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Prise de poids, démence et syndrome cérébelleux sensible à la doxycycline : un probable nouveau cas lié à T. whipplei
La Revue de médecine interne 34 (2013) 641–644
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Communication brève
Prise de poids, démence et syndrome cérébelleux sensible à la doxycycline : un probable nouveau cas lié à T. whipplei Weight loss, dementia and ataxia susceptible to doxycycline: A likely new case report caused by T. whipplei J.-C. Lagier a,b , F. Fenollar a,b , L. Koric c , E. Guedj d , M. Ceccaldi c , D. Raoult a,∗,b a
Faculté de médecine, Aix-Marseille université, URMITE, UM63, CNRS 7278, IRD 198, Inserm 1095, 27, boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France Pôle infectieux, CHU Timone, AP–HM, 13005 Marseille, France c Pôle de neurosciences cliniques, CHU Timone, AP–HM, 13005 Marseille, France d INT CNRS UMR 7289, CERIMED, service central de biophysique et médecine nucléaire, Aix-Marseille université, CHU Timone, AP–HM, 13005 Marseille, France b
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Historique de l’article : Disponible sur Internet le 26 septembre 2013 Mots clés : Tropheryma whipplei Maladie de Whipple Doxycycline PET-scanner au 18 FDG
r é s u m é Introduction. – La maladie de Whipple est une maladie infectieuse rare due à Tropheryma whipplei, bactérie parfois responsable d’atteintes neurologiques graves isolées (25 cas rapportés dans la littérature), diagnostiquées le plus souvent par la positivité d’une PCR spécifique sur le LCR. Observation. – Nous rapportons le troisième cas d’un syndrome associant obésité, démence et ataxie cérébelleuse. Le bilan étiologique était sans particularité ; seule une PCR T. whipplei dans la salive s’avérait fortement positive, la sérologie étant en faveur d’un portage de la bactérie. Le PET-scanner cérébral au 18 FDG retrouvait un hypométabolisme frontal. Une antibiothérapie d’épreuve par doxycycline permettait une régression partielle des manifestations neurologiques et une perte de poids modérée et différée, l’hypométabolisme au PET-scanner régressant sous traitement. Conclusion. – Le syndrome associant obésité, démence et ataxie cérébelleuse est une nouvelle entité clinique d’infection à T. whipplei. Un traitement d’épreuve par doxycycline peut aider au diagnostic et le PET-scanner pourrait être un des éléments du suivi. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Tropheryma whipplei Whipple’s disease Doxycyclin 18 FDG-PET
Introduction. – Whipple’s disease is a rare infectious disease due to Tropheryma whipplei, a bacterium rarely causing severe localized neurological infection (only 25 cases reported in the literature), which are more often diagnosed by a positive T. whipplei PCR performed on cerebrospinal fluid. Case report. – We report the third case of progressive dementia associated with obesity and ataxia in a 52-year-old man. Classic laboratory results performed to identify the etiology of the clinical features were non-contributive: only a saliva T. whipplei PCR was strongly positive and the Western blot serology has detected an asymptomatic carriage profile. The 18 FDG-PET highlighted a frontal area hypometabolism. An antibiotic treatment by doxycycline allowed a partial regression of the neurological manifestations, a weight loss and a significant improvement of the 18 FDG frontal hypometabolism. Conclusion. – Progressive dementia associated with ataxia and obesity is a new clinical syndrome caused by T. whipplei. Antibiotic test by doxycycline can help to the diagnosis and 18 -FDG could facilitate the follow-up. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Raoult).
