Risque thrombotique veineux, grossesse et traitement ȩstroprogestatif

HROMBOTIQUE VEINEUX, SE ET TRAITEMENT CJZSTROPROGESTATI Martine

Aiach a

(TVP), souvent recidivantes. Cincidence de la MTE augmente avec I’age et depend

de I’exposition

(contraceptifs

a des facteurs de risque circonstanciels

oraux, chirurgie, grossesse), bien qu’elle puisse appa-

raitre en I’absence de facteur de risque identifie. Les valeurs du risque relatif (RR) sont autour de quatre pour le FII G2021 OA, de cinq pour On distingue des facteurs genetiques, des facteurs acquis et des facteurs dont I’origine hereditaire est probable mais non demontree.

le FV Leiden et entre cinq et dix pour les deficits en PC ou en PS. Le deficit en AT a une expression clinique plus severe, avec des RR entre dix et vingt. II existe une forme grave, homozygote,

En 1965, Egeberg decrit le premier cas de thrombophilie associee a un deficit hereditaire

en antithrombine

hereditaire

(AT). Les deficits

hereditaires en proteine C (PC) et en proteine S (PS), deux autres inhibiteurs physioiogiqces

de la coagulation,

sont egalement

impliques

dans la thrombophilie familiale. Les deficits en AT, PC et PS sont rares et n’affectent

que 5 a 10 % des patients atteints de maladie throm-

boembolique

veineuse (MTEV). Les mutations des genes de I’AT, de

de thrombophilie

due a i’ab-

sence totale de PC ou de PS circulante, avec un processus thrombotique des la naissance qui entraine des n&roses tableau

de purpura

fulminans

necessitant

cutanees et un

un traitement

par des

concentres de PC purifiee et le maintien sous anticoagulant a vie. Chez les sujets homozygotes

pour la mutation Leiden du FV, le risque de

MTE est majeur, avec un risque relatif de I’ordre de cinquante a cent, mais la maladie n’apparait pas avant la puberte.

la PC et de la PS sont tres nombreuses et regroupees dans des bases

Plusieurs etudes recentes montrent que la presence simultanee de

de donnees. A noter l’existence de cas sporadiques,

deux facteurs de risque genetiques

tions de nova, ce qui expliquerait

avec des muta-

la diversite des anomalies de ces

fait souvent apparaitre plusieurs anomalies genetiques.

genes. La plus frequente

des anomalies genetiques

associees

a la MTEV

(20 a 30 % des cas) est la resistance a la PCs, decouverte par Dahlback. Arg506Gln

majore le risque de thrombose,

avec des RR de I’ordre de vingt. Cetude des familles thrombophiliques

en 1993

Canomalie est due a une mutation du facteur

Ainsi, bien que la transmission de chacune des anomalies biologiques soit autosomique

(F) V,

rent&

ou FV Leiden, qui ralentit le clivage du FVa par la PCs. Le

etant

FV Leiden affecte essentiellement

les populations

d’origine

cauca-

sienne en Europe et en Amerique du Nord, avec une frequence a 8 O/odans la population

de 3

generale.

assez frequente,

I’expression

le mode

clinique

de differents

chez les appa-

facteurs

de transmission

Pour un facteur don&,

la penetrance,

de risque

de la maladie

est complexe, faisant intervenir plusieurs determinants homozygotes

Plus recemment, ie groupe de Bertina a identifie, dans le gene de la

dominante,

est variable. La conjonction

genetiques.

bien que plus elevee chez les

que chez les heterozygotes,

n’est pratiquement

jamais

complete.

prothrombine (FII), une mutation associee a la MTE qui affecte la region 3’ non traduite du gene et conduit a une augmentation

de la quantite

d’ARN messagers traduits en proteine. Le FII G2021 OA, qui semble avoir le meme type de distribution geographique

que le FV Leiden, est

observe chez environ 10 O/odes patients atteints de MTE. La thrombophilie

se manifeste de faqon plus ou moins severe et pre-

coce en fonction du genotype qui peut etre heterozygote, homozygote ou heterozygote

composite

; elle peut egalement associer plusieurs

facteurs de risque genetiques

differents

(tableau 1).

