risque h~morragique sera lev~ par l'utilisation d'aiguilles plus fines de 19 et 21 G (0,8 et 1 m m de diam~tre), si possible coupantes afin d'avoir une ~tude cytohistologique qui augmente la fiabilit~ du diagnostic. 2. St6atose
TABLEAU I Dysplasie h6patocellulaire A GRANDES CELLULES :
de nature dystrophique absence d'augmentation du R : N/C A PETITES CELLULES : de nature pr6-n6oplasique a u g m e n t a t i o n du R : N / C - basophilie aneuplo'fdie - a u g m e n t a t i o n de l'indice de proliferation Ki 6 7 a u g m e n t a t i o n des A g N O R - a u g m e n t a t i o n de 1' 0~ FP a u g m e n t a t i o n de l'expression des oncoprot~ines p 21 - ras - Ica
TABLEAU !I Caract~res morphologiques des macronodules de r~g~n6ration typique, atypique, et du carcinome h6patocellulaire
~ldOlbb~
R~ticuline diminu~e
++
Petite cellute dysplasique Corps de Mallory Acini Absence de fer
++
++
++
++
+
++
++
++
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3. M i c r o et macronodule de r6g6n~ration La fibrose annulaire de la cirrhose aboutit in~vitablement ~ la constitution de nodules de r~g~n~ration par d~sorganisation du Iobule h~patique. Ces nodules peuvent ~tre de petite taille et non vus & l'~chographie. D'autres, de plus grande taille, aboutissent & la constitution de macronodules. Leur comportement ~volutif est different de celui du CHC, leur taille restant stable dans un d~lai de 12 & 32 mois apr~s la d~tection. Les h~patocytes de type r(~g~n(~ratif caract~risent la cirrhose, lls constituent une population polymorphe faite d'un m61ange d'h~patocytes peu nombreux et de taille variable. Le groupement est constitu~ d'amas de une & trois couches. Les noyaux nus sont rares. Les cellules biliaires et & un moindre degr~ les cellules inflammatoires contribuent & accentuer le polymorphisme. On identifie quelques fibroblastes et quelques trousseaux de collag~ne. La coloration de Perls est souvent positive au sein des macrophages et des h~patocytes.
focale
La st~atose est habitueUement une maladie diffuse du foie. Parfois, la st~atose se pr~sente comme une pseudo-tumeur. On parle, alors, de st~atose focale. Elle survient plus fr~quemment chez la femme. Son si@ge est sous-capsulaire, dans le lobe droit. Elle survient en dehors de toute h~patopathie. Elle serait associ6e au diab~te, & l'ob~sit~, & l'alcoolisme, & la corticoth~rapie ou & la malabsorption digestive. Son mode de constitution serait en rapport avec une isch6mie locale. I1 a ~t~ d~crit plus r~cemment l'existence de macronodule de r~g~n~ration st~atosique sur cirrhose (17). Cette l~sion aurait la signification d'une l~sion pr~n~oplasique. Cette st~atose focale peut toucher 80 % des h6patocytes du nodule. Le foie distance est d~pourvu de st~atose ou porteur d'une st~atose
I tclv~
l~g~re. L'~talement cellulaire comporte de nombreuses vacuoles lipidiques. On recherchera particuli~rement au sein des amas h~patocytaires, les noyaux de grande taille et hyperchromatiques, la presence de corps de Mallory ou de globules hyalins devant faire ~mettre des r~serves sur une ~ventuelle ~volution d~favorable.