La maladie de Whipple classique associe habituellement arthralgies, diarrhée et perte de poids [1]. Outre la maladie de Whipple classique, d’autres atteintes chroniques isolées existent telles que
0248-8663/$ – see front matter © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.12.006
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des atteintes cardiaques ou neurologiques [1–3]. Les manifestations neurologiques, historiquement observées dans le cadre de rechutes de maladie de Whipple classique sont particulièrement graves et potentiellement mortelles. Plus de 100 cas d’atteintes neurologiques (dont environ 25 % d’infections isolées à Tropheryma whipplei) ont désormais été rapportés dans la littérature [4–13]. Un large éventail d’atteintes cliniques est rapporté dont fréquemment des troubles du comportement et des manifestations neuropsychiatriques [2,5]. Les myorythmies oculo-facio-cervicales, considérées comme pathognomoniques de la maladie, ne sont en fait qu’exceptionnellement observées [1,2,5]. Récemment, deux cas d’infections à T. whipplei ont été rapportés (un diagnostic inaugural et un cas de rechute) chez des patients présentant une démence, une ataxie cérébelleuse et une prise de poids respectivement de 25 et de 12 kg [5]. L’instauration d’un traitement adapté a permis une perte de poids rapide, respectivement de 17 et de 7 kg après deux mois de traitement. Parallèlement les manifestations neurologiques ont régressé [5]. Sur le plan de l’imagerie, les atteintes neurologiques sont aspécifiques, avec le plus souvent en IRM des hypersignaux en séquence FLAIR et des anomalies de la spectroscopie [5,7,8,14]. Seulement trois cas de patients atteints de maladie de Whipple explorés par PET-scanner cérébral au 18 FDG ont actuellement été rapportés dans la littérature, avec mise en évidence de foyers hypermétaboliques dans les trois cas et un hypométabolisme cortical global dans un des cas [4,10,11]. Si le diagnostic de la maladie de Whipple classique est basé sur l’atteinte de l’intestin grêle avec une positivité de la coloration PAS ou de l’immuno-histochimie spécifique [1,15], le diagnostic des atteintes neurologiques isolées est souvent difficile et le plus souvent basé sur un faisceau d’arguments incluant le plus souvent la positivité d’une PCR ciblant spécifiquement T. whipplei dans le LCR [16]. Dans de plus rares cas, une biopsie cérébrale est nécessaire pour affirmer le diagnostic permettant d’établir le diagnostic par PCR ou par la positivité des examens histologiques (PAS ou immuno-histochimie) [15]. En revanche, la seule positivité de la coloration PAS ne permet pas d’affirmer le diagnostic en raison de faux positifs [5]. Dans la maladie de Whipple classique, en raison des nombreuses observations cliniques d’échec au protocole basé sur l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole [17–19], et des données in vitro [20,21], il est préférable d’associer la doxycycline (100 mg × 2/jour) et l’hydroxychloroquine (200 mg × 3/jour) pendant un an, avec relais à vie par doxycycline en raison de possibles réinfections avec différentes souches de T. whipplei [22]. Le traitement des atteintes neurologiques isolées est moins codifié, mais le cas récent d’un échec de traitement par méropénem, ceftriaxone et cotrimoxazole a conforté l’attitude thérapeutique basée sur l’utilisation de doxycycline [19]. L’amélioration des patients atteints de maladie de Whipple classique sous traitement adapté est très rapide concernant les arthralgies [23], l’amélioration neurologique étant souvent plus lente et parfois incomplète [5]. Nous rapportons ici un nouveau cas d’un patient qui présentait une association obésité, ataxie et démence probablement liée à T. whipplei , dont l’évolution a été partiellement favorable après l’instauration d’un traitement d’épreuve par doxycycline.
troubles comportementaux de type frontal avec une tendance apathique, un repli sur soi et une irritabilité. Le patient se plaignait de troubles de l’équilibre et de la mémoire antérograde associés à d’importantes difficultés attentionnelles. Enfin, le patient décrivait des hallucinations visuelles avec impression de présence étrangère. Le mini-mental test (MMS) de Folstein relevait un score de 19/30. En plus de son tableau neurologique, le patient décrivait une prise de poids de plus de 15 kg en deux ans, dont 10 kg au cours de l’année précédente. L’examen clinique mettait en évidence un syndrome cérébelleux statique avec élargissement du polygone de sustentation associé à des embardées latérales, et un syndrome cérébelleux cinétique dans une moindre mesure. Le reste de l’examen était sans particularité. Le bilan biologique standard, le bilan thyroïdien, les sérologies TPHA-VDRL et VIH, et les dosages de vitamine B9 et B12 étaient normaux. La ponction lombaire ne montrait ni anomalie biochimique, ni cellularité anormale. L’IRM cérébrale ne révélait pas d’anomalies, notamment pas d’atrophie cérébrale. Enfin, le PETTDM « corps entier » réalisé au 18 FDG dans le cadre d’une suspicion de syndrome paranéoplasique ne montrait pas de foyer hypermétabolique. Cependant le PET-scanner cérébral mettait en évidence des hypométabolismes modérés au niveau des régions orbitaires, du cortex fronto-mésial, du cingulum antérieur, et des régions centrales. Une maladie de Whipple était alors recherchée. Les PCR réalisées sur le LCR, les biopsies duodénales et le sang étaient négatives. La coloration PAS et l’immuno-histochimie de la biopsie duodénale étaient négatives. La PCR sur la salive était positive sur deux prélèvements différents à trois semaines d’intervalle, avec à chaque fois une concentration élevée en bactéries (CT = 23). La PCR sur les selles n’était pas réalisée. La sérologie était en faveur d’un portage de la bactérie. Un traitement antibiotique associant doxycycline (100 mg × 2/jour) et adiazine (500 mg × 8/jour) pendant trois
2. Observation En décembre 2009, un homme de 52 ans était hospitalisé pour bilan de troubles cognitivo-comportementaux évoluant depuis deux ans environ. Parmi ses antécédents, on relevait une thyroïdectomie pour nodule, un terrain migraineux et une notion de diarrhée chronique depuis plusieurs mois. Il exerc¸ait une activité professionnelle de charpentier et était en interruption d’activité depuis environ un an. L’histoire de la maladie débutait par des
Fig. 1. Évolution de la courbe de poids et du mini-mental test de Folstein (MMS) de notre patient.
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mois puis par doxycycline seule (100 mg × 2/jour) était débuté en janvier 2010 et est actuellement poursuivi. Le patient et son épouse décrivaient au bilan d’évaluation après six mois de traitement une amélioration nette sur le plan psycho-comportemental, ainsi que pour le syndrome cérébelleux. Il persistait une apathie, qui était sensiblement améliorée par un inhibiteur d’acétylcholinestérase. Le MMS était évalué à 21/30. Après avoir continué à prendre du poids pendant huit mois, le patient avait désormais reperdu 4 kg (Fig. 1). Après deux ans de traitement, le poids était stable, le MMS était évalué à 17/30 mais la famille décrivait toujours une amélioration sensible sur le plan du comportement. Le PET-scanner cérébral de contrôle mettait en évidence une amélioration du métabolisme frontal (Fig. 2). Les PCR T. whipplei réalisées dans la salive, le sang et les selles tous les trois mois restaient négatives après deux ans de suivi. 3. Discussion Depuis la première culture il y a 12 ans de T. whipplei, la bactérie responsable de la maladie de Whipple et des infections à T. whipplei, notre centre a analysé 27 000 prélèvements par PCR T. whipplei et permis le diagnostic positif de plus de 200 infections [1]. L’expérience de notre centre est également clinique, l’un des auteurs (DR) ayant suivi en consultation depuis 12 ans, près de 100 patients ayant une infection ou un portage asymptomatique lié à T. whipplei. Nos résultats de PCR positives sont validés seulement en cas de positivité de deux gènes cibles afin de limiter les risques de faux positifs et nous respectons des protocoles stricts incluant l’utilisation systématique de contrôles négatifs et positifs. Cette approche clinico-biologique a permis d’apporter de nombreux éléments dans le puzzle des infections à T. whipplei [24].
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Si les manifestations neurologiques de la maladie de Whipple classique sont décrites depuis longtemps [25], dix des 25 cas (40 %) d’atteintes neurologiques isolées à T. whipplei ont été rapportés ces trois dernières années [5–7,11,12]. Parmi eux, le syndrome associant obésité, ataxie cérébelleuse et démence est une entité clinique devant faire évoquer une infection à T. whipplei. Sur notre série de six patients atteints d’une infection neurologique à T. whipplei, trois (50 %) ont présenté au moment du diagnostic ou de leur rechute une prise de poids significative régressive tout ou partie après l’instauration d’une antibiothérapie adaptée [5]. Le gold standard pour affirmer une infection neurologique à T. whipplei reste la positivité d’une PCR T. whipplei dans le LCR ou sur une biopsie cérébrale [5]. Cependant, chez ce patient le fait que la concentration bactérienne dans la salive soit très élevée, l’association syndromique précédemment décrite [5] et le manque de sensibilité de la PCR dans le LCR dans ce type d’atteinte clinique [5] nous ont conduits à débuter un traitement d’épreuve. En effet, chez deux de nos patients lors de leur rechute (Tableau 1, patients 1 et 3), la PCR dans le LCR était négative alors que l’IRM montrait la réapparition de l’infection et que le traitement antibiotique était à nouveau efficace. Concernant les résultats du Western blot, cette technique présente une bonne discrimination entre les porteurs asymptomatiques de la bactérie et les patients atteints de maladie de Whipple classique [26]. En revanche, elle est moins contributive dans les cas d’infections isolées à T. whipplei comme c’est le cas pour notre patient [5,25]. Le traitement d’épreuve doit donc être un des éléments d’orientation du diagnostic dans ce type d’infections rares, graves et de diagnostic difficile [2,5]. Concernant les atteintes radiologiques des infections neurologiques à T. whipplei, l’IRM couplée avec la spectroscopie ou plus récemment le PET-scanner au 18 FDG semblent être les examens
