Radiosensibilité tumorale et individuelle. Une introduction

Cancer/Radiother 8 Elsevier, Paris

1998 ; 2 : 523-9

Radiosensibilit6

(tumorale et individuelle)

Radiosensibilit6 tumorale et individuelle. Une introduction JM Cosset, E Moustacchi Section mPdicale

et section recherche,

institut

RtSUMf Cette introduction a la serie d’articles correspondant a la session Q Radiosensibilite D du Congres SFRO 1998 s’attache d’abord & la radiosensibilite tumorale, soulignant les deceptions relatives de ces dernieres an&es et les nouveaux espoirs. Nous envisageons ensuite de faGon plus detaillee les problemes poses par la radiosensibilite individuelle, en faisant I’inventaire des syndromes ou maladies connues pour leur radiosensibilite. Puis, nous faisons le point sur les tests actuellement disponibles susceptibles d’orienter le clinicien; certains sont d’ores et deja utilisables - et utilises - dans certains centres m&me si le test (( ideal * reste encore a decouvrir. Apres un court chapitre introduisant les modulations possibles de la radiosensibilite, nous nous efforcerons de degager un certain nombre de recommandations pratiques. 0 1998 Elsevier, Paris radiosensibilit4 prMioposition

tumorale ghhique

/ radiosensibilit6 au cancer

individuelle

I

SUMMARY Tumoural and individual radiosensitivity: introduction. This text is intended to introduce the following articles, which correspond to the lectures given at the “Radiosensitivity” session of the 1998 SFRO Meeting. We first underline the somewhat disappointing results obtained so far for evaluating tumoral radiosensitivity. However, a few new tests could bring some hope in a not-too distant future. We then focus on individual radiosensitivity. We first list the syndromes or diseases associated with a known hyperradiosensitivity. We then concentrate on the radiosensitivity tests that are available in 1998, some of them being already used in a few centers in specific situations. However, the “optimal” test is still to be identified.

Curie, 26, rue d’Ulm,

After a brief radiosensitivity, to the clinician.

75W5 Paris, France

chapter on the possible we conclude with a few 0 1998 Elsevier, Paris

tumor radiosensitivity / individual predisposition to cancer

radiosensitivity

modulations recommendations

of

/ genetic

Une b&e introduction 21la sCried’articles publiks ciaprks, qui correspondentA la session(4Radiosensibilitk>> du Congrh de la sociM frantise de radiothhpie oncologique (SFJRO)de 1998 paraissaitrkessaire, pour au moins deux raisons. 11convenait d’abord de resituer ces articles dansle contexte gtnCral des discussionsactuelles sur la radiosensibiliti. Ensuite,le terme Nradiosensibiliti >> n’a pas exactement la meme rhonance pour les radiothh-apeutescliniciens et pour les radiobiologistes, et ce point m&kit quelquesprkisions. Le clinicien qualifie volontiers de Nradiosensible B une tumeur dont il peut, dans un pourcentage de cas notable, assurer le contAle local, entrainant ainsi, en l’absence de mttastases, la gukison definitive du patient. Pour le clinicien done, le terme NradiosensibilitC* recoupe largement, voire mQme s’identifie, h la notion de Nradiocurabilit6 B. Pour le radiobiologiste, la radiosensibilitb, souvent complCtte par l’adjectif Nintrinsbque >), n’est que l’un des parambtres de la radiocurabilitt. En fait, il est vrai qu’une tumeur Nintrhkquement radioksistante )) est en rkgle ghtrale non radiocurable. Des altkrations ghttiques variCes (mutations de g&es cibles, polysomies, etc) peuvent en effet entrainer une acquisition de radiorksistance modifiant de man&e <>la rkponse ; mais par ailleurs, on peut parfaitement envisager le cas de tumeurs intrinskquement (cradiosensibles B mais non

