Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 40 (2012) 204–207
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Article original
Re´sultats de la fertiloscopie ope´ratoire. A` propos de 67 cas Operative fertiloscopy results. About 67 cases S. Benmokhtar a,*, G. Chauvin b, R. Chaibi a, A. Watrelot b a b
Service de gyne´cologie obste´trique, hoˆpital central de l’arme´e BP 244, 16050 Kouba Alger, Alge´rie Centre de recherche et d’e´tude de la ste´rilite´ (CRES), 22, avenue Rockefeller, 69008 Lyon, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 7 septembre 2010 Accepte´ le 10 fe´vrier 2011 Disponible sur Internet le 10 fe´vrier 2012
Objectif. – E´valuer l’impact de la fertiloscopie ope´ratoire sur la fertilite´. Patientes et me´thode. – E´tude re´trospective sur une pe´riode de 3 ans concernant 67 patientes conse´cutives ayant be´ne´ficie´ d’une fertiloscopie ope´ratoire et suivies pendant 18 mois. Re´sultats. – L’aˆge moyen des patientes est de 34 ans (24–42) avec une dure´e d’infertilite´ moyenne de 3 ans (1–15). Nous avons obtenu 34 grossesses (50,7 %) (spontane´es ou apre`s inse´mination intra-ute´rine) dont 27 naissances vivantes (38,8 %). Discussion et conclusion. – La fertiloscopie ope´ratoire paraıˆt donner de bons re´sultats. Elle est re´serve´e aux le´sions endome´triosiques et adhe´rentielles minimes ou mode´re´es. Ces re´sultats doivent eˆtres confirme´s par des e´tudes prospectives controˆle´es plus larges. ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Fertiloscopie Chirurgie Endome´triose Adhe´rences tubo-ovariennes
A B S T R A C T
Keywords: Fertiloscopy Surgery Endometriosis Tubo-ovarian adhesions
Objective. – To assess the impact of operative fertiloscopy on fertility. Patients and methods. – A retrospective study over a period of 3 years of 67 consecutive patients who received operative fertiloscopy and were followed over an 18 months period. Results. – The patients average age was 34 years (24–42) with a 3-year average infertility duration (1– 15). We obtained 34 pregnancies (50.7%) (spontaneous or after intrauterine insemination) with 27 live births (38.8%). Discussion and conclusion. – The operative fertiloscopy seems to give good results. It is reserved for minimal or moderate endometriotic lesions and adhesions. These results must be confirmed by largest prospective controlled studies. ß 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Les premie`res interventions chirurgicales endoscopiques ont e´te´ re´alise´es par culdoscopie de`s les anne´es 1950 [1,2], il s’agissait d’adhe´siolyses mais surtout de ligatures tubaires ; cependant l’essor qu’a pris la cœlioscopie et le taux de complications (en particulier infectieuses) ont mis un frein au de´veloppement de la culdoscopie ope´ratoire. Les ame´liorations techniques, d’ailleurs passe´es inaperc¸ues, telle que l’hydro-culdoscopie [3] et la re´alisation de la culdoscopie ˆ t du en position gyne´cologique [4] vont bientoˆt remettre au gou jour l’exploration endoscopique par voie vaginale. C’est ainsi qu’en 1997 Gordts et al. [5] proposent l’hydrolaparoscopie transvaginale
* Auteur correspondant. Adresse e-mail :
[email protected] (S. Benmokhtar). 1297-9589/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.gyobfe.2011.08.021
qui consiste en l’exploration du pelvis fe´minin en phase liquide a` l’aide d’un endoscope miniaturise´ de 2,9 mm de diame`tre introduit dans le cul-de-sac de Douglas. La meˆme anne´e, nous avons propose´ la fertiloscopie qui consiste en une se´quence incluant hydropelviscopie, e´preuve de perme´abilite´ tubaire, salpingoscopie, microsalpingoscopie et hyste´roscopie au moyen d’une instrumentation adapte´e [6]. A` l’origine, la fertiloscopie e´tait purement diagnostique. Comme elle offre une vision directe des structures tuboovariennes tre`s vite, nous avons avec d’autres re´alise´ des gestes ope´ratoires [7,8]. La faisabilite´ de la chirurgie par fertiloscopie est e´tablie. Si le drilling ovarien (DO) par fertiloscopie est valide´ [9–12], les autres gestes chirurgicaux souffrent de l’absence d’e´tudes qui e´valuent leur efficacite´. Nous proposons dans cet article notre expe´rience de la chirurgie reconstructive tubo-ovarienne et ses re´sultats sur l’ame´lioration de la fertilite´.
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2. Patientes et me´thode Nous avons revu les dossiers des patientes ayant be´ne´ficie´ d’une fertiloscopie en centre prive´ a` Lyon, entre janvier 2006 et de´cembre 2008. Ces femmes pre´sentaient une infertilite´ d’au moins une anne´e et avaient be´ne´ficie´ d’un bilan initial, a` savoir hyste´rosalpingographie (HSG), e´chographie endo-vaginale et dosages hormonaux. A` l’issue de ce bilan, un comple´ment d’exploration endoscopique par fertiloscopie e´tait ne´cessaire. En effet, l’HSG e´tait normale ou pre´sentait un brassage pe´ritone´al douteux. Toutes ces patientes n’avait de contre-indication a` la re´alisation d’une fertiloscopie ; en particulier, l’examen clinique ne re´ve´lait pas de nodule endometriosique du cul-de-sac de Douglas ou de re´troversion ute´rine fixe´e. 3. Technique Toutes les proce´dures se sont de´roule´es sous anesthe´sie ge´ne´rale avec ventilation au masque ou au masque larynge´ ; un mini-lavement type Normacol1 (Norgyne Pharma, France) est administre´ a` la patiente peu avant l’intervention. La fertiloscopie commence toujours par un toucher vaginal de controˆle pour de´pister un nodule endome´triosique poste´rieur ou une re´troversion ute´rine fixe´e passe´s inaperc¸us lors de la consultation et contre-indiquant la fertiloscopie. La patiente est en position gyne´cologique, les fesses de´bordants le´ge`rement sur la table ope´ratoire. Apre`s de´sinfection et champage, le col et le cul-de-sac poste´rieur sont expose´s a` l’aide d’un speculum de Collin, le col est ainsi saisi graˆce a` une pince de Pozzi a` 8 heures et un cathe´ter a` ballonnet FH1-291 (Fertillity Focus Ltd, Royaume-Uni) est positionne´ dans la cavite´ ute´rine. Le ballonnet est gonfle´ avec 4 cm3 d’air. Le trocart est retire´, et le cathe´ter souple peut eˆtre fixe´ sur la cuisse de la patiente. L’hydrope´ritoine est re´alise´ par une aiguille de Ve´re`s introduite sous le col, directement dans la cavite´ pe´ritone´ale. L’insertion se fait sur la ligne me´diane, a` peu pre`s 1 cm sous le col, au niveau de la ligne de re´flexion du vagin sur celui-ci. L’axe d’introduction est strictement me´dian, paralle`le a` l’axe de la paroi poste´rieure du vagin. Une fois 150 a` 200 cm3 de se´rum physiologique pre´chauffe´ instille´s dans le pe´ritoine, l’aiguille de Veres est retire´e et un cathe´ter transvaginal FTO 1401 (Fertillity Focus Ltd, Royaume-Uni) est inse´re´, en lieu et place de l’aiguille de Ve´re`s, sans incision comple´mentaire. Une fois en place, son ballonnet est gonfle´ avec 5 mL d’air, son mandrin est retire´ et l’optique de 2,9 mm de diame`tre (Karl Storz, Allemagne) est introduit dans le canal central. Le fertiloscope FH1-401 est muni d’un canal ope´ratoire de 5 French (fr) autorisant des gestes the´rapeutiques, nous utilisons habituellement la sonde bipolaire (Versapoint1- Gynecare, E´tatsUnis) afin d’e´vite´ tout saignement qui viendrait obscurcir le champ ope´ratoire. L’adhe´siolyse commence toujours par la coagulation des petits vaisseaux intra-adhe´rentiels, elle est efficace pour les adhe´rences situe´es entre la partie distale de la trompe, les ovaires et la paroi late´rale du pelvis. Les le´sions d’endome´triose sont de´truites par coagulation bipolaire. La fimbrioplastie est re´alise´e par des incisions radiaires au niveau du phimosis et l’e´nergie bipolaire est utilise´e pour obtenir l’e´version des franges du pavillon. Les kystes sont ouverts et la paroi interne est vaporise´e a` l’e´lectrode bipolaire. 4. Re´sultats Durant cette pe´riode, nous avons re´alise´ 438 fertiloscopies, dont 174 (39,7 %) fertiloscopies ope´ratoires. A` coˆte´ des 73 drilling