+++
2. Les 16sions "borderline" 1. M a c r o n o d u l e de r6g6n6ration atypique Le d~veloppement de l'6chographie abdominale a permis l'identification de macronodules correspondant & des l~sions fronti~res appel~es macronodule de r~g~n~ration atypique. Lors de la surveillance ~chographique de ces nodules, certains se comporteraient comme des l~sions malignes. Si l'existence de CHC de novo semble ~tre possible au sein de nodules de r~g~n~ration, plusieurs ~quipes ont soulign~ le d~veloppement synchrone ou m~tachrone de micro-foyers tumoraux & partir de ces macronodules de r~g~n~ration consid~r~s comme de nature pr~n~oplasique (5). Ces nodules contiendraient des foyers malins ("nodule in nodule") et/ou ils coexisteraient fr~quemment avec des carcinomes h~patocellulaires (16). Le macronodule de r~g~n~ration a ~t~ d~crit initialement, en 1976, par EDMONDSON sous le terme d'hyperplasie ad~nomateuse (4). Un certain consensus semble se dessiner sur la d~finition de sa taille : + de 8 m m pour les cirrhoses micronodulaires ou mixtes, + de 10 m m pour les cirrhoses macronodulaires (19). Aucune correlation ne peut @tre faite entre sa structure histologique et sa taille. Ces nodules comportent volontiers des foyers de dysplasie & petites et & grandes cellules (2) (tableau I). I~ dysplasie il grandes cellules s'observe volontiers en p~riph~rie de certains nodules. Elle est constitute de grands h~patocytes (plus de deux fois la taille normale), acidophiles, parfois oncocytaires, pouvant contenir des corps de Mallory et comportant des noyaux avec des bizarreries : multi-nucl~ation, inclusions vacuolaires, hyperchromatisme et gros nucl6ole (figure 2). Ces anomalies nucl~aires au premier plan contrastent avec la presence d'un rapport nucl~ocytoplasmique normal. Sur l'~talement, la population est caract~ris~e par un polymorphisme, si caract~ristique de la cirrhose, associant h~patocytes typiques et atypiques. Les atypies nucl~aires ne doivent pas faire conclure & tort & la malignitY. Elle correspondrait & un mode de r~g~n~ration dystrophique (11). II n'en est pas de m~me de la d y s p l a s i e ~ p e t i t e s cellules. Elle correspondrait & une l~sion pr~canc~reuse ou ~ un authentique cancer in situ. La population est monomorphe, constitute de trav~es un peu ~paisses, ~ cytoplasme basophile, & noyaux un peu denses et avec un rapport nucl~o-cytoplasmique augment~ (figu re 3). La fronti~re entre le macronodule de r~g~n~ration atypique et le carcinome h~patocellulaire Revue frangaise des laboratoires, mars1995, N ° 274
FIGURE 1 Bouquet de cellules endoth~liales a long voile cytoplasmique, permettant d'identifier un h~mangiome (MGG x 40).
FIGURE 5 Carcinome b~patocellulaire hyperdiff~renci~, ~ cellules claires. Aspect faussement rassurant de ces grands cytoplasmes contenant des graisses et du glycog~ne (lIES × 40)
FIGURE 2 Dysplasie d grandes cellules. Fines trav~es de petits h~patocytes d'aspect normal et de grands h~patocytes acidophiles, noyau nucl~ol~, parfois vacuolaires. Absence d'augmentation du rapport nucl~o-cytoplasmique (lIES x 50)
FIGURE 6 Carcinome h~patocellulaire hyperdiff~renci~. Diagnostic cytologique facile. Etalement fiche, anisonucl~ose et hyperchromatisme nucl~aire (MGG × 25).
FIGURE 3 Dysplasie & petites cellules. Trav~es courtes et ~paissies d'h~patocytes & cytoplasme densifi~, & noyau nucl~ol~. Augmentation du rapport nucl~o-cytoplasmique (lIES x 50).
FIGURE 7 Carcinome h~patocellulaire hyperdiff~renci~. Diagnostic cytologique difficile. Amas cellulaire d'h~patocytes od les atypies nucl~aires sont discr~tes (MGG × 20).
FIGURE 4 Macronodule de r~g~n~ration atypique. Trav~es comportant deux rang~es d'h~patocytes basophiles. I1 convient de pratiquer plusieurs ponctions dans diff~rents secteurs du nodule et de faire de nombreux niveaux de coupe avec ~tude de glycog~ne, du fer et de la r~ticuline (lIES x 25).
FIGURE 8 Carcinome h~patocellulaire hyperdiff~renci~. Caract~re monomorpbe des cellules agencies en trav~es tr/~s r~guli/~res. Le diagnostic histologique est difficile (lIES x 25).