Tableau 1 Description clinique et évolution des patients suivis pour une atteinte neurologique à Tropheryma whipplei dans notre centre. Patient, sexe, âge (référence)
Signes cliniques
Diagnostic spécifique
Traitement
Évolution
Observation rapportée Homme, 52 ans
Démence, ataxie cérébelleuse, prise de poids (+ 15 kg)
PCR salive positive
Amélioration partielle, traitement en cours, perte de poids de 4 kg
Patient 2 Homme, 39 ans, [5]
Dysarthrie, démence, mouvements choréiformes, apathie, dépression et diplopie, prise de poids (+ 25 kg)
PCR LCR positive à 2 reprises, biopsie cérébrale : PCR positive, PAS et IHC négatifs
Doxycycline 200 mg/j + adiazine 4 g/j pendant 3 mois puis doxycycline 200 mg/j depuis 2 ans Doxycycline 200 mg/j + hydroxychloroquine 600 mg/j + TMP-SMX 960–4800 mg/j pendant 18 mois
Patient 3 Homme, 35 ans, [5]
Ataxie cérébelleuse, syndrome pyramidal, dysurie et insuffisance hypothalamique
PCR positive LCR à 2 reprises
Patient 4 Homme, 52 ans [5]
Dysarthrie, ataxie cérébelleuse
PCR positive LCR à 2 reprises
Patient 5 Homme, 53 ans [5]
Ataxie cérébelleuse, troubles cognitifs, confusion, nystagmus et syndrome pyramidal
PCR positive LCR à 2 reprises
Ceftriaxone 2 g/j et TMP-SMX 320–1600 mg/j pendant 15 mois
Patient 6 Femme, 33 ans [5]
Céphalées, diplopie, ataxie cérébelleuse, troubles cognitifs, mouvements choréiformes, myorythmies occulo-masticatoires, paralysie faciale, nystagmus
PCR positive LCR, biopsie cérébrale : PCR, PAS et IHC négatifs
Ceftriaxone 2 g/j et TMP-SMX 320–1600 mg/j pendant 18 mois puis lors de la rechute doxycycline 200 mg/j + hydroxychloroquine 600 mg/j + sulfadiazine 1 g/j
LCR : liquide céphalorachidien ; IHC : immuno-histochimie.
Doxycycline 200 mg/j + hydroxychloroquine 600 mg/j + TMP-SMX 960–4800 mg/j pendant 18 mois Doxycycline 200 mg/j + hydroxychloroquine 600 mg/j + TMP-SMX 960–4800 mg/j pendant 18 mois
Amélioration rapide, rechute 1 an après l’arrêt du traitement Perte de 17 kg en 2 mois Nouveau traitement de 52 mois, absence de séquelles Amélioration rapide, absence de séquelles, 5 ans de suivi Rechute 1 an après la fin du traitement avec ataxie cérébelleuse, prise de 12 kg Nouveau traitement pendant 12 mois avec amélioration rapide et perte de 7 kg en 2 mois Amélioration lente, quelques séquelles, patient perdu de vue Amélioration lente, quelques séquelles Rechute 6 mois après la fin du premier traitement
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de poids tardive et modérée, absence de PCR positive dans le LCR) à retenir le diagnostic d’atteinte neurologique liée à T. whipplei plutôt qu’une autre étiologie de démence. Un traitement antibiotique d’épreuve peut aider au diagnostic dans ce type de manifestations cliniques, et le PET-scanner peut être un des éléments du suivi de ces patients. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références
Fig. 2. Aspect comparatif du PET-scanner au 18 FDG, réalisé initialement six mois après le début du traitement (A), puis après 20 mois de traitement antibiotique (B), montrant une amélioration du métabolisme cérébral en particulier au niveau du cortex fronto-mésial bilatéral et du cortex cingulaire antérieur (flèche bleue), du cortex orbitaire (flèche rouge) et des régions centrales (flèche blanche).