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Tableau 1 Actes ope´ratoires re´alise´s en fertiloscopie. Endometriose Endometriose peritone´ale Endometriose ovarienne
25 15
Adhesiolyse
38
Fimbrioplastie
6
Kyste paratubaire
7
Kyste ovarien
4
ovariens (41,95 %), nous avons re´alise´ d’autres actes ope´ratoires sur 101 (58,05 %) patientes a` savoir : coagulations de nodules endome´triotiques pe´ritone´aux ou ovariens (40), fimbrioplasties pour phimosis distale (6), adhe´siolyses (52) et kystectomies pour kystes paratubaires (7) ou kystes ovariens fonctionnels (5) (Tableau 1). Sur les 101 femmes ayant subi une fertiloscopie ope´ratoire, autre que le drilling ovarien, 5 (5 %) ont ne´cessite´ un comple´ment de chirurgie par cœlioscopie et 29 (29 %) ont e´te´ oriente´es en fe´condation in vitro (FIV) en raison d’une salpingoscopie anormale (15), d’une de´te´rioration du sperme du conjoint (5) ou bien, e´tant donne´ l’importance des adhe´rences constate´es lors de la fertiloscopie ope´ratoire, laissant pre´sager un apport limite´ d’une quelconque chirurgie comple´mentaire (9). Les 67 patientes restantes ont e´te´ suivies durant 18 mois afin d’e´valuer les re´sultats de la fertiloscopie ope´ratoire sur leur fertilite´. Durant ces 18 mois, ces femmes ont e´te´ prises en charge soit par abstention (au maximum 6 mois), soit par inse´mination intra-ute´rine. Le nombre d’inse´minations re´alise´es de´pendait de l’aˆge des patientes de l’anciennete´ de l’infertilite´ et du souhait du couple. Toutes les patientes ont e´te´ ope´re´es en ambulatoire et l’abord du cul-de-sac Douglas a toujours e´te´ possible et nous ne de´plorons aucune complication. Les pathologies traite´es chez les femmes suivies (n = 67) sont endome´triose minime et mode´re´e (n = 34), adhe´rences tuboovariennes (n = 29), phimosis (n = 6) dont 2 isole´s et 4 associe´s aux adhe´rences et kystes paratubaires (n = 6) dont 2 isole´s et 4 associe´s a` des adhe´rences. Les donne´es e´pide´miologiques et les re´sultats sont re´sume´s sur le Tableau 2. L’aˆge moyen de l’e´chantillon est de 34 ans (24–42), la dure´e moyenne de l’infertilite´ e´tait de 3 ans (1–15). Il s’agissait d’une infertilite´ primaire dans 44 cas (65,7 %) (Tableau 2). Nous avons propose´ a` 51 femmes l’expectative (maximum 6 mois) et nous avons obtenu 21 grossesses dont une extra-ute´rine. Le de´lai de conception de ces femmes e´tait en moyenne de 3 mois (1–6). Les 30 patientes qui n’ont pas obtenu de grossesse apre`s les Tableau 2 Donne´es e´pide´miologiques et re´sultats.
Nombre Infertilite´ primaire Infertilite´ secondaire ˆ ge (anne´e) A Moyenne aˆge (anne´e) Dure´e infertilite´ (anne´e) Moyenne dure´e (anne´e) Avortement Accouchement GEU
G/S
G/IIU
Total G
Echecs
Total
21 11 10 25–42 33,5 1–3,5 1,7 5 15 1
13 11 2 24–37 31,8 1–13 3,5 2 11 0
34 22 12 24–42 32,6* 1–13** 2,5 7 26 0
33 22 11 27–42 35,4* 1–15** 3,4
67 44 23 24–42 34,1 1–15 3
G/S : grossesse spontane´e, G/IIU : grossesse apre`s inse´mination intra-ute´rine, G : grossesse GEU : grossesse extra-ute´rine ; *p = 0,008 IC : 95 % [0,74–4,81] ; ** p = 0,237 IC : 95 % [–0,58–2,31].