Les anticorps antiphospholipides

sont associes a des TVP, particu-

lierement ceux qui ont, in vitro, un effet anticoagulant

(tcanticoagulant

lupique jj). Ils sont soit associes a une maladie auto-immune systemique (lupus), soit idiopathiques, pholipides

primaires.

est particulierement

determinant

le syndrome

des antiphos-

Dans les deux cas, le risque thrombotique important au tours de la grossesse et du post-

partum. Chez les heterozygotes,

la maladie se manifeste, dans la grande majo-

rite des cas, a i’age adulte par des thromboses

veineuses profondes

Chyperhomocysteinemie

(> 18,5 mmol/l) est egalement obsetvee chez

10 O/odes patients ayant une MTEV. Elle est ou non associee a une carence en folates etlou en vitamine B12. Plusieurs etudes parues recemment montrent qu’une concentration en FVIII 2 150 o/o, en dehors de tout contexte facteur 360

a Service d’hkmatologie bioiogique A HBpital europ&n Georges-Pompldou 20, rue Leblanc 75908 Paris cedex 15

patients

suivis

pendant

plusieurs

(correspondant

Fran&e

est un chez

que le taux de

aux valeurs au-dela du 90e percentile [7]. La concenpar des facteurs genetiques

tifies a I’heure actuelle et par des facteurs

C Elsevier, Paris Revue

annees,

demontre,

recidive est multiplie par dix chez les sujets ayant un FVlll > 234 % tration du FVIII est controlee

Suppl6ment au N” 349,

inflammatoire,

de risque de MTEV. II a ete egalement

des Laboratoires, janv~er2003

non iden-

environnementaux. 11

La recherche d’une anomalie de I’hemostase predisposant a la thrombose veineuse doit, au minimum, comporter le dosage de I’AT, de la PC et de la PS, la recherche de la mutation Leiden du FV (par bioloAucune anomalie FII G2021 OA

gie moleculaire pour differencier les homozygotes des heterozygotes), la recherche de la mutation G2021 OA du Fll, ainsi que le dosage du FVIII et la recherche d’anticorps

antiphospholipides

(anticardiolipine

et anticoagulant circulant) (tableau I/). Cexamen doit etre fait en dehors de toute periode aigue, en I’absence de traitement anticoagulant, monal et en dehors de toute grossesse. n + une des autres anomalies

hor-

Les deficits en PS, les elk

vations du FVIII et les anticorps antiphospholipides

doivent etre veri-

fies a deux mois, seules les anomalies permanentes

&ant a prendre

en compte.

D’aprbs Aiach et al. [ll.

Cincidence de la MTEV augmente avec I’age. Chez la femme en age de procreer, elle se situe entre 0,40 et 0,70/l Au tours de !a grossesse,

000 par an (tableau l/I).

le risque est multiplie par cinq, la majorite

des TVP survenant durant le troisieme trimestre de la grossesse et dans la periode du post-partum. A noter que la cesarienne multiplie le risque

- Dosage de I’AT, de la PC et de la PS

par cinq. Cage (a partir de 37 ans) et le surpoids

-

sont egalement associes a un risque plus eleve [4]. Dans 85 s/o des

Recherche du FV Leiden Recherche du FII G2021 OA Dosage du FVIII Dosage de I’homocysteine Recherche des anticardiolipines et d’un anticoagulant cireulant

(BMI > 29 kg/m*)

; elle est ie plus souvent proximale.

cas, la TVP est a gauche

Quelle qu’en soit I’origine, un antecedent de MTEV augmente d’un facteur 4 le risque de thrombose pendant la grossesse. Cependant, la mise en route dune prophylaxie pendant la grossesse est loin d’etre sans risque, ce qui incite a la prudence, d’autant plus que l’incidence des embolies pulmonaires fatales est t&s faible. Une etude prospective

recente evalue le risque de recidive pendant

la grossesse chez 125 femmes ayant un antecedent I’ensemble, le risque de recidive ante-partum tifiant pas I’utilisation

de I’heparine

de MTEV. Dans

est bas (2,4 e/o), ne jus-

[2].