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radiocurables, du fait par exemple d’une cinetique de proliferation extremement rapide, ou de la presence d’une fraction cellulaire hypoxique particulibrement Clevee. La radiosensibilite sera abordee ici au sens radiobiologique du terme. Les autres facteurs de la radiocurabilit&, qui avaient d’ailleurs fait l’objet d’une revue au Congres de la SFRO de l’an dernier [16] ne seront pas envisages ici. Nous introduirons ici rapidement les problcmes lies a la radiosensibilite tumorale, puis ceux posts par la radiosensibilite individuelle. Nous signalerons enfin l’inttret croissant pour les possibles modulations de la sensibilite aux radiations ionisantes, pour terminer par quelques recommandations. LA RADIOSENSIBILIti

TUMORALE

La litterature rapporte de tres nombreuses courbes de survie de cellules tumorales, qu’elles soient obtenues a partir de cultures primaires ou, plus souvent, a partir de ligntes. Ces dernieres ont bien souvent subi en laboratoire un tel nombre de <, que l’on peut ltgitimement se demander si elles representent encore bien la tumeur qui leur a donne naissance. L’extraordinaire variabilite des rtsultats publies, en coherence avec les variations des reponses a l’irradiation observees par les cliniciens, n’offre qu’un inter& limit6 pour le radiotherapeute, qui attend non pas qu’on lui explique a posteriori les raisons qui l’ont empCcM de guerir son patient, mais que l’on puisse lui predire la radiosensibilite du patient qu’il va avoir a traiter. Le bilan des tests dits prtdictifs de la radiosensibilite tumorale en 1998 est present6 ci-apres par Girinsky et Cosset [25]. On doit reconndtre avec lui que ce bilan est plutot decevant [19]. Certes, dans quelques etudes [24,49,50], les valeurs des parametres obtenues in vitro - SF2 (fraction survivante a 2 Gy), parametre a (caracttrisant la pente initiale de la courbe de survie) - ont pu etre associees au controle local obtenu par l’irradiation, mais les tests utilists n’etaient pas toujours discriminants, et surtout, leur complexite et le temps d’obtention de leurs resultats (plusieurs semaines) les rendent pratiquement inutilisables en routine clinique. 11faut mettre un peu a part les tumeurs hematologiques; les cliniciens ont ici la chancede tirer profit de l’apoptose radio-induite, plus importante dans ces cas que pour les autres tumeurs. Ceci a donne naissancea des tests predictifs basessur l’apoptose radio-induite in vitro, dont les resultatspreliminaires paraissentencourageants[ 151. Girinsky et Cosset [25] souligne les voies suivies actuellement par des chercheurstoujours a la poursuite du Saint-Graal du test optimal de radiosensibilitc tumorale.

LA RADIOSENSIBILITfi

INDIVIDUELLE

Alors que les tests predictifs de radiosensibilite tumorale, a quelques exceptions p&s [37], marquent le pas, on parait assister a un developpement rapide des connaissances en mat&e de radiosensibilite individuelle (avec d’ailleurs l’espoir que les progres pour celle-ci puissent retentir sur celle-la). Nous passerons d’abord rapidement en revue les principales maladies assocites a une (plus ou moins importante) hypersensibilite aux rayonnements ionisants, et envisagerons ensuite les differents tests susceptibles de mettre en evidence et d’tvaluer cette sensibilitt. Maladies associkes g une hyper-radiosensibilitC Ataxiu tehngiectusie (AT) I1 convient de noter que cette affection, qui se traduit entre autres caracttristiques par une radiosensibilitt trois a quatre fois superieure a la normale, constitue pour le clinicien tout iI la fois une source d’espoir et une source de frustration. En effet, le mtcanisme exact de cette impressionnante radiosensibilite associee a une predisposition elevee aux lymphomes et aux cancersdu seinsn’est pas encore clairement tlucidt. S’agit-il d’un defaut de structurecbromatiniennefavorisant les cassures chromosomiques? Ou d’un dtfaut de reparation des lesions double brin de I’ADN [20] ? Ou bien le gene ATM, dont nous connaissonsmaintenant la localisation exacte (en 11 q 22-23) et la sequencene serait-il qu’un detecteur (un sensorpour les anglo-Saxons)des lesions de I’ADN, son alteration l’emp&chant de reconnaitre et done de &parer - cesdernibres? [32]. Vu le nombre et la qualit. des equipes travaillant actuellement sur ce theme, on peut garder un espoir raisonnablede voir arriver souspeu dans la litterature des don&es dignesd’inttret. L ‘ankmie de Fanconi Tout comme l’ataxia ttlangiectasie, cette affection hereditaire se transmet sur le mode recessif. Elle est heureusement rare (de l’ordre de un cas, homozygote, pour 20000 dans la population generale). Elle associe des alterations morphologiques (defaut de croissance, implantation anormaledes pouces)a une evolution quasiment ineluctable vers l’aplasie medullaire, la myelodysplasieet une frequence &levee de leucemie myelo’ide aigue. On admet gtneralement qu’au moins une fraction des patients homozygotes sont plus radiosensibles que la population g&i&ale. On connait bien, et depuislongtemps,l’extreme sensibilite des chromosomesde ces patientsaux agentsmutagenes,mais, ici encore, les mecanismesprecis de cette hypersensibilite n’ont pasencoreCtCclairement Clucides.

Radiosensibilit6 tumorale et individuelle

Pour le clinicien, amend & irradier soit des enfants homozygotes avant greffe de moelle osseuse(encore que les indications de ces irradiations CC subtotales>j.), thoracoabdominales,sefont maintenant plus rares), soit &Waiter des tumeurs solideschez des patients plus gggCs, la plus grandeprudence s’impose.On conseillerait volontiers de diviser par deux tout g la fois la dose par fraction et la dosetotale, en surveillant le patient Bchaque stance afin de s’adapter & une hyper-radiosensibilitk qui parait en fait beaucoupvarier d’un cas g l’autre. La scl&odervuie La scl&odermie (et pew&e aussicertainesautresmaladies du collagbne; polymyosite, dermatomyosite, spondylarthrite ankylosante [38]) est parfois oubliee dansce contexte d’hyper-radiosensibilitk. Elle peut pourtant poser de strieux probltmes au radiothtrapeute. En effet, non seulement une incidence 6levCe de complications, likes essentiellement II l’installation d’une fibrose majeure dans les champs d’irradiation, a CtCrapportCe, mais dans quelque cas, une aggravation de la maladie systCmiquea Cgalementpu $tre observk [26,45]. Une fois de plus, le mt%anismepr&cisde cette hypersensibilitt n’est pas connu, mais l’on dispose de quelquespistes: avant toute irradiation, on trouve dans les tissusdespatients scl&odermiquesdes taux particulibrement Clew%de TGF p, dont on peut raisonnablement craindre une augmentation suppltmentaire aprbs irradiation [141.Par ailleurs, un travail r&ent suggtre un retard (ou un dCfaut ?) de rtparation des l&ions de 1’ADN chez ces patients [39]. P&dispositions aux cancers 11par&t utile en 1998 d’insister sur l’intir&t suscitt par les divers gtnes de pr&lispositions aux cancersd’ores et dkjja identifibs. On ne fera que titer Rb pour le r&inoblastome, BRCA I et BRCA 2 pour le cancer du sein, BRCA 1 encore pour le cancer de l’ovaire, APC pour le colon, Pcup pour la prostate, en attendant un gtne pour le cancerdu pancdas. On rappelleratgalement, g ciiti de ces pr&dispositions spCcifiquesd’organe, les t&s rares prtiispositions non spbcifiquesd’organe, comme le syndrome de Li-Fraumeni (ou encore l’ataxia tClangiectasie et I’anCmiede Fanconi commeon l’a vu plus haut). La plupart de ces prkdispositionspourraient t%e 1iCes & une mutation (transmissible)d’un gbne suppresseurde tumeur. Dans ce cas, on s’accorde Bpenserque le risque d’induction de cancers par irradiation serait probablement augment6chez ces patients (c’est d’ailleurs bien ce qui se passeavec le cas du r&inoblastome). Par ailleurs, certains gi?nesde prCdisposition, comme BRCA I et BRCA 2, prtsentent des homologies avec des gknes impliquks dans le contrble du cycle cellulaire; ils seraienten consCquencesusceptiblesd’interfkrer avec la radiosensibilitkintrinsbque individuelle [30]. Moyennant