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6 mois d’expectative ont be´ne´ficie´ d’IIU. Parmi elles, 5 patientes ont obtenu une grossesse, les autres (n = 25) ont e´te´ oriente´es en FIV apre`s 4 a` 6 inse´minations. Apre`s la fertiloscopie ope´ratoire, nous avons propose´ en premie`re intention des IIU a` 16 femmes en raison d’anomalies mineures du spermogramme, 8 ont obtenu une grossesse dont une grossesse ge´mellaire et nous avons oriente´ les 8 femmes restantes en FIV apre`s l’e´chec de 3 a` 5 IIU. Au total, nous avons obtenu 34 grossesses soit 33,7 % des cas de 101 fertiloscopies ope´ratoires. Parmi elles, 21 (61,8 %) e´taient spontane´es, dont une grossesse extra-ute´rine, et 13 (38,2 %) e´taient survenues apre`s IIU dont une grossesse ge´mellaire. Les grossesses ont e´volue´ dans 7 cas vers l’avortement et dans 26 cas vers l’accouchement avec 27 naissances vivantes (dont une grossesse ge´mellaire). Selon les pathologies traite´es, nous avons obtenu 16 grossesses en cas d’endome´triose (dont 9 spontane´es), 14 grossesses pour les adhe´rences (dont 10 spontane´es), 4 grossesses en cas de phimosis associe´ (n = 2) ou non (n = 2) aux adhe´rences (dont 3 spontane´es) et 4 grossesses pour les kystes paratubaires associe´s (n = 2) ou non (n = 2) aux adhe´rences (dont 3 spontane´es). Il est a` noter que la majorite´ des grossesses sont survenue dans les 6 premiers mois de prise en charge. Nous avons ainsi obtenu 21 grossesses spontane´es et 8 grossesses apre`s IIU au premier semestre de suivi. En outre, nous avons note´ que nous n’avons obtenu aucune grossesse au-dela` de la quatrie`me inse´mination. Les femmes ayant obtenu des grossesses sont, avec une moyenne d’aˆge de 32,6 ans, plus jeunes que celles qui n’ont pas conc¸u (moyenne d’aˆge de 35,4 ans) p < 0,01 avec un IC a` 95 % [0,74–4,81] ; par contre, il n’y a pas de diffe´rence entre les 2 groupes concernant la dure´e de l’infertilite´ p = 0,245 avec IC 95 % [ 2,3–0,6]. Nous avons obtenu autant de grossesses que d’e´checs que la ste´rilite´ soit primaire ou secondaire. 5. Discussion Il a e´te´ de´montre´ qu’on objectivait a` la fertiloscopie plus de le´sions endome´triosiques et d’adhe´rences tubo-ovariennes minimes et mode´re´es qu’en cœlioscopie [13,14] et ce graˆce au fait que la fertiloscopie est une exploration physiologique sans aucune manipulation et graˆce aussi a` la vision directe que l’on a des structures tubo-ovariennes. Le fait que le champ ope´ratoire est en milieu liquide permet une de´limitation parfaite des structures tubo-ovariennes. Quand ces le´sions sont minimes ou mode´re´es, elles sont tre`s facilement accessibles a` la chirurgie graˆce au de´veloppement d’instruments bipolaires adapte´s a` la fertiloscopie et de ciseaux endoscopique de 5 fr. Graˆce a` la fertiloscopie ope´ratoire, le taux de grossesse observe´ dans notre se´rie est de 28,7 % au cours des 6 premiers mois. Nous avons rapporte´ dans une se´rie ante´rieure un taux de grossesse de 20,6 % sur 6 mois chez les femmes qui pre´sentaient une fertiloscopie normale et traite´es par IIU [8]. Plus que le taux de grossesse cumule´, c’est le nombre de grossesses spontane´es que nous avons obtenu qui nous paraıˆt inte´ressant a` noter. En effet, plus de 60 % des grossesses sont spontane´es, ce qui sugge`re une « normalisation » d’une fertilite´ jusque la`, probablement retarde´e par les le´sions constate´es et traite´es par la fertiloscopie. Nous n’avons obtenu aucune grossesse au-dela` de la 4e IIU. Nous pensons que comme pour l’infertilite´ inexplique´e [15] le nombre d’IIU a` entreprendre doit eˆtre limite´ apre`s une fertiloscopie ope´ratoire. Il est vrai que nous re´alisons une fertiloscopie ope´ratoire en cas de le´sions endome´triosiques ou d’adhe´rences minimes a` mode´re´es et on pourrait se poser des questions sur l’impact du traitement de ces le´sions sur l’ame´lioration de la fertilite´.