Le risque, chez les femmes thrombophiliques,

est sans doute plus

important, comme le montre I’etude retrospective de 119 femmes ayant une MTEV pendant la grossesse ou le post-partum. anomalies thrombophiliques

La frequence des

est plus elevee chez ces 1 19 cas com-

pares a 233 contrbles apparies (tableau IV). Les etudes prospectives de families thrombophiliques sence d’antecedents,

confirment le risque eleve, meme en I’ab-

associe a la mutation du FV a l’etat homozygote

et aux anomalies combinees Chez la femme en age de prow&r, I’incidence se sltue entre 0,40 et 0.70 pour 1 000. D’aprks Oger et al [91.

[8]. Ainsi, dans ces cas exceptionnels,

on peut envisager une prophylaxie au cows du troisieme trimestre et du post-partum,

meme en I’absence d’antecedents.

Les femmes asymptomatiques

porteuses

dune

anomalie thrombo-

philique unique a l’etat heterozygote ne relevent pas d’un traitement preventif pendant la grossesse, sauf s’il s’agit d’un deficit en antithrombine. La prophylaxie durant le post-par-turn est probablement tifiee dans cette situation mais non formellement tenu de la frequence generale.

demontree,

jus-

compte

importante de ces anomalies dans la population

Chez les femmes ayant deja eu un episode de MTEV, qu’elles aient ou pas une anomalie responsable

de thrombophilie,

une prophylaxie

par heparine de bas poids moleculaire (HBPM) dans le post-par-turn est toujours justifiee. Le port de contention veineuse durant toute la grossesse et le postpartum est egalement toujours de mise. La prophylaxie durant la grossesse est en revanche non codifiee. En cas de deficit en antithrombine,

nous recommandons

une prophylaxie d&s le

debut de la grossesse en raison du risque Blev6 de thrombose. En cas * Analyse multivari~e - IC : intervalle de confiance Gerhqdt et al. [5].

, D’aprBs 12

de deficit hktkozygote

en PC, PS, ou chez les porteuses de la muta-

tion Leiden du FV ou de I’allele A2021 0 de la prothrombine,

le debut

Suppl6ment au N” 349, Revue Franqa~sedes Laboratoires, janvier 2003

de la prophylaxie au plus tard d&s le debut du troisieme trimestre, et

divante. Dans le cas de ces anomalies rares (d8ficit en AT, PC, PS),

pour certains plus tBt, doit &re systkmatique. L’intBret de I’association d’aspirine A faible dose (100 mg/j) A une HBPM A dose prophylac-

il est difficile d’estimer I’interaction du genotype avec les CO dans des Btudes cas-contkle.

tique meriterait d’&re Bvaluk dans certaines situations. Enfin, en cas

La frequence

de syndrome des antiphospholipides

anticoa-

son interaction avec les CO. Une etude cas-contr8le &value I’incidence

est recom-

des TVP par an et par 10 000 femmes A Q,8 en l’absence des deux facteurs de risque, B 3 chez les femmes prenant des CO, A 5,7 chez

gulant efficace par HBPM

a&r&

une traitement

associb B 100 mg d’aspirine

mandit. En rakon de I’absence pr&ise de codification de ces traitements, de la difficult6 d’apprkier le risque de kcidive d’une patiente A une autre, les indications

de prophylaxie

devraient

toujours

&re

de la mutation Leiden du FV a permis de mieux cerner

les femmes portant la mutation Leiden du FV et A 28,5 chez les porteuses de la mutation sous CO 1111. Les cestroprogestatifs

s’addi-

posbes en milieu spkcialis8 en Btroiie collaboration avec I’Bquipe obs-

tionnent au risque de la mutation Leiden du FV. Cette Etude est reprise

t&kale.

en tenant compte du progestatif

: le desogestrel rendrait compte en

grande partie de cette multiplication du risque chez les femmes ayan-i une p&disposition g&&ique. La multiplication du risque par i’effet combine des CO et de la mutation

Leiden du FV est confirm&e dans

d’autres Btudes. L’utilisation d’cestroprogestatifs

dans le cadre de la contraception

orale

Chez les femmes homozygotes, les CO seraient le facteur dklenchant

(CO) est associbe B un risque de MTEV dbmontre par de nombreux

pour la premiere TVP dans bon nombre

travaux, I’accident survenant le plus souvent dans I’anke debut du traitement.