les plus sensibles [5,11]. Néanmoins, aucune anomalie n’est spécifique de la maladie, et il peut exister une myriade d’atteintes à l’imagerie [5,7,8,11,14]. Bien que le recul soit limité car seulement quatre cas, incluant le nôtre, ont été rapportés dans la littérature dans des cadres d’infections neurologiques à T. whipplei, le PET-scanner semble pouvoir apporter des éléments prometteurs en particulier dans le cadre du suivi. En effet, notre patient est à notre connaissance le premier cas où une amélioration des anomalies métaboliques cérébrales a pu être constatée sous traitement antibiotique adapté (régression de l’hypométabolisme frontal). 4. Conclusion L’amélioration clinique du patient et la régression des anomalies du PET-scanner sous doxycycline amènent malgré les atypies (perte
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Faculté de médecine, Aix-Marseille université, URMITE, UM63, CNRS 7278, IRD 198, Inserm 1095, 27, boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France Pôle infectieux, CHU Timone, AP–HM, 13005 Marseille, France c Pôle de neurosciences cliniques, CHU Timone, AP–HM, 13005 Marseille, France d INT CNRS UMR 7289, CERIMED, service central de biophysique et médecine nucléaire, Aix-Marseille université, CHU Timone, AP–HM, 13005 Marseille, France b
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r é s u m é Introduction. – La maladie de Whipple est une maladie infectieuse rare due à Tropheryma whipplei, bactérie parfois responsable d’atteintes neurologiques graves isolées (25 cas rapportés dans la littérature), diagnostiquées le plus souvent par la positivité d’une PCR spécifique sur le LCR. Observation. – Nous rapportons le troisième cas d’un syndrome associant obésité, démence et ataxie cérébelleuse. Le bilan étiologique était sans particularité ; seule une PCR T. whipplei dans la salive s’avérait fortement positive, la sérologie étant en faveur d’un portage de la bactérie. Le PET-scanner cérébral au 18 FDG retrouvait un hypométabolisme frontal. Une antibiothérapie d’épreuve par doxycycline permettait une régression partielle des manifestations neurologiques et une perte de poids modérée et différée, l’hypométabolisme au PET-scanner régressant sous traitement. Conclusion. – Le syndrome associant obésité, démence et ataxie cérébelleuse est une nouvelle entité clinique d’infection à T. whipplei. Un traitement d’épreuve par doxycycline peut aider au diagnostic et le PET-scanner pourrait être un des éléments du suivi. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Introduction. – Whipple’s disease is a rare infectious disease due to Tropheryma whipplei, a bacterium rarely causing severe localized neurological infection (only 25 cases reported in the literature), which are more often diagnosed by a positive T. whipplei PCR performed on cerebrospinal fluid. Case report. – We report the third case of progressive dementia associated with obesity and ataxia in a 52-year-old man. Classic laboratory results performed to identify the etiology of the clinical features were non-contributive: only a saliva T. whipplei PCR was strongly positive and the Western blot serology has detected an asymptomatic carriage profile. The 18 FDG-PET highlighted a frontal area hypometabolism. An antibiotic treatment by doxycycline allowed a partial regression of the neurological manifestations, a weight loss and a significant improvement of the 18 FDG frontal hypometabolism. Conclusion. – Progressive dementia associated with ataxia and obesity is a new clinical syndrome caused by T. whipplei. Antibiotic test by doxycycline can help to the diagnosis and 18 -FDG could facilitate the follow-up. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Raoult).
La maladie de Whipple classique associe habituellement arthralgies, diarrhée et perte de poids [1]. Outre la maladie de Whipple classique, d’autres atteintes chroniques isolées existent telles que
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des atteintes cardiaques ou neurologiques [1–3]. Les manifestations neurologiques, historiquement observées dans le cadre de rechutes de maladie de Whipple classique sont particulièrement graves et potentiellement mortelles. Plus de 100 cas d’atteintes neurologiques (dont environ 25 % d’infections isolées à Tropheryma whipplei) ont désormais été rapportés dans la littérature [4–13]. Un large éventail d’atteintes cliniques est rapporté dont fréquemment des troubles du comportement et des manifestations neuropsychiatriques [2,5]. Les myorythmies oculo-facio-cervicales, considérées comme pathognomoniques de la maladie, ne sont en fait qu’exceptionnellement observées [1,2,5]. Récemment, deux cas d’infections à T. whipplei ont été rapportés (un diagnostic inaugural et un cas de rechute) chez des patients présentant une démence, une ataxie cérébelleuse et une prise de poids respectivement de 25 et de 12 kg [5]. L’instauration d’un traitement adapté a permis une perte de poids rapide, respectivement de 17 et de 7 kg après deux mois de traitement. Parallèlement