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quoi, un travail tout ¢ [21], qui compare les riactions g l’irradiation ainsi que le pronostic chez des patientesatteintes de cancer du sein, avec ou sansmutations BRCA I-BRCA 2, ne retrouve aucune difference entre les deux groupes. Les rCsultatsdes ttudes en tours sont done attendus avec int&&. A&es maladies Dans ce paragraphe,il faudrait ranger quelquesmaladies ou syndromes rarissimes,comme le ((Nijmegen Break Syndrom >p,et peut-Ctrequelquesau&esaffections domi&es surtout par leur sensibilitk aux ultraviolets. En fait, il faut remarquerici qu’un pourcentage tout & fait significatif (en pratique, la majorit@ des patients d&e&s comme hyper-radiosensiblespar les cliniciens, n’entre dansaucun cadre nosologiqueconnu. En revanche, les etudesmentes chez ces patients permettent parfois de retrouver desm&anismespossiblement responsables, comrnecela a Cti le caspour un enfant leucCmique dt?c&ldtde toxicit suraigu~ap&s une dosemodeste d’irradiation. Badie et al retrouvaient, dans ce cas, un dCfautde rt?parationdesl&ions doublebrin de I’ADN [3]. Ainsi, tout patient ptisentant une sensibilitt aux radiations sortantclairementde la norme, m&ite d’&e explork (voir paragraphesuivantsurlesdivers testsenvisageables). Les tests de radiosensibilitd individuelles disponibles en 1998 L-etest descolonies Ces tests (les colony forming assaysdes anglo-Saxons) ont CtCt&s utilisCsen radiobiologie. 11sCvaluentle resultat final d’un ensemblede rCponses 21l’irradiation, allant de la mort par cytotoxiciti ?Ila mort par apoptose,en passantpar une possibleacc&%ation de la differentiation. En mati&e de radiosensibilitiindividuelle, les testsdes coloniesant &i? essentiellement efft%uCs avec des k&at& nocytes,deslymphocytes et desfibroblastes.Aucune association n’a jamaispu &tremiseen tvidence entre les r&ultats obtenusin vitro avec k&atinocytes et lymphocytes, et lesrkactionsZil’irradiation, quellessoientp&oces (a&u&s) ou tardives (chroniques)[23]. Aussi, la plupart desetudes se sont concentr&s sur les fibroblastes.Le bilan en 1998 d’une littkrature pourtant riche est assezmitigC.Le groupe de J Little ?I Boston a pu mettre en Cvidenceune hypersensibilitd2 l’irradiation in vitro des fibroblastesissusde patients ayant prtsentk des &actions particuli&rement sCv&es aprks irradiation [34]. En revanche, d’autres articles, plus r&en&, ne retrouvent aucune association entre lesr&ultats destestsdescoloniesavec fibroblasteset la toxicit& prC!coce(aigu&)a l’irradiation [9,23, 28,461. Par ailleurs, plusieurs auteurs retrouvent une relation significative entre les rCsultats de ces tests et certains