En matie`re d’endome´triose, il est admis que la maladie est e´volutive. Chez l’homme et chez le primate, l’endome´triose minime et mode´re´e e´volue dans 30 a` 60 % des cas [16], et il est impossible de pre´voir l’e´volutivite´ de cette pathologie. Il a e´te´ observe´ une aggravation (47 %), ame´lioration (30 %) et disparition (23 %) des le´sions au cours d’un suivie de 6 mois chez des femmes souffrant d’endome´triose minime et mode´re´e [17]. Dans une autre e´tude [18], sur 12 mois de suivie sans intervention me´dicale, l’endome´triose minime et mode´re´e s’est aggrave´e dans 64 % des cas, ame´liore´e dans 27 % des cas et est reste´e inchange´e dans 9 % des cas. Ainsi, il paraıˆt que l’e´volutivite´ de l’endome´triose se fait le plus souvent vers l’aggravation au fil du temps. L’influence de l’endome´triose minime et mode´re´e sur la fertilite´ reste sujet a` de´bat mais dans une e´tude re´cente [19] comparant, chez des patientes souffrant d’endome´triose minime et mode´re´e (n = 17), la re´serve ovarienne et la cohorte folliculaire par rapport a` celles de femmes pre´sentant uniquement une obstruction tubaire (n = 17) ; il a e´te´ note´ que le premier groupe pre´sentait une re´serve ovarienne plus basse et une cohorte folliculaire plus he´te´roge`ne. L’ame´lioration de la fertilite´ apre`s traitement chirurgical de l’endome´triose minime et mode´re´e restait jusque la` controverse´e. La destruction de ces le´sions paraıˆt ame´liore´ la fertilite´ pour certains [20–22] mais pas pour d’autres [23,24]. Il paraissait ainsi possible que le taux de fe´condite´ mensuel soit meilleur au cours des 6 a` 12 mois postope´ratoires par rapport a` l’expectative[25,26], mais le be´ne´fice a` long terme n’e´tait pas e´vident. Nous avons actuellement des donne´es plus pre´cises. Dans une me´ta-analyse [27], il a e´te´ note´ que les chances de concevoir e´taient 2,7 supe´rieures chez les femmes souffrant d’endome´triose minime et mode´re´e et traite´es chirurgicalement par rapport a` celles qui n’ont pas e´te´ traite´es ou qui ont rec¸u un traitement me´dical. Deux e´tudes randomise´es [28,29] ont traite´ de ce sujet. L’e´tude canadienne offrait une meilleure me´thodologie et concernait 341 femmes randomise´es en 2 groupes ; le premier groupe de 172 femmes avait be´ne´ficie´ d’un traitement chirurgical de l’endome´triose minime et mode´re´e, le second groupe de 165 n’a be´ne´ficie´ que d’une cœlioscopie diagnostic. Le taux de grossesse e´tait respectivement de 30,7 % et 17,7 %. Les auteurs concluent que le traitement chirurgical de ces le´sions ame´liore la fertilite´. Le reproche principal a` cette e´tude est l’information des patientes de leur e´tat ce qui pouvait modifier leur comportement. La seconde e´tude est celle d’un groupe italien qui arrive a` des conclusions inverses mais leur travail souffre de nombreux biais. L’effectif de l’e´tude est re´duit (n = 91) par rapport a` la premie`re e´tude. La dure´e de l’infertilite´ e´tait en moyenne de 4 ans alors que dans l’e´tude canadienne elle e´tait de 2 ans et l’on connaıˆt l’influence ne´gative de l’anciennete´ de l’infertilite´ sur le taux de fe´condite´. Quarante et un pour cent des 91 femmes ont rec¸u un traitement me´dical postope´ratoire par agonistes de la GnRH (18 apre`s traitement chirurgical et 23 apre`s la cœlioscopie diagnostic) et aucune dure´e du traitement n’a e´te´ pre´cise´e. Ces 2 e´tudes randomise´es ont e´te´ regroupe´e dans une metaanalyse de la Cochrane database systematic review [30] qui conclue que le traitement de l’endome´triose minime et mode´re´e pouvait ame´liorer la fertilite´. Nous re´alisons en ge´ne´ral, des adhe´siolyses sur les le´sions qui perturbent les rapports anatomiques entre l’ovaire et le pavillon affectant les me´canismes de captation de l’ovocyte par le pavillon. Les conse´quences sur la fertilite´ de ces adhe´rences et l’inte´reˆt de leur traitement sont inconnues et peu d’e´tudes leur ont e´te´ consacre´es. Collins et al., ont indique´ que l’impact des adhe´rences peritubaires e´tait tre`s limite´ [31]. Notre pre´sente e´tude montre que le traitement de le´sions endome´triosiques ou adhe´rentielles par fertiloscopie permet
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d’ame´liorer la fertilite´. Nos observations devront eˆtre confirme´es par des e´tudes prospectives compare´es plus larges. 6. Conclusion La fertiloscopie ope´ratoire n’est un concurrent ni pour la cœliochirurgie ni pour la FIV ; elle est un outil comple´mentaire peu invasif qui pourrait avoir un apport inte´ressant dans la prise en charge the´rapeutique de certaines femmes infertiles mais c’est aussi un outil qui a ces limites. Ainsi, quand l’e´tendue des le´sions est importante, il paraıˆt logique de re´aliser une cœliochirurgie ou meˆme une FIV quand les chances de re´cupe´ration de la fertilite´ sont faibles. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs n’ont pas transmis de de´claration de conflits d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Clyman MJ. Operative culdoscopy. Obstet Gynecol 1968;32(6):840–5. [2] Cheng MC, Khew KS, Chen C, Ratnam SS, Seng KM, Tan WK. Culdoscopic ligation as an outpatient procedure. Am Obstet Gynecol 1975;122(1):109–12. [3] Odent M. Hydrocolpotomie et hydroculdoscopie. Nouv Presse Med 1973; :187. [4] Mintz M. Actualisation de la culdoscopie transvaginale en de´cubitus dorsal. Un nouvel endoscope a` vision directe muni d’une aiguille a` ponction incorpore´e dans l’axe. Contracept Fertil Sex 1987;15:401–4. [5] Gordts S, Campo R, Rombauts L, Brosens I. Transvaginal hydrolaparoscopy as an outpatient procedure for infertility investigation. Hum Reprod 1998;13:99–103. [6] Watrelot A, Gordts S, Andine JP, Brosens I. Une nouvelle approche diagnostique : la fertiloscopie. Endomag 1997;21:7–8. [7] Gordts S, Campo R, Brosens I. Experience with transvaginal hydrolaparoscopy for reconstructive tubo-ovarian surgery. Reprod Biomed Online 2002;4(Suppl. 3):72–5. [8] Watrelot A. Place of transvaginal fertiloscopy in the management of tubal factor disease. Reprod Biomed Online 2007;15(4):389–95. [9] Fernandez H, Watrelot A, Alby JD, Kadoch J, Gervaise A, deTayrac R, Frydman R. Fertility after ovarian drilling by transvaginal fertiloscopy for treatment of polycystic ovary syndrome. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004;11(3):374–8. [10] Gervaise A, Fernandez H. Ovarian drilling for treatment of polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Fertil 2005;33(9):713–7. [11] Gordts S, Gordts S, Puttemans P, Valkenburg M, Campo R, Brosens I. Transvaginal hydrolaparoscopy in the treatment of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2009;91(6):2520–6 [Epub 2008 Aug 16].
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