les manifestations neurologiques ont régressé [5]. Sur le plan de l’imagerie, les atteintes neurologiques sont aspécifiques, avec le plus souvent en IRM des hypersignaux en séquence FLAIR et des anomalies de la spectroscopie [5,7,8,14]. Seulement trois cas de patients atteints de maladie de Whipple explorés par PET-scanner cérébral au 18 FDG ont actuellement été rapportés dans la littérature, avec mise en évidence de foyers hypermétaboliques dans les trois cas et un hypométabolisme cortical global dans un des cas [4,10,11]. Si le diagnostic de la maladie de Whipple classique est basé sur l’atteinte de l’intestin grêle avec une positivité de la coloration PAS ou de l’immuno-histochimie spécifique [1,15], le diagnostic des atteintes neurologiques isolées est souvent difficile et le plus souvent basé sur un faisceau d’arguments incluant le plus souvent la positivité d’une PCR ciblant spécifiquement T. whipplei dans le LCR [16]. Dans de plus rares cas, une biopsie cérébrale est nécessaire pour affirmer le diagnostic permettant d’établir le diagnostic par PCR ou par la positivité des examens histologiques (PAS ou immuno-histochimie) [15]. En revanche, la seule positivité de la coloration PAS ne permet pas d’affirmer le diagnostic en raison de faux positifs [5]. Dans la maladie de Whipple classique, en raison des nombreuses observations cliniques d’échec au protocole basé sur l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole [17–19], et des données in vitro [20,21], il est préférable d’associer la doxycycline (100 mg × 2/jour) et l’hydroxychloroquine (200 mg × 3/jour) pendant un an, avec relais à vie par doxycycline en raison de possibles réinfections avec différentes souches de T. whipplei [22]. Le traitement des atteintes neurologiques isolées est moins codifié, mais le cas récent d’un échec de traitement par méropénem, ceftriaxone et cotrimoxazole a conforté l’attitude thérapeutique basée sur l’utilisation de doxycycline [19]. L’amélioration des patients atteints de maladie de Whipple classique sous traitement adapté est très rapide concernant les arthralgies [23], l’amélioration neurologique étant souvent plus lente et parfois incomplète [5]. Nous rapportons ici un nouveau cas d’un patient qui présentait une association obésité, ataxie et démence probablement liée à T. whipplei , dont l’évolution a été partiellement favorable après l’instauration d’un traitement d’épreuve par doxycycline.
troubles comportementaux de type frontal avec une tendance apathique, un repli sur soi et une irritabilité. Le patient se plaignait de troubles de l’équilibre et de la mémoire antérograde associés à d’importantes difficultés attentionnelles. Enfin, le patient décrivait des hallucinations visuelles avec impression de présence étrangère. Le mini-mental test (MMS) de Folstein relevait un score de 19/30. En plus de son tableau neurologique, le patient décrivait une prise de poids de plus de 15 kg en deux ans, dont 10 kg au cours de l’année précédente. L’examen clinique mettait en évidence un syndrome cérébelleux statique avec élargissement du polygone de sustentation associé à des embardées latérales, et un syndrome cérébelleux cinétique dans une moindre mesure. Le reste de l’examen était sans particularité. Le bilan biologique standard, le bilan thyroïdien, les sérologies TPHA-VDRL et VIH, et les dosages de vitamine B9 et B12 étaient normaux. La ponction lombaire ne montrait ni anomalie biochimique, ni cellularité anormale. L’IRM cérébrale ne révélait pas d’anomalies, notamment pas d’atrophie cérébrale. Enfin, le PETTDM « corps entier » réalisé au 18 FDG dans le cadre d’une suspicion de syndrome paranéoplasique ne montrait pas de foyer hypermétabolique. Cependant le PET-scanner cérébral mettait en évidence des hypométabolismes modérés au niveau des régions orbitaires, du cortex fronto-mésial, du cingulum antérieur, et des régions centrales. Une maladie de Whipple était alors recherchée. Les PCR réalisées sur le LCR, les biopsies duodénales et le sang étaient négatives. La coloration PAS et l’immuno-histochimie de la biopsie duodénale étaient négatives. La PCR sur la salive était positive sur deux prélèvements différents à trois semaines d’intervalle, avec à chaque fois une concentration élevée en bactéries (CT = 23). La PCR sur les selles n’était pas réalisée. La sérologie était en faveur d’un portage de la bactérie. Un traitement antibiotique associant doxycycline (100 mg × 2/jour) et adiazine (500 mg × 8/jour) pendant trois
2. Observation En décembre 2009, un homme de 52 ans était hospitalisé pour bilan de troubles cognitivo-comportementaux évoluant depuis deux ans environ. Parmi ses antécédents, on relevait une thyroïdectomie pour nodule, un terrain migraineux et une notion de diarrhée chronique depuis plusieurs mois. Il exerc¸ait une activité professionnelle de charpentier et était en interruption d’activité depuis environ un an. L’histoire de la maladie débutait par des
Fig. 1. Évolution de la courbe de poids et du mini-mental test de Folstein (MMS) de notre patient.