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parametres de toxicite tardive (particulierement la fibrose, mais pas les ttlangiectasies, etc) [ 12,23,27,28]. Ces donntes restent d’ailleurs discuttes [5]. En fait, pour le clinicien, la critique principale viendrait plutot du fait que le test necessite une biopsie cutanee, et qu’un d&i de plusieurs semaines est necessaire pour obtenir les resultats d’une survie clonogenique. Les cultures cellulaires a partir de biopsies de peau sont plus delicates a mettre en ceuvre (risques de contamination, croissance parfois tres lente, etc). Ces elements rendent done ce type de test bien diffitile a transferer en routine clinique. L’6lectrophor&e en champ pulst 11 s’agit ici d’une technique t&s largement utiliste par les radiobiologistes pour estimer l’importance des cassures double brin apr&s irradiation. Sa complexit et l’investissement en temps qui est necessaire B sa mise en oeuvre expliquent que les applications cliniques ont tte jusqu’ii present relativement rares. Badie et al avaient utilid ce test pour mettre en evidence un defaut de reparation de I’ADN chez un sujet cliniquement hypersensible [3]. D’autres donnbes, en tours de publication, suggbrent une correlation entre le taux residue1 de cassures double brin non reparees des fibroblastes cutanes et l’importance de la fibrose chez des patients irradiBs. Ces resultats sont certes encourageants, mais on se heurte ici a nouveau a la nkcessite d’une biopsie cutante, au nombre eleve de cellules necessaires pour effectuer le test et par consequent au d&i pour obtenir des resultats (duke mkliane de culture : 48 jours). Le test des corn&es Ce test, actuellement developpk darts un nombre croissant de laboratoires (et non seulement en radiobiologie) fait l’objet d’une mise au point extensive presentBe par Alapetite [2]. On se contentera de mentionner ici les principales applications radiobiologiques de ce test, qui possede sur les precedents un avantage de poids : la rapidite de sa mponse (24-48 heures), le nombre rkluit de cellules nkcessaire et son applicabilite & differems types cellulaires. Le test des corn&es pourrait avoir un int&et dans la detection des patients < a risque )j de cancers radioinduits [33]. Par ailleurs, il a Cte montre, on l’a vu prCcCdemment, des anomalies de ce test chez les patients atteints de sclerodermie [39]. Enfin, le test s’est revvtle anormal chez certains patients cliniquement hyper-radiosensibles [ 11. Tests bask SW l’apoptose radio-induite Le point de depart de ces tests a ete la dtcouverte de l’incapacite relative des cellules AT a repondre par l’induction de la proteine ~53 apres irradiation.

La deregulation de l’apoptose radio-induite consecutive a cette incapacite a ttC precide par une equipe de l’institut Curie [17] ; ce defaut d’induction de p53 en reponse a l’irradiation s’accompagne dans les lymphocytes d’ataxia telangiectasie d’une augmentation de l’apoptose spontanee, et une reduction t&s significative de l’apoptose radio-induite par rapport aux cellules normales (avec ce paradoxe apparent de la coexistence d’une resistance a l’apoptose radio-induite et d’une hyper-radiosensibilite). Quelques auteurs ont voulu utiliser cette observation pour dtpister les sujets atteints d’ataxia telangiectasie homozygotes ou hettrozygotes. Malheureusement, ce type de test n’offre que peu d’interct pour les homozygotes (pour lesquels le diagnostic est en g&r&al facilement ttabli de longue date sur la lourde symptomatologie). Quant aux h&&zygotes, il semble exister chez eux une t&s large variation des r&ultats, recoupant largement ceux observks dans la population g&&ale. MBprisant ces critiques theoriques, et se basant sur quelques - rares - cas associant defaut d’apoptose radioinduite et hyper-radiosensibilite en dehors de tout contexte d’ataxia telangiectasie, certains auteurs ont pers&&C dans cette voie: Ozsahin et al [42] presente au congres de la SFRO de 1998 un travail suggtrant un profil apoptotique ah&e pour les lymphocytes de 12 patients hypersensibles, compar& aux r6sultats obtenus chez 105 donneurs sains. B propose done d’utiliser ce test, qui a le mtrite de la simplicite, d’une relative rapidite, et de l’utilisation d’un simple prelbvement sang& pour tester la radiosensibilitk individuelle des patients [41]. Cette technique meritemit d’Qtre Cvalu6e par d’autres Cquipes. Tests basks sur la cytogt%tique 11est bien tvidemment tentant de se toumer vers la cytogtnetique pour Cvaluer la radiosensibilitt individuelle. On con&t les capacitts de l’analyse des chromosomes dicentriques et des fragments a Cvaluer la dose rec;ue en cas d’irradiation accidentelle. Ces performances sont la base de ce qu’il est convenu d’appeler la <
RadiosensibiM

tumorale

Badie et al (dont le travail a deja ete cite [3]), utilisant une technique associant PCC (condensation prematurtk des chromosomes) et FISH, ont retrouve une impressionnante sensibilite a l’induction de cassures chromosomiques sur des cellules d’un sujet hypersensible. Neubauer et al [40] ont rapporte que les lymphocytes de patients ayant presente des symptbmes d’hypersensibilite majeure aux rayonnements ionisants, repondaient ii l’irradiation in vitro avec une frequence accrue de rkrrrangements chromosomiques complexes (complex chromosome rearrangements ou CCR). Enfin, Ricoul et al [44] viennent de montrer une augmentation de la radiosensibilitk chmmosomique des lymphocytes de la femme en fin de grossesse, augmentation lZe a la concentration sanguine de progesterone. Quoique relativement complexes a mettre en muvre, ces etudes cytogennttiques ont l’avantage de pouvoir etre effect&es sur les lymphocytes circulants du sang. Autres tests

La biologie moleculaire offre de nouveaux outils pour l’etude de la radiosensibilite individuelle. Elle permet par exemple d’explorer plus avant les genes qui sont connus pour leur implication dans la reparation de I’ADN. C’est ainsi que Price et al [44] ont etudit le polymorphisme des micro-satellites de trois genes, le premier impliqub dans la reparation des lesions simple-brin (XRCCI), le deuxibme dam la recombinaison (XRCC3), le dernier dans la reparation des lesions double-brin (XRCCS). Une relation significative entre le polymorphisme et la radiosensibilite clinique a Ctt trouvee pour XRCC 1 (p = 0,03) et XRCC3 @ = 0,005). Avec la sophistication accrue des techniques et l’ident&cation de genes de plus en plus nombreux impliques dans la reparation de l’ADN, tout comme dans le contrdle du cycle cellulaire, on peut s’attendre au developpement futur de nombreux travaux de ce type. 11reste a savoir si ces tests sophistiques seront transferables en pratique clinique. LA MODULATION

DE LA RADIOSENSIBILITJ?

11 n’est pas question dam le cadre de cette introduction de faire une revue des possibles modulations de la radiosensibilitt. Ceci a deja Cte fait, en particulier par Bourhis et al en 1996 [8] et par Verelle et Bourhis en 1997 [48]. 11s’agit ici simplement d’attirer l’attention sur quelques resumes du congres de la SFRO de 1998 particulierement interessants sur un theme a l’evidence porteur. Deux resumes publies ci-aprts portent sur le transfert de ~53. Le travail de Badie et al [4] a montre l’efficacid du transfer? du gene ~53 sauvage dam une lignte mutte par ce gene, a condition de respecter une stricte sequence chronologique. Cowen et al [ 131 ont montre que la transfection de ~53 sauvage sensibilise in vitro les lignees de

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et individuelle

cancer de la prostate, et ceci quel que soit le statut hormonal et l’expression de ~53 sauvage, un point particulibrement inttressant. D’autres approches paraissent possibles : Marangoni et al [36] ont montre ainsi que la transfection d’un antisens de 1’ARNm de Ku 86, gene impliqut dam la reparation des cassures double brin de l’ADN, augmente la sensibilite de fibroblastes humains transform&. CONCLUSIONS

ET RECOMMANDATIONS

Les longueurs respectives attribuees dam cet article a la radiosensibilite tumorale et a la radiosensibilite individuelle illustrent bien tout a la fois les difficult& qu’tprouvent les tests de radiosensibilite tumorale a repondre aux attentes des cliniciens, et l’interet port6 a la radiosensibilitt individuelle. Ceci peut sembler a premiere vue assez decevant pour le radiotherapeute. Il n’en est rien ; il convient de rappeler que nos doses de radiothtrapie considerees comme u limites >>sont, pour la plupart, ba&es snr les taux de complications dits u5i5 B (5 % & 5 ans). Ces u 5 % PPde complications ne sont probablement pas aleatoires et correspondent vraisemblablement a des sujets plus radiosensibles; en bref, nous limitons volontairement nos doses parce que 5 % des sujets, (que nous sommes actuellement incapables d’identifier a priori), sont susceptibles de souffrir de complications s&&es. Moyennant quoi, nous ne dtlivrons pas a 95 % de nos patients des doses supkeures, qu’ils pourraient tolerer, et qui seraient susceptibles d’ameliorer le contr6le local de leur tumeur. En consequence, si nous &ions capables d’identifier ces patients hypersensibles, nous pourrions potentiellement baisser les doses pour ces patients, diminuant le risque de complications. Comme une hypothese raisonnable est que la tumeur de ces patients est tgalement radiosensible [22] cette desescalade de dose, dont l’importance reste a evaluer, ne devrait pas degrader le resultat therapeutique. En parallele, les doses pour les autres patients pourraient &e augmentkes, avec l’espoir pour ces demiers d’un meilleur controle tumoral local. Cette hypothese est actuellement prise t&s au serieux et un nombre assezconsiderable d’articles abordant ce theme a trouve place dans la littkature rkente [6, 11, 12,3 1,35, 47,501, avec des result&s parfois contradictoires [7]. Moyennant quoi, le lecteur aura compris que le test optimal de radiosensibilite individuelle reste encore a identifier, m&me si certains candidats semblent se profiler. Ce test ideal se devra d’etre 1) rapide ; 2) possible a effectuer sur du sang plutcit que sur biopsie ; 3) fiable et reproductible ; 4) facile a mettre en ceuvre et a interpreter ; 5) si possible peu onereux. En attendant ce (ou ces) test(s), quelques recommandations semblent pouvoir kre fakes aux cliniciens. Elles sont certes modestes mais pourraient deja tout a la fois

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rt%oudre certains probkmes aigus et permettre d’avancer plus rapidement dans la comprkhension des mkanismes prkis de la radiosensibilid. - Ne pas ((passer g c6t6 X>de syndromes connus d’hypersensibilitt, comme ataxia ttlangiectasie, 1’anCmie de Fanconi ou la sclkodermie. Vu la raretC de ces affections, un oncologue radiothkrapeute mCme expCrimentC peut n’en voir que quelques cas dans toute une can&e. Dans une telle situation, il est facile d’omettre d’adapter les doses, au risque de voir apparaitre des l&ions rapidement irr&ersibles. - Se mtfier d’une histoire de cancers familiaux, qu’il s’agisse d’un type de p&disposition connu ou non. On a vu prkctdemment que certaines prtdispositions familiales sont suspectees de s’associer & une sensibilitk accrue A l’induction de radiocancers ainsi qu’8 une possible hyper-radiosensibilit6 cellulaire. Une attention toute particulibre doit &tre portCe aux enfants atteints de tumeurs pour lesquels on retrouve une histoire familiale de cancers survenant chez des sujets jeunes. Dans un travail r&ent [29], il a &6 month que les enfants can&~ux aver de tels ant&dents familiaux avaient un risque d’atteinte par une tumeur radio-induite cinq fois plus Clew? que des enfants canc&eux sans a&&dents de cancers survenant dans le jeune %gedans la famille. - Savoir rkagir il des &actions prkoces anormales survenant en tours d’irradiation. La plupart des oncologues radiothkapeutes surveillent leurs patients de faGon hebdomadaire et n’h6sitent pas B interrompre le traitement en cas de Aactions anormalement stvbres. Cependant, certains accidents ont 6tk rapport& dans le monde parce que le radiothkrapeute n’avait pas voulu tenir compte du G signal d’alarme B clinique constitu6 par des rbactions aigu&s anormalement graves. L’adaptation de la dose totale, de 1’Ctalement et du fractionnement doit Ctre alors discutte au cas par cas. - Ne pas h&iter ti proposer les tests actuellement disponibles (mEme s’ils sont suboptimaux) & tout patient prksentant des &actions inhabituelles, que ce soit pendant le traitement (in&-St pour l’adaptation de ce dernier) soit a posteriori (ink%& en cas de possible r&-radiation, intCr6t mCdicolCga1: certains patients hypersensibles ont intent6 des pro&s A leur radiothkrapeute pour <
C, Thirion P, De La Rochefordi&re A, Cosset JM, MousRtponse des lymphocytes de patients ayant develop@ des anormales g la radiotherapie analyste par le test des Cancer Radiother I997 ; 1 : 499

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tumorale

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