Scelta di un antibiotico

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Scelta di un antibiotico A. Tazi, F. Bricaire Le prescrizioni di antibiotici sono tra quelle più frequenti, mentre i meccanismi di resistenza batterica non cessano di moltiplicarsi. Le conseguenze sono estremamente importanti: ogni terapia antibiotica deve essere efficace, mirata e rispettare al meglio l’ecologia batterica, il che implica che deve essere ragionata e giustificata. La giustificazione della terapia antibiotica si basa su tre criteri: la definizione del sito infetto, quella del o dei germi ritenuti responsabili dell’infezione e quella del contesto clinico in cui compare questa infezione. La scelta della terapia antibiotica dipende, allora, dalla farmacocinetica delle diverse molecole, dal loro spettro di attività e dalla loro tossicità. Non dovrebbero esserci più i problemi legati a prescrizioni alla cieca con ampia copertura che partecipano alla selezione dei batteri resistenti della flora commensale. La buona pratica della prescrizione degli antibiotici passa necessariamente per un uso razionale basato sull’analisi dell’infezione da trattare, la considerazione del contesto clinico, la conoscenza delle molecole utilizzate, l’epidemiologia batterica e la comprensione dei meccanismi e dell’evoluzione dei profili di resistenza. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Antibioticoterapia; Resistenza batterica; Flora commensale; Ecologia batterica

Struttura dell’articolo ¶ Introduzione

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¶ Elementi di scelta di una terapia antibiotica: la giustificazione

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¶ Farmacocinetica Assorbