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Ralentir la progression de l’insuffisance rénale chronique : espoirs et déceptions. Le cas de la polykystose rénale autosomique dominante
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Insuffisance re´ nale chronique
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2011; 40: 1059–1064 ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Ralentir la progression de l’insuffisance rénale chronique : espoirs et déceptions. Le cas de la polykystose rénale autosomique dominante Stéphane Burtey
Hôpital de la conception, centre de néphrologie et transplantation rénale, 13005 Marseille, France
Correspondance : Stéphane Burtey, hôpital de la conception, centre de néphrologie et transplantation rénale, 147, boulevard Baille, 13005 Marseille, France. [email protected]
Key points Slow the pace of renal failure in autosomal dominant polycystic kidney disease: Hopes and disappointments Autosomal dominant polycystic kidney disease is the most frequent renal genetic disease. Its main complication is renal failure. Despite a better understanding of the mechanisms leading to cyst development and growth, no specific treatment is available. Inhibition of mTOR pathway was a great hope, unfortunately, two clinical trials failed to show a clinical benefit. Numerous new drugs are in clinical trials or in the pipe-line. We could hope, in the 5 years to the emergence of an efficient treatment to slow the pace of renal failure in ADPKD.
L
a polykystose rénale autosomique dominante (PKD) est la plus fréquente des maladies rénales génétiques. Sa prévalence est d’une personne atteinte pour 1000 dans la population générale [1], elle est responsable de 8,8 % des cas d’insuffisances rénales chroniques terminales en France [2].
tome 40 > n811 > novembre 2011 doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.001
Points essentiels La polykystose rénale autosomique dominante est la plus fréquente des maladies génétiques rénales. Sa complication principale est l’insuffisance rénale chronique terminale. Il n’existe pas de traitement de cette affection. Les progrès obtenus dans la compréhension de sa physiopathologie ont fait espérer l’identification rapide de solutions thérapeutiques. Les inhibiteurs de la voie mTOR ont porté tous les espoirs, malheureusement leur utilisation a été un échec. De nombreuses molécules sont en essais thérapeutiques ou en voie d’expérimentation, nous faisant espérer l’émergence dans les cinq ans d’un traitement ralentissant la progression de l’insuffisance rénale chronique secondaire à la polykystose rénale autosomique dominante.
Polykystose rénale Deux gènes peuvent être mutés. PKD1 localisé sur le chromosome 16p13.3 est muté dans 85 % des cas de PKD et associé avec les formes les plus sévères, l’âge médian de mise en dialyse est de 54 ans [3]. PKD2 localisé sur le chromosome 4q22.1 est muté dans 15 % des cas de PKD, le tableau clinique
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Disponible sur internet le : 2 octobre 2011
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est moins sévère, l’âge médian de mise en dialyse est de 73 ans [3]. La PKD est une maladie de système [4]. Elle se caractérise par le développement de kystes dans différents organes (rein, foie, arachnoïde, pancréas, épididyme) et par des anomalies du tissu élastique ou de la cellule musculaire lisse responsables de manifestations cardiovasculaires (anévrismes des artères cérébrales, valvulopathies) et digestives (hernies et diverticulose) [5]. Toutes ces atteintes d’organes peuvent se compliquer. La complication grave la plus fréquente est l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT). L’organomégalie rénale ou hépatique secondaire au développement des kystes peut avoir un retentissement important sur l’état nutritionnel des patients et s’accompagne de douleurs qui peuvent être très invalidantes. Un rein polykystique terminal pèse en moyenne 3 kg contre 120 g pour un rein normal. Les anévrismes des artères cérébrales touchent 15 % des patients atteints de PKD, ils peuvent se compliquer de rupture [6]. Le développement et la progression de l’insuffisance rénale dans la PKD sont liés à l’apparition des kystes rénaux et à leur croissance en nombre et en volume [7]. Les kystes détruisent le parenchyme rénal sain entraînant une altération des fonctions normales du rein. L’étude CRISP a montré que les patients avec les plus gros reins à l’inclusion et avec l’augmentation de volume la plus importante étaient ceux qui voyaient décliner leur débit de filtration glomérulaire le plus rapidement. Les patients avec un volume rénal inférieur à 750 mL/mn n’ont pas de dégradation de leur fonction rénale durant les trois ans de suivi. Quand le volume rénal est compris entre 750 et 1500 mL, le DFG diminue en moyenne de 1 mL/mn par an, enfin quand le volume rénal est supérieur à 1500 mL, le DFG diminue de 3,6 mL/mn par an [8]. Un dogme a émergé de cette étude. Le volume rénal est un marqueur pronostique et de progression de la maladie. Il est utilisé comme critère intermédiaire à la place de la fonction rénale dans les essais thérapeutiques. Ce concept a été renforcé par les données obtenues dans les modèles animaux. Les stratégies thérapeutiques pharmacologiques ou génétiques qui prévenaient l’apparition ou ralentissaient la progression de l’insuffisance rénale étaient toujours associées à un ralentissement de la croissance kystique [7].
Traitement
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À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement permettant de prévenir l’apparition et la progression de l’insuffisance rénale chronique chez les patients porteurs d’une polykystose rénale autosomique dominante. Les mesures habituelles de néphroprotection, contrôle de la tension artérielle [9], régime limité en protéine [10], utilisation des inhibiteurs du système rénine angiotensine aldostérone [11] ont une efficacité très limitée dans cette maladie. Si aucun essai randomisé en double insu n’a pour l’instant pu montrer un ralentissement de la dégradation de la fonction rénale. Il faut noter que plusieurs études observationnelles montrent une amélioration du pronostic
rénal avec le temps [12,13]. L’hypothèse la plus probable, l’expliquant, est une meilleure prise en charge précoce de l’hypertension artérielle [14]. La découverte de molécules limitant la croissance kystique pourrait permettre de ralentir l’évolution vers l’insuffisance rénale chronique.
Pistes de recherche La compréhension de la physiopathologie de la kystogenèse a permis d’identifier des cibles moléculaires et de proposer des approches thérapeutiques [15]. Depuis l’identification de PKD1 en 1993 [16] et PKD2 en 1994 [17], il a été fait de nombreux progrès dans la connaissance des mécanismes responsables de l’apparition des kystes [18]. PKD1 et PKD2 codent pour deux protéines, la polycystine1 et la polycystine-2 (PC1 et PC2). Elles sont essentielles durant le développement rénal [19]. L’invalidation de l’un ou de l’autre de ces gènes chez la souris est associée à une mort in utero, confirmant leur importance aussi bien dans la tubulogenèse rénale, que la formation du placenta, la cardiogenèse et la mise en place du système nerveux central [19]. Les modèles animaux ont permis de mieux comprendre cette maladie, d’identifier le rôle du cil primaire dans la physiologie de la cellule tubulaire rénale [20], de proposer un modèle cohérent de kystogenèse [21] et de tester des molécules en phase préclinique [15]. La PKD a deux particularités qui ont été longtemps incomprises, une grande variabilité d’expression phénotypique entre les membres d’une même famille [22] et le développement des kystes au dépend de seulement 3 % des néphrons alors que toutes les cellules tubulaires rénales portent la mutation. Ces deux constatations ont été réconciliées par l’étude de modèles animaux pertinents. Pour que la cellule tubulaire rénale acquière les caractéristiques d’une cellule kystique, il faut trois événements [23]. Le premier est la mutation germinale de PKD1 ou PKD2 (la mutation transmise par l’un des parents), le deuxième est une mutation somatique de PKD1 ou PKD2, la cellule perd complètement l’expression d’une polycystine [24]. Pour que la cellule sans PC1 ou PC2 exprime pleinement son phénotype, il faut qu’elle prolifère [25]. La prolifération est le troisième événement. L’apparition des kystes dépend chez un patient ayant une mutation germinale dans PKD1 ou PKD2 de deux événements stochastiques, une perte d’hétérozygotie et une prolifération cellulaire, soit lors de la régénération rénale normale, soit lors de la réparation tubulaire après un épisode de nécrose tubulaire aiguë par exemple [26]. Ce modèle en trois coups explique la variabilité d’expression phénotypique dans la PKD. Il s’agit de la première étape de la kystogenèse. La cellule a perdu la capacité de former un tubule. Il y a une anomalie de la polarité planaire [27]. Les cellules kystiques ne se divisent plus suivant l’axe d’un tube dans un empilement organisé permettant le maintien de l’architecture tome 40 > n811 > novembre 2011
tubulaire, mais d’une façon anarchique donnant naissance à une dilatation tubulaire, puis à un kyste. Parallèlement à cette anomalie de la polarité planaire, la cellule kystique ne contrôle plus sa prolifération [18]. Enfin, des anomalies de la matrice extracellulaire jouent un rôle important dans les phases précoces de la maladie [28]. Le kyste formé, il doit croître. La croissance kystique se fait par un excès de prolifération et par une sécrétion de fluide transépithéliale. Le remplissage du kyste se fait par une sécrétion apicale de chlore [29]. Les polycystines jouent un rôle important dans la physiologie cellulaire en contrôlant de multiples voies de signalisation qui sont toutes des cibles thérapeutiques (figure 1). La PC1 est une protéine membranaire impliquée dans les interactions cellules– cellules et cellules–matrice. Elle se localise au pole basolatéral et
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dans le cil primaire. PC1 contrôle l’activité de PC2. La PC2 est un canal cationique de la famille des TRP. Elle est essentiellement localisée dans le réticulum endoplasmique et le cil primaire. Le cil primaire est une structure particulière de la cellule qui a pour fonction de sentir l’environnement. Au niveau rénal, le cil est localisé au pole apical et flotte dans l’urine. Il permet à la cellule de détecter la présence du flux urinaire et d’analyser sa composition. La perte des polycystines entraîne une dysfonction du cil primaire [20]. Elle est responsable d’un défaut de signalisation calcique [30]. Les polycystines contrôlent le taux et la fonctionnalité du pool d’AMPc [31], elles jouent sur la voie Wnt en inhibant la voie classique, elles modulent l’activité de la calcineurine et de CamKII. Elles contrôlent, par des voies en partie calcium indépendante, le taux cellulaire de p21, un
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[(Figure_1)TD$IG]
Figure 1 Les différentes voies de signalisation impliquées dans la kystogenèse de la polykystose rénale autosomique dominante
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Les polycystines sont localisées dans le cil primaire. La polycystine 1 au pole basolatéral et la polycystine 2 dans le reticulum endoplasmique. Les différentes voies de signalisation convergent vers le contrôle de la prolifération cellulaire, la sécrétion transépithéliale et la composition de la matrice extracellulaire.
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élément important du cycle cellulaire. Les polycystines participent au niveau d’activité de mTOR et des protéines G hétérotrimériques [18]. La PC1 est une protéine majeure dans la transduction et l’intégration des signaux extracellulaire vers le cytoplasme.
Espoirs thérapeutiques Deux événements cellulaires perturbés dans la PKD ont été ciblés pour ralentir la croissance kystique. Il s’agit de la sécrétion transépithéliale et de la prolifération cellulaire. Une des approches thérapeutiques les plus prometteuses a pour but de diminuer la concentration intracytoplasmique d’AMPc [31]. Dans un épithélium tubulaire normal, l’AMPc bloque la prolifération cellulaire et favorise la réabsorption transépithéliale, dans l’épithélium kystique, il va au contraire stimuler la prolifération cellulaire et la sécrétion transépithéliale. Pour limiter sa production, la stratégie actuelle repose sur le blocage des récepteurs associés aux adenylates cyclases. Les deux médicaments en cous d’études sont le tolvaptan [32], un inhibiteur des récepteurs V2 de l’AVP, et les analogues de la somatostatine [33]. Ces deux classes thérapeutiques diminuent l’activité des adénylates cyclases et la production d’AMPc. L’utilisation du tolvaptan est étudiée dans l’essai TEMPO dont nous aurons les premiers résultats en 2013. Une première analyse d’un petit groupe de patient montre que le tolvaptan diminue dès la première semaine le volume kystique (–1,6 %) et rénal (–3,1 %) et s’accompagne d’une dégradation modérée de la fonction rénale (diminution de 8 % du débit de filtration glomérulaire [34]. Les analogues de la somatostatine sont efficaces pour ralentir la croissance kystique au niveau hépatique et au niveau rénal [35–37]. Nous n’avons aucune idée de leur impact sur la fonction rénale.
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L’inhibition de la voie mTOR a été porteuse de nombreux espoirs [38]. Nous détaillerons son histoire car elle nous paraît exemplaire. La PC1 module l’activité de TSC2 et TSC1 qui sont des freins pour mTOR par une interaction directe entre PC1 et la tubérin. mTOR contrôle la production des protéines et la taille cellulaire. Dans l’épithélium kystique d’animaux muté pour PKD1 ou PKD2 et chez l’homme, la voie mTOR est activée [39]. En pratique clinique, des inhibiteurs de mTOR sont utilisés comme immunosupresseurs ou dans le traitement du cancer du rein. Ces molécules ont été testées avec succès dans un modèle de rat (Hansprd) [40] et de souris (ORPK et BPK) avec des kystes rénaux [38]. Dans un modèle de souris invalidée pour Pkd1, la rapamycine est efficace pour prévenir la croissance kystique et la dégradation de la fonction rénale [38]. En revanche, dans un modèle d’invalidation de Pkd2, l’inhibition de mTOR si elle diminue le volume rénal est incapable de prévenir la dégradation de la fonction rénale
[41]. Devant les résultats favorables obtenus chez les animaux et des études rétrospectives chez des transplantés polykystiques comparant des régimes avec ou sans inhibiteurs de mTOR qui montraient une diminution plus importante du volume rénal ou hépatique sous inhibiteurs de mTOR que sous anticalcineurine, trois essais cliniques contre placebo ont été lancés. Les résultats de deux essais cliniques ont été récemment publiés dans le NEJM [42,43]. Le premier testait le sirolimus dans une population de patients à un stade précoce de la maladie rénale [43] et le deuxième l’évérolimus dans une population beaucoup plus large [42]. Le critère primaire d’évaluation était la diminution du volume rénal. Dans les deux essais, l’objectif primaire n’a pas été atteint. Dans le premier essai, l’augmentation de volume rénal pendant 18 mois sous placebo est de 97 cm3 contre 99 cm3 sous rapamycine. La fonction rénale est stable, mais la protéinurie est plus abondante dans le groupe rapamycine. Dans l’essai utilisant l’everolimus, l’augmentation de volume rénal à deux ans est de 230 mL dans le groupe everolimus contre 301 mL dans le groupe placebo (différence non significative), la diminution du DFG est plus rapide dans le groupe traité, –5,5 mL/mn par an, contre –3,4 mL/mn par an dans le groupe placebo, la différence est malheureusement significative faisant craindre une toxicité des inhibiteurs de mTOR pour l’épithélium tubulaire kystique. Un tiers des patients ont dû arrêter le produit en raison d’effets secondaires expliquant peut être l’absence d’efficacité. À l’heure actuelle, il ne faut pas utiliser les inhibiteurs de mTOR en dehors d’essais thérapeutiques. Les résultats de trois autres essais thérapeutiques (SIRENA-II [NCT01223755], NCT00286156 et NCT01009957) sont attendus avec impatience pour savoir s’il faut totalement oublier les inhibiteurs de mTOR comme traitement possible de la PKD. Ces résultats ont jeté un grand froid dans la communauté néphrologique [44]. Que retenir de ces échecs ? Des études rétrospectives ne donnent que des pistes, seuls les essais randomisés apportent des réponses fiables pour la prise en charge des patients. Les données obtenues sur des modèles animaux ne fournissent que des preuves de concept en aucun cas elles ne permettent de prédire l’efficacité chez l’homme. Les raisons principales sont une physiologie différente entre homme et rongeurs et une plus grande diversité génétique chez l’homme que chez des animaux de laboratoire.
Les études en cours D’autres molécules sont en cours d’essais chez l’homme, à côté du tolvaptan (NCT00428948) et des analogues de la somatostatine (NCT00309283), la pravastatine (NCT00456365), le lisinopril associé au telmisartan (essai HALT, NCT00283686), le triptolide wodiilfi (NCT00801268), l’apport d’eau (NCT00784030), le bosutinib (NCT01233869). Les caractéristiques de ces essais sont accessibles sur www.clinicaltrials. gov. Nous pouvons espérer qu’une de ces approches thérapeutiques apportera un bénéfice aux patients. tome 40 > n811 > novembre 2011
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caféine [49], apport hydrique suffisant pour limiter les épisodes de déshydratation et la sécrétion d’ADH [50,51], prévention et traitement de l’acidose métabolique par un apport de bicarbonates [52,53]. L’hypertension artérielle doit être dépistée et traitée le plus tôt possible. Il est conseillé de prendre la tension artérielle chez les enfants de patients porteurs d’une PKD pour optimiser le plus tôt possible le contrôle tensionnel. Toutes les molécules peuvent être utilisées et l’objectif tensionnel est identique à celui de la population générale. Les IEC sont la drogue de choix, s’ils n’ont pas montré d’effets sur la dégradation de la fonction rénale, ils limitent plus efficacement que les autres classes thérapeutique l’hypertrophie ventriculaire gauche dans cette population [9]. Il n’y a pas d’indication à un double blocage systématique du SRAA chez le patient polykystique, l’étude HALT montrera si cette attitude est justifiée.
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À côté de ces médicaments en cours d’essais chez l’homme, de nombreuses molécules ont montré un intérêt pour ralentir la croissance des kystes et parfois la dégradation de la fonction rénale chez l’animal. Comme l’expérience des inhibiteurs de mTOR l’a montré, il faut être prudent sur l’extrapolation de ces résultats chez l’homme. Le choix d’un modèle murins pertinent est essentiel. Pour la polykystose rénale autosomique dominante, il faut que le gène responsable de la PKD soit bien PKD1 ou PKD2, il faut que les cibles moléculaires identifiées soient aussi impliquées dans la physiopathologie de la maladie humaine et il faut que les critères cliniques utilisés pour évaluer la réponse chez l’animal soient pertinents. Il est indispensable d’avoir a côté de l’efficacité sur le volume rénal une efficacité sur la fonction rénale. Parmi les médicaments les plus prometteurs [15], deux pourraient être évaluées rapidement chez l’homme, puisqu’elles sont déjà utilisées en clinique. Il s’agit d’un inhibiteur des histones déacétylase comme l’acide valproïque [45,46] et d’un antidiabétique oral bien connu la metformine [47]. Ces deux classes thérapeutiques ont récemment montré leur efficacité dans des modèles murins de polykystose rénale autosomique dominante. En attendant que ces approches thérapeutiques confirment leur efficacité chez l’homme, que proposer comme attitude thérapeutique à un patient porteur d’une polykystose rénale autosomique dominante ? La littérature ne nous apporte que des évidences faibles. Les règles hygiéno-diététiques sont au centre de l’approche : arrêt du tabac [48], limitation de l’apport en
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Conclusion La polykystose rénale autosomique dominante est la plus fréquente des maladies génétiques rénales. Il n’y a pas de traitement prévenant l’apparition de l’insuffisance rénale chronique. Les progrès faits dans la compréhension de la physiopathologie font espérer la découverte d’approche thérapeutique permettant de ralentir la dégradation de la fonction rénale dans cette maladie.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Insuffisance re´ nale chronique
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2011; 40: 1059–1064 ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Ralentir la progression de l’insuffisance rénale chronique : espoirs et déceptions. Le cas de la polykystose rénale autosomique dominante Stéphane Burtey
Hôpital de la conception, centre de néphrologie et transplantation rénale, 13005 Marseille, France
Correspondance : Stéphane Burtey, hôpital de la conception, centre de néphrologie et transplantation rénale, 147, boulevard Baille, 13005 Marseille, France. [email protected]
Key points Slow the pace of renal failure in autosomal dominant polycystic kidney disease: Hopes and disappointments Autosomal dominant polycystic kidney disease is the most frequent renal genetic disease. Its main complication is renal failure. Despite a better understanding of the mechanisms leading to cyst development and growth, no specific treatment is available. Inhibition of mTOR pathway was a great hope, unfortunately, two clinical trials failed to show a clinical benefit. Numerous new drugs are in clinical trials or in the pipe-line. We could hope, in the 5 years to the emergence of an efficient treatment to slow the pace of renal failure in ADPKD.
L
a polykystose rénale autosomique dominante (PKD) est la plus fréquente des maladies rénales génétiques. Sa prévalence est d’une personne atteinte pour 1000 dans la population générale [1], elle est responsable de 8,8 % des cas d’insuffisances rénales chroniques terminales en France [2].
tome 40 > n811 > novembre 2011 doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.001
Points essentiels La polykystose rénale autosomique dominante est la plus fréquente des maladies génétiques rénales. Sa complication principale est l’insuffisance rénale chronique terminale. Il n’existe pas de traitement de cette affection. Les progrès obtenus dans la compréhension de sa physiopathologie ont fait espérer l’identification rapide de solutions thérapeutiques. Les inhibiteurs de la voie mTOR ont porté tous les espoirs, malheureusement leur utilisation a été un échec. De nombreuses molécules sont en essais thérapeutiques ou en voie d’expérimentation, nous faisant espérer l’émergence dans les cinq ans d’un traitement ralentissant la progression de l’insuffisance rénale chronique secondaire à la polykystose rénale autosomique dominante.
Polykystose rénale Deux gènes peuvent être mutés. PKD1 localisé sur le chromosome 16p13.3 est muté dans 85 % des cas de PKD et associé avec les formes les plus sévères, l’âge médian de mise en dialyse est de 54 ans [3]. PKD2 localisé sur le chromosome 4q22.1 est muté dans 15 % des cas de PKD, le tableau clinique
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Disponible sur internet le : 2 octobre 2011
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est moins sévère, l’âge médian de mise en dialyse est de 73 ans [3]. La PKD est une maladie de système [4]. Elle se caractérise par le développement de kystes dans différents organes (rein, foie, arachnoïde, pancréas, épididyme) et par des anomalies du tissu élastique ou de la cellule musculaire lisse responsables de manifestations cardiovasculaires (anévrismes des artères cérébrales, valvulopathies) et digestives (hernies et diverticulose) [5]. Toutes ces atteintes d’organes peuvent se compliquer. La complication grave la plus fréquente est l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT). L’organomégalie rénale ou hépatique secondaire au développement des kystes peut avoir un retentissement important sur l’état nutritionnel des patients et s’accompagne de douleurs qui peuvent être très invalidantes. Un rein polykystique terminal pèse en moyenne 3 kg contre 120 g pour un rein normal. Les anévrismes des artères cérébrales touchent 15 % des patients atteints de PKD, ils peuvent se compliquer de rupture [6]. Le développement et la progression de l’insuffisance rénale dans la PKD sont liés à l’apparition des kystes rénaux et à leur croissance en nombre et en volume [7]. Les kystes détruisent le parenchyme rénal sain entraînant une altération des fonctions normales du rein. L’étude CRISP a montré que les patients avec les plus gros reins à l’inclusion et avec l’augmentation de volume la plus importante étaient ceux qui voyaient décliner leur débit de filtration glomérulaire le plus rapidement. Les patients avec un volume rénal inférieur à 750 mL/mn n’ont pas de dégradation de leur fonction rénale durant les trois ans de suivi. Quand le volume rénal est compris entre 750 et 1500 mL, le DFG diminue en moyenne de 1 mL/mn par an, enfin quand le volume rénal est supérieur à 1500 mL, le DFG diminue de 3,6 mL/mn par an [8]. Un dogme a émergé de cette étude. Le volume rénal est un marqueur pronostique et de progression de la maladie. Il est utilisé comme critère intermédiaire à la place de la fonction rénale dans les essais thérapeutiques. Ce concept a été renforcé par les données obtenues dans les modèles animaux. Les stratégies thérapeutiques pharmacologiques ou génétiques qui prévenaient l’apparition ou ralentissaient la progression de l’insuffisance rénale étaient toujours associées à un ralentissement de la croissance kystique [7].
Traitement
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À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement permettant de prévenir l’apparition et la progression de l’insuffisance rénale chronique chez les patients porteurs d’une polykystose rénale autosomique dominante. Les mesures habituelles de néphroprotection, contrôle de la tension artérielle [9], régime limité en protéine [10], utilisation des inhibiteurs du système rénine angiotensine aldostérone [11] ont une efficacité très limitée dans cette maladie. Si aucun essai randomisé en double insu n’a pour l’instant pu montrer un ralentissement de la dégradation de la fonction rénale. Il faut noter que plusieurs études observationnelles montrent une amélioration du pronostic
rénal avec le temps [12,13]. L’hypothèse la plus probable, l’expliquant, est une meilleure prise en charge précoce de l’hypertension artérielle [14]. La découverte de molécules limitant la croissance kystique pourrait permettre de ralentir l’évolution vers l’insuffisance rénale chronique.
Pistes de recherche La compréhension de la physiopathologie de la kystogenèse a permis d’identifier des cibles moléculaires et de proposer des approches thérapeutiques [15]. Depuis l’identification de PKD1 en 1993 [16] et PKD2 en 1994 [17], il a été fait de nombreux progrès dans la connaissance des mécanismes responsables de l’apparition des kystes [18]. PKD1 et PKD2 codent pour deux protéines, la polycystine1 et la polycystine-2 (PC1 et PC2). Elles sont essentielles durant le développement rénal [19]. L’invalidation de l’un ou de l’autre de ces gènes chez la souris est associée à une mort in utero, confirmant leur importance aussi bien dans la tubulogenèse rénale, que la formation du placenta, la cardiogenèse et la mise en place du système nerveux central [19]. Les modèles animaux ont permis de mieux comprendre cette maladie, d’identifier le rôle du cil primaire dans la physiologie de la cellule tubulaire rénale [20], de proposer un modèle cohérent de kystogenèse [21] et de tester des molécules en phase préclinique [15]. La PKD a deux particularités qui ont été longtemps incomprises, une grande variabilité d’expression phénotypique entre les membres d’une même famille [22] et le développement des kystes au dépend de seulement 3 % des néphrons alors que toutes les cellules tubulaires rénales portent la mutation. Ces deux constatations ont été réconciliées par l’étude de modèles animaux pertinents. Pour que la cellule tubulaire rénale acquière les caractéristiques d’une cellule kystique, il faut trois événements [23]. Le premier est la mutation germinale de PKD1 ou PKD2 (la mutation transmise par l’un des parents), le deuxième est une mutation somatique de PKD1 ou PKD2, la cellule perd complètement l’expression d’une polycystine [24]. Pour que la cellule sans PC1 ou PC2 exprime pleinement son phénotype, il faut qu’elle prolifère [25]. La prolifération est le troisième événement. L’apparition des kystes dépend chez un patient ayant une mutation germinale dans PKD1 ou PKD2 de deux événements stochastiques, une perte d’hétérozygotie et une prolifération cellulaire, soit lors de la régénération rénale normale, soit lors de la réparation tubulaire après un épisode de nécrose tubulaire aiguë par exemple [26]. Ce modèle en trois coups explique la variabilité d’expression phénotypique dans la PKD. Il s’agit de la première étape de la kystogenèse. La cellule a perdu la capacité de former un tubule. Il y a une anomalie de la polarité planaire [27]. Les cellules kystiques ne se divisent plus suivant l’axe d’un tube dans un empilement organisé permettant le maintien de l’architecture tome 40 > n811 > novembre 2011
tubulaire, mais d’une façon anarchique donnant naissance à une dilatation tubulaire, puis à un kyste. Parallèlement à cette anomalie de la polarité planaire, la cellule kystique ne contrôle plus sa prolifération [18]. Enfin, des anomalies de la matrice extracellulaire jouent un rôle important dans les phases précoces de la maladie [28]. Le kyste formé, il doit croître. La croissance kystique se fait par un excès de prolifération et par une sécrétion de fluide transépithéliale. Le remplissage du kyste se fait par une sécrétion apicale de chlore [29]. Les polycystines jouent un rôle important dans la physiologie cellulaire en contrôlant de multiples voies de signalisation qui sont toutes des cibles thérapeutiques (figure 1). La PC1 est une protéine membranaire impliquée dans les interactions cellules– cellules et cellules–matrice. Elle se localise au pole basolatéral et
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dans le cil primaire. PC1 contrôle l’activité de PC2. La PC2 est un canal cationique de la famille des TRP. Elle est essentiellement localisée dans le réticulum endoplasmique et le cil primaire. Le cil primaire est une structure particulière de la cellule qui a pour fonction de sentir l’environnement. Au niveau rénal, le cil est localisé au pole apical et flotte dans l’urine. Il permet à la cellule de détecter la présence du flux urinaire et d’analyser sa composition. La perte des polycystines entraîne une dysfonction du cil primaire [20]. Elle est responsable d’un défaut de signalisation calcique [30]. Les polycystines contrôlent le taux et la fonctionnalité du pool d’AMPc [31], elles jouent sur la voie Wnt en inhibant la voie classique, elles modulent l’activité de la calcineurine et de CamKII. Elles contrôlent, par des voies en partie calcium indépendante, le taux cellulaire de p21, un
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Ralentir la progression de l’insuffisance rénale chronique : espoirs et déceptions. Le cas de la polykystose rénale autosomique dominante
[(Figure_1)TD$IG]
Figure 1 Les différentes voies de signalisation impliquées dans la kystogenèse de la polykystose rénale autosomique dominante
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Les polycystines sont localisées dans le cil primaire. La polycystine 1 au pole basolatéral et la polycystine 2 dans le reticulum endoplasmique. Les différentes voies de signalisation convergent vers le contrôle de la prolifération cellulaire, la sécrétion transépithéliale et la composition de la matrice extracellulaire.
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élément important du cycle cellulaire. Les polycystines participent au niveau d’activité de mTOR et des protéines G hétérotrimériques [18]. La PC1 est une protéine majeure dans la transduction et l’intégration des signaux extracellulaire vers le cytoplasme.
Espoirs thérapeutiques Deux événements cellulaires perturbés dans la PKD ont été ciblés pour ralentir la croissance kystique. Il s’agit de la sécrétion transépithéliale et de la prolifération cellulaire. Une des approches thérapeutiques les plus prometteuses a pour but de diminuer la concentration intracytoplasmique d’AMPc [31]. Dans un épithélium tubulaire normal, l’AMPc bloque la prolifération cellulaire et favorise la réabsorption transépithéliale, dans l’épithélium kystique, il va au contraire stimuler la prolifération cellulaire et la sécrétion transépithéliale. Pour limiter sa production, la stratégie actuelle repose sur le blocage des récepteurs associés aux adenylates cyclases. Les deux médicaments en cous d’études sont le tolvaptan [32], un inhibiteur des récepteurs V2 de l’AVP, et les analogues de la somatostatine [33]. Ces deux classes thérapeutiques diminuent l’activité des adénylates cyclases et la production d’AMPc. L’utilisation du tolvaptan est étudiée dans l’essai TEMPO dont nous aurons les premiers résultats en 2013. Une première analyse d’un petit groupe de patient montre que le tolvaptan diminue dès la première semaine le volume kystique (–1,6 %) et rénal (–3,1 %) et s’accompagne d’une dégradation modérée de la fonction rénale (diminution de 8 % du débit de filtration glomérulaire [34]. Les analogues de la somatostatine sont efficaces pour ralentir la croissance kystique au niveau hépatique et au niveau rénal [35–37]. Nous n’avons aucune idée de leur impact sur la fonction rénale.
La voir mTOR : déception
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L’inhibition de la voie mTOR a été porteuse de nombreux espoirs [38]. Nous détaillerons son histoire car elle nous paraît exemplaire. La PC1 module l’activité de TSC2 et TSC1 qui sont des freins pour mTOR par une interaction directe entre PC1 et la tubérin. mTOR contrôle la production des protéines et la taille cellulaire. Dans l’épithélium kystique d’animaux muté pour PKD1 ou PKD2 et chez l’homme, la voie mTOR est activée [39]. En pratique clinique, des inhibiteurs de mTOR sont utilisés comme immunosupresseurs ou dans le traitement du cancer du rein. Ces molécules ont été testées avec succès dans un modèle de rat (Hansprd) [40] et de souris (ORPK et BPK) avec des kystes rénaux [38]. Dans un modèle de souris invalidée pour Pkd1, la rapamycine est efficace pour prévenir la croissance kystique et la dégradation de la fonction rénale [38]. En revanche, dans un modèle d’invalidation de Pkd2, l’inhibition de mTOR si elle diminue le volume rénal est incapable de prévenir la dégradation de la fonction rénale
[41]. Devant les résultats favorables obtenus chez les animaux et des études rétrospectives chez des transplantés polykystiques comparant des régimes avec ou sans inhibiteurs de mTOR qui montraient une diminution plus importante du volume rénal ou hépatique sous inhibiteurs de mTOR que sous anticalcineurine, trois essais cliniques contre placebo ont été lancés. Les résultats de deux essais cliniques ont été récemment publiés dans le NEJM [42,43]. Le premier testait le sirolimus dans une population de patients à un stade précoce de la maladie rénale [43] et le deuxième l’évérolimus dans une population beaucoup plus large [42]. Le critère primaire d’évaluation était la diminution du volume rénal. Dans les deux essais, l’objectif primaire n’a pas été atteint. Dans le premier essai, l’augmentation de volume rénal pendant 18 mois sous placebo est de 97 cm3 contre 99 cm3 sous rapamycine. La fonction rénale est stable, mais la protéinurie est plus abondante dans le groupe rapamycine. Dans l’essai utilisant l’everolimus, l’augmentation de volume rénal à deux ans est de 230 mL dans le groupe everolimus contre 301 mL dans le groupe placebo (différence non significative), la diminution du DFG est plus rapide dans le groupe traité, –5,5 mL/mn par an, contre –3,4 mL/mn par an dans le groupe placebo, la différence est malheureusement significative faisant craindre une toxicité des inhibiteurs de mTOR pour l’épithélium tubulaire kystique. Un tiers des patients ont dû arrêter le produit en raison d’effets secondaires expliquant peut être l’absence d’efficacité. À l’heure actuelle, il ne faut pas utiliser les inhibiteurs de mTOR en dehors d’essais thérapeutiques. Les résultats de trois autres essais thérapeutiques (SIRENA-II [NCT01223755], NCT00286156 et NCT01009957) sont attendus avec impatience pour savoir s’il faut totalement oublier les inhibiteurs de mTOR comme traitement possible de la PKD. Ces résultats ont jeté un grand froid dans la communauté néphrologique [44]. Que retenir de ces échecs ? Des études rétrospectives ne donnent que des pistes, seuls les essais randomisés apportent des réponses fiables pour la prise en charge des patients. Les données obtenues sur des modèles animaux ne fournissent que des preuves de concept en aucun cas elles ne permettent de prédire l’efficacité chez l’homme. Les raisons principales sont une physiologie différente entre homme et rongeurs et une plus grande diversité génétique chez l’homme que chez des animaux de laboratoire.
Les études en cours D’autres molécules sont en cours d’essais chez l’homme, à côté du tolvaptan (NCT00428948) et des analogues de la somatostatine (NCT00309283), la pravastatine (NCT00456365), le lisinopril associé au telmisartan (essai HALT, NCT00283686), le triptolide wodiilfi (NCT00801268), l’apport d’eau (NCT00784030), le bosutinib (NCT01233869). Les caractéristiques de ces essais sont accessibles sur www.clinicaltrials. gov. Nous pouvons espérer qu’une de ces approches thérapeutiques apportera un bénéfice aux patients. tome 40 > n811 > novembre 2011
Ralentir la progression de l’insuffisance rénale chronique : espoirs et déceptions. Le cas de la polykystose rénale autosomique dominante
caféine [49], apport hydrique suffisant pour limiter les épisodes de déshydratation et la sécrétion d’ADH [50,51], prévention et traitement de l’acidose métabolique par un apport de bicarbonates [52,53]. L’hypertension artérielle doit être dépistée et traitée le plus tôt possible. Il est conseillé de prendre la tension artérielle chez les enfants de patients porteurs d’une PKD pour optimiser le plus tôt possible le contrôle tensionnel. Toutes les molécules peuvent être utilisées et l’objectif tensionnel est identique à celui de la population générale. Les IEC sont la drogue de choix, s’ils n’ont pas montré d’effets sur la dégradation de la fonction rénale, ils limitent plus efficacement que les autres classes thérapeutique l’hypertrophie ventriculaire gauche dans cette population [9]. Il n’y a pas d’indication à un double blocage systématique du SRAA chez le patient polykystique, l’étude HALT montrera si cette attitude est justifiée.
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À côté de ces médicaments en cours d’essais chez l’homme, de nombreuses molécules ont montré un intérêt pour ralentir la croissance des kystes et parfois la dégradation de la fonction rénale chez l’animal. Comme l’expérience des inhibiteurs de mTOR l’a montré, il faut être prudent sur l’extrapolation de ces résultats chez l’homme. Le choix d’un modèle murins pertinent est essentiel. Pour la polykystose rénale autosomique dominante, il faut que le gène responsable de la PKD soit bien PKD1 ou PKD2, il faut que les cibles moléculaires identifiées soient aussi impliquées dans la physiopathologie de la maladie humaine et il faut que les critères cliniques utilisés pour évaluer la réponse chez l’animal soient pertinents. Il est indispensable d’avoir a côté de l’efficacité sur le volume rénal une efficacité sur la fonction rénale. Parmi les médicaments les plus prometteurs [15], deux pourraient être évaluées rapidement chez l’homme, puisqu’elles sont déjà utilisées en clinique. Il s’agit d’un inhibiteur des histones déacétylase comme l’acide valproïque [45,46] et d’un antidiabétique oral bien connu la metformine [47]. Ces deux classes thérapeutiques ont récemment montré leur efficacité dans des modèles murins de polykystose rénale autosomique dominante. En attendant que ces approches thérapeutiques confirment leur efficacité chez l’homme, que proposer comme attitude thérapeutique à un patient porteur d’une polykystose rénale autosomique dominante ? La littérature ne nous apporte que des évidences faibles. Les règles hygiéno-diététiques sont au centre de l’approche : arrêt du tabac [48], limitation de l’apport en
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Conclusion La polykystose rénale autosomique dominante est la plus fréquente des maladies génétiques rénales. Il n’y a pas de traitement prévenant l’apparition de l’insuffisance rénale chronique. Les progrès faits dans la compréhension de la physiopathologie font espérer la découverte d’approche thérapeutique permettant de ralentir la dégradation de la fonction rénale dans cette maladie.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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tome 40 > n811 > novembre 2011