La decouverte

Dans une etude de I’OMS

cas-contr8le

collaborative

Galiske

portant sur 1 143 femmes atteintes

contr8les, le risque relatif de dckelopper

qui suit le

sous 1’8gide

de MTEV et 2 998

une thrombose sous cestro-

progestatifs est estime A quatre en Europe et 6 trois dans les pays en voie de dkveloppemelnt [lo]. Cette Btude montre Bgalement un effet du progestatiff

: les mokcuies

dites de troisieme g&kration

den, desogestrel), utilisbes dans les spkialitks

(gesto-

les plus rkentes,

sem-

blent multiplier ce risque par un facteur de I’ordre de deux par rapport aux contraceptifs de premiere et deuxieme g&&ation. Ces don&es ont Btr? vkifiees

dans d’autres Etudes 161.

de la mutation

Leiden

de cas.

du FV chez une patiente ayant

des antk&dents personnels ou familiaux de thrombose est une contreindication B I’utilisation des cestroprogestatifs. II semble cependant dkraisonnable de pratiquer systkmatiquement tion avant la prescription

la recherche de la muta-

de CO, car le risque reste faible,

1 femme

sur 10 000 environ par an souffrant de MTEV sous CO. En revanche, cet examen doit &re prescrit chez une femme ayant des antecedents personnels et/au familiaux de thrombose veineuse. Le risque de MTEV induit par I’hormonothkapie substitutive

a et&

rkemment observe dans plusieurs etudes Bpidkmiologiques. Une m&a-analyse rkente [3] conduit les auteurs B conclure B la r&aliti! du risque de thrombose veineuse associe A I’hormonoth&apie

substitu-

Chez les patientes souffrant d’un deficit en AT, la survenue d’une com-

tive. Comme dans le cas des CO, le probleme n’est pas simple car

plication thrornbotique

de nombreuses modifications metaboliques observees peuvent &duke

est favoriske

indique ce mode de contraception. beaucoup

par la prise de CO et contre-

Les donnites de la littkature

sont

moins nettes pour les deficits en PC et les deficits en PS,

bien que la diminution de la PS sous CO soit parfaitement d&montke. Dans 1’8tat actuel de nos connaissances, pas de faGon significative sont contreindiquks

ces deficits n’augmentent

le risque de thrombose

que chez les femmes presentant une MTEV rkci-

[11 Aiach M., Alhenc-Gelas M., LBger P., Levesque H., Recommandations de la Soci& frantaise de gi.n&tique hurnaine, Commission +ratique de la gi?n&ique*, Les Cahiers de diagnostic g&&ique, Inserm, 2000. [2] Brill-Edwards P., Ginsberg J.S., Gent M. et al., Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1439-l 444. [3] Douketis J.D., Ginsberg J.S., Holbrook A., Crowther M., Duku E.K., Burrows R.F., A reevaluation of the risk for venous thromboembolism with the use of oral contraceptives and hormone replacement therapy, Arch. intern. Med. 157 (1997) 1522-l 530.

Suppl&ment au N” 349.

Ii6 aux CO qui ne

Revue

Franqaise des Laboratoires,

ou augmenter

le risque de MTEV. De plus, la grande majoritk des

Etudes est effect&e

avec des cestrogbnes de synthbse ou d’origine

Equine administres par voie orale, alors qu’en France, la majoritk des patientes reqoivent des cestrogenes dont les effets m&aboliques

naturels par voie transcutanbe,

sont sensiblement

differents et dont le

risque n’a pas kt8 6valu6.

[41 Eldor A., Thrombophilia, thrombosis and pregnancy, Thromb. Haemost. 86 (2001) 104-l Il.

of Severe inherited thrombophilia, Thromb. Haemost. 86 (2001) 800-803.

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janvier

2003

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