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hyperdiff~renci~ peut ~tre difficile & d~finir (figure 4). Parfois des biopsies s~quentielles sont n~cessaires pour ~tablir un diagnostic correct (6). II faudra s'attacher & chercher une densit~ nucl~aire anormale, des corps de Mallory, de rares formations acineuses et une augmentation de la basophilie du cytoplasme traduisant un m~tabolisme cellulaire augmentS. La malignit~ est affirm~e par la disparition de la trame r~ticulinique et par le remplacement des espaces porte par des axes vasculaires anormaux (tableau II). L'apparition d'une st~atose ou la transformation glycog~nique des h~patocytes peut masquer ces anomalies (figure 5). Ces h~patocytes pr~sentent des anomalies morphom~triques : augmentation de la cellularit~, de la densit~ de la chromatine et modification du facteur de forme nucl~aire (18). De m@me, il existe des anomalies histochimiques (r~sistance & la surcharge en fer) et immunohistochimiques : taux de cellules AgHBs+ inf~rieur au reste de la cirrhose, expression accrue de l'indice de proliferation Ki 67, de l'antig~ne nucl~aire de proliferation cellulaire (PCNA) et des oncoprot~ines p 21-ras, myc (1, 9, 20). L'alpha-fo~toprot~ine tissulaire n'est pas d~tect~e.
3. Les l sions malignes 1. Les h~patocarcinomes bien diff~renci~s Cette vari~t~ est constitute d'une population tr~s riche et monomorphe faite de ceUules ressemblant les unes aux autres en terme de taille, de noyau, de nucl~ole, de cytoplasme. Ces cellules polygonales, ~osinophiles et & noyau central sont agencies en macro-trav~es, en structures acineuses ou en nappes. Les noyaux nus sont tr~s nombreux en bordure des amas coh~sifs. L'existence de noyaux vacuolaires facilite le diagnostic dans environ 30 % des cas. L'importance de la reconnaissance des cellules endoth~liales en p~riph~rie ou au centre des massifs a ~t~ soulign~e par plusieurs auteurs
(6, 14, 15). 2. Les h~patocarcinomes hyperdiff~renci~s Cette vari~t~ est fr~quemment observ~e dans le nodule solitaire et de petite taille. En cytologie, le caract~re malin peut @tre de diagnostic ais~ en raison de la richesse tout ~ fait inhabituelle de la population cellulaire tr~s h~pato'fde, de la presence de noyaux nus et de l'augmentation du rapport nucl~o-cytoplasmique (figure 6). Sur la biopsie, la proliferation se caract~rise par la presence de cellules basophiles agencies en quelques formations acineuses, s~par~es par une trame r~ticulinique encore pr~sente mais tr~s amenuis~e. Les atypies cellulaires sont tr~s discr~tes. On recherchera, dans les cas difficiles, la presence d'inclusions cytoplasmiques (globules hyalins, corps de Mallory), disperses au hasard dans les cellules tumorales et on v~rifiera l'absence de fer (10, 12). L'alpha fo~toprot~ine est de peu d'utilit~ en raison du petit nombre de cellules au sein desquelles ce marqueur peut ~tre mis en ~vidence. Mais, ce diagnostic est souvent difficile et doit b~n~ficier des informations apport~s par l'~tude coupl~e cytohistologique, les deux techniques ~tant compl~mentaires dans l'analyse des cellules, de l'architecture et du stroma (figures 7 et 8) (2, 6, 8, 14).
4. L'examen cytologique extemporan II est fondamental. La comparaison avec le foie & distance sera pr~cieuse dans l'analyse des l~sions "borderline" ou hyperdiff~renci~es (3, 5, 13). Bien qu'il soit difficile de le 30
mettre en pratique dans tousles centres, l'examen imm~diat du materiel cytologique guide sur le nombre de passages n~cessaires et suffisants et v~rifie la valeur du materiel sans faire n~cessairement un diagnostic precis extemporan~. II permet de pallier plusieurs facteurs d'~chec li~s aux caract~ristiques de la cible : sa situation (dSme h~patique par exemple), sa taille (< & 2 cm), son caract~re infiltrant o~ le tissu tumoral se confond avec le tissu sain. Enfin, un diagnostic difficile sera facilit~ par un plus grand nombre de passages au sein de la l~sion. La collaboration qui s'instaure entre le radiologue et le pathoIogiste permet de diminuer le nombre d'examens non contributifs, afin d'augmenter la sensibilit~ de cette technique, tout en amdiorant le confort du patient et l'efficacit~ de l'~quipe m~dicale. Cet examen doit ~viter un certain nombre d'~cueils, cause des mauvais r~sultats rapport~s par certaines ~quipes. II doit @tre effectu~ par un cytopathologiste effectuant & la fois la lecture cytologique et histologique, sp~cialis~ en pathologie abdominale. La discussion anatomoradiologique et anatomoclinique est primordiale.