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mois puis par doxycycline seule (100 mg × 2/jour) était débuté en janvier 2010 et est actuellement poursuivi. Le patient et son épouse décrivaient au bilan d’évaluation après six mois de traitement une amélioration nette sur le plan psycho-comportemental, ainsi que pour le syndrome cérébelleux. Il persistait une apathie, qui était sensiblement améliorée par un inhibiteur d’acétylcholinestérase. Le MMS était évalué à 21/30. Après avoir continué à prendre du poids pendant huit mois, le patient avait désormais reperdu 4 kg (Fig. 1). Après deux ans de traitement, le poids était stable, le MMS était évalué à 17/30 mais la famille décrivait toujours une amélioration sensible sur le plan du comportement. Le PET-scanner cérébral de contrôle mettait en évidence une amélioration du métabolisme frontal (Fig. 2). Les PCR T. whipplei réalisées dans la salive, le sang et les selles tous les trois mois restaient négatives après deux ans de suivi. 3. Discussion Depuis la première culture il y a 12 ans de T. whipplei, la bactérie responsable de la maladie de Whipple et des infections à T. whipplei, notre centre a analysé 27 000 prélèvements par PCR T. whipplei et permis le diagnostic positif de plus de 200 infections [1]. L’expérience de notre centre est également clinique, l’un des auteurs (DR) ayant suivi en consultation depuis 12 ans, près de 100 patients ayant une infection ou un portage asymptomatique lié à T. whipplei. Nos résultats de PCR positives sont validés seulement en cas de positivité de deux gènes cibles afin de limiter les risques de faux positifs et nous respectons des protocoles stricts incluant l’utilisation systématique de contrôles négatifs et positifs. Cette approche clinico-biologique a permis d’apporter de nombreux éléments dans le puzzle des infections à T. whipplei [24].
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Si les manifestations neurologiques de la maladie de Whipple classique sont décrites depuis longtemps [25], dix des 25 cas (40 %) d’atteintes neurologiques isolées à T. whipplei ont été rapportés ces trois dernières années [5–7,11,12]. Parmi eux, le syndrome associant obésité, ataxie cérébelleuse et démence est une entité clinique devant faire évoquer une infection à T. whipplei. Sur notre série de six patients atteints d’une infection neurologique à T. whipplei, trois (50 %) ont présenté au moment du diagnostic ou de leur rechute une prise de poids significative régressive tout ou partie après l’instauration d’une antibiothérapie adaptée [5]. Le gold standard pour affirmer une infection neurologique à T. whipplei reste la positivité d’une PCR T. whipplei dans le LCR ou sur une biopsie cérébrale [5]. Cependant, chez ce patient le fait que la concentration bactérienne dans la salive soit très élevée, l’association syndromique précédemment décrite [5] et le manque de sensibilité de la PCR dans le LCR dans ce type d’atteinte clinique [5] nous ont conduits à débuter un traitement d’épreuve. En effet, chez deux de nos patients lors de leur rechute (Tableau 1, patients 1 et 3), la PCR dans le LCR était négative alors que l’IRM montrait la réapparition de l’infection et que le traitement antibiotique était à nouveau efficace. Concernant les résultats du Western blot, cette technique présente une bonne discrimination entre les porteurs asymptomatiques de la bactérie et les patients atteints de maladie de Whipple classique [26]. En revanche, elle est moins contributive dans les cas d’infections isolées à T. whipplei comme c’est le cas pour notre patient [5,25]. Le traitement d’épreuve doit donc être un des éléments d’orientation du diagnostic dans ce type d’infections rares, graves et de diagnostic difficile [2,5]. Concernant les atteintes radiologiques des infections neurologiques à T. whipplei, l’IRM couplée avec la spectroscopie ou plus récemment le PET-scanner au 18 FDG semblent être les examens
Tableau 1 Description clinique et évolution des patients suivis pour une atteinte neurologique à Tropheryma whipplei dans notre centre. Patient, sexe, âge (référence)
Signes cliniques
Diagnostic spécifique
Traitement
Évolution
Observation rapportée Homme, 52 ans
Démence, ataxie cérébelleuse, prise de poids (+ 15 kg)
PCR salive positive
Amélioration partielle, traitement en cours, perte de poids de 4 kg
Patient 2 Homme, 39 ans, [5]
Dysarthrie, démence, mouvements choréiformes, apathie, dépression et diplopie, prise de poids (+ 25 kg)
PCR LCR positive à 2 reprises, biopsie cérébrale : PCR positive, PAS et IHC négatifs
Doxycycline 200 mg/j + adiazine 4 g/j pendant 3 mois puis doxycycline 200 mg/j depuis 2 ans Doxycycline 200 mg/j + hydroxychloroquine 600 mg/j + TMP-SMX 960–4800 mg/j pendant 18 mois
Patient 3 Homme, 35 ans, [5]
Ataxie cérébelleuse, syndrome pyramidal, dysurie et insuffisance hypothalamique
PCR positive LCR à 2 reprises
Patient 4 Homme, 52 ans [5]
Dysarthrie, ataxie cérébelleuse
PCR positive LCR à 2 reprises
Patient 5 Homme, 53 ans [5]
Ataxie cérébelleuse, troubles cognitifs, confusion, nystagmus et syndrome pyramidal
PCR positive LCR à 2 reprises
Ceftriaxone 2 g/j et TMP-SMX 320–1600 mg/j pendant 15 mois
Patient 6 Femme, 33 ans [5]
Céphalées, diplopie, ataxie cérébelleuse, troubles cognitifs, mouvements choréiformes, myorythmies occulo-masticatoires, paralysie faciale, nystagmus
PCR positive LCR, biopsie cérébrale : PCR, PAS et IHC négatifs
Ceftriaxone 2 g/j et TMP-SMX 320–1600 mg/j pendant 18 mois puis lors de la rechute doxycycline 200 mg/j + hydroxychloroquine 600 mg/j + sulfadiazine 1 g/j
LCR : liquide céphalorachidien ; IHC : immuno-histochimie.
Doxycycline 200 mg/j + hydroxychloroquine 600 mg/j + TMP-SMX 960–4800 mg/j pendant 18 mois Doxycycline 200 mg/j + hydroxychloroquine 600 mg/j + TMP-SMX 960–4800 mg/j pendant 18 mois
Amélioration rapide, rechute 1 an après l’arrêt du traitement Perte de 17 kg en 2 mois Nouveau traitement de 52 mois, absence de séquelles Amélioration rapide, absence de séquelles, 5 ans de suivi Rechute 1 an après la fin du traitement avec ataxie cérébelleuse, prise de 12 kg Nouveau traitement pendant 12 mois avec amélioration rapide et perte de 7 kg en 2 mois Amélioration lente, quelques séquelles, patient perdu de vue Amélioration lente, quelques séquelles Rechute 6 mois après la fin du premier traitement
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de poids tardive et modérée, absence de PCR positive dans le LCR) à retenir le diagnostic d’atteinte neurologique liée à T. whipplei plutôt qu’une autre étiologie de démence. Un traitement antibiotique d’épreuve peut aider au diagnostic dans ce type de manifestations cliniques, et le PET-scanner peut être un des éléments du suivi de ces patients. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références
Fig. 2. Aspect comparatif du PET-scanner au 18 FDG, réalisé initialement six mois après le début du traitement (A), puis après 20 mois de traitement antibiotique (B), montrant une amélioration du métabolisme cérébral en particulier au niveau du cortex fronto-mésial bilatéral et du cortex cingulaire antérieur (flèche bleue), du cortex orbitaire (flèche rouge) et des régions centrales (flèche blanche).
les plus sensibles [5,11]. Néanmoins, aucune anomalie n’est spécifique de la maladie, et il peut exister une myriade d’atteintes à l’imagerie [5,7,8,11,14]. Bien que le recul soit limité car seulement quatre cas, incluant le nôtre, ont été rapportés dans la littérature dans des cadres d’infections neurologiques à T. whipplei, le PET-scanner semble pouvoir apporter des éléments prometteurs en particulier dans le cadre du suivi. En effet, notre patient est à notre connaissance le premier cas où une amélioration des anomalies métaboliques cérébrales a pu être constatée sous traitement antibiotique adapté (régression de l’hypométabolisme frontal). 4. Conclusion L’amélioration clinique du patient et la régression des anomalies du PET-scanner sous doxycycline amènent malgré les atypies (perte
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