5. Les complications des ponctions Elles sont rares (7, 14). Le taux des complications majeures rapport~es dans des ~tudes multicentriques aux Etats-Unis est de 0,16 % et de 0,067 % en Europe. Le taux de mortalit~ globale (0,008 %) est tr~s faible. La cause principale de d~c~s est la survenue d'une h~morragie apr~s ponction de tumeurs hypervascularis~es, en particulier apr~s ponction de carcinome h~patocellulaire. La dissemination tumorale sur le trajet de ponction est uniquement sous-cutan~e. Son incidence est rare, estim~e sur les grandes s~ries multicentriques ~ environ 1 cas sur 10 000 30 000 ponctions. Les aiguilles le plus souvent en cause sont biseau non coupant. Avec les aiguilles & biseau coupant de type Surecut, le materiel tumoral est enferm~ dans la canule de l'aiguille. La presence d'un segment de parenchyme sain, d'une ~paisseur minimale de 1 cm, interpos~ entre la capsule et la masse tumorale est souhaitable pour pr~venir ce type de complication. Cette precaution est le plus souvent possible en pathologie h~patique.
Conclusion La PAF guid~e est actuellement la m~thode la moins invasive pour le typage morphologique d'une tumeur sur cirrhose avant la chirurgie. La sp~cificit~ dans le diagnostic du carcinome h~patocellulaire est de 100 % pour les ~quipes entratn~es. La sensibilit~ est sup~rieure ~ 80 % car la reconnaissance ~chographique, cytologique et histologique reste le plus souvent aisle. !! n'en est pas de m~me pour les l~sions d~butantes et/ou les petits cancers. En effet, les anomalies cytoo logiques et architecturales peuvent ~tre minimes et peu diff~rentes entre le nodule de r~g~n~ration atypique et le carcinome h~patocellulaire. La petite taille de l'~chantillon tissulaire ramen~ par une biopsie ~ I'aiguille fine risque d'induire une proportion considerable de l~sions "borderline" ou de faux n~gatifs. I1 paralt donc important de faire une analyse s~m~iologique precise des anomalies par une ~tude coupl~e cytologique et histologique. Par la confrontation immediate des donn~es cliniques, biologiques et radiologiques, l'examen cytologique extemporan~ permettra d'am~liorer le rendement diagnostique. Revue frangaise des laboratoires, rnars1995, N ° 274
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LE G B E A D E V O Y E ! On pensait raisonnablement que l'inqui~tude suscitee, et entretenue non sans arri&res pensees, par la publication du Guide de bonne execution des analyses c~derait facilement apr&s une explication de texte offerte aux biologistes par Bioforma et que nos coll&gues tr&s rite pourraient & l'instar de M. Jourdain s'exclamer : "Par ma foi ! I1 y a plus de quarante ans que je pratique le GBEA sans que j'en susse rien ." Rien n'est simple helas dans notre monde devenu mercantile et certains qui feront sans doute des emules ont vite compris tout le parti qu'on pouvait tirer de cette institutionnalisation de la qualite que recommande ce guide dont un coll&gue vantait r~cemment les merites dans la Revue Frangaise des Laboratoires*. On volt fleurir les cabinets conseils specialistes en qualite qui offrent aux biologistes, j'allais dire aux 66gogo S~ , la mise en place d'une strategie pour une politique de sante qui doit permettre de rassurer et de fideliRevue frangaise des laboratoires, mars1995, N ° 274
ser la clientele. Les conversions & la religion de I'ISO vont se multiplier et avec l'ardeur des neophytes les biologistes convertis vont faire leur pub. Les plus rapides vont tr~s rite imaginer des moyens pour rentabiliser l'investissement, sans nul doute cofiteux, qu'ils ont fait dans la qualite. Apr~s les qualiticiens, ils prendront des conseils en marketing et editeront de beaux depliants ou de somptueuses brochures pour demontrer qu'ils sont les meilleurs et que leurs clients ne peuvent etre que satisfaits ou demain, pourquoi pas, si la concurrence l'exigeait, rembourses... Les espoirs d'A. M o n t m a h o u x risquent d'&tre degus ; la biologie est sans doute plus atteinte par le virus du business qu'il ne le croyait. Ne perdons pas espoir pourtant car je ne veux pas croire que ces errements puissent bien longtemps r~sister & des explications claires. A.R. N I C O L A S * Revue Fran~,aise des Laboratoires, n o 2 7 2 (Janvier 1995) Tribune Libre A. M O N T M A H O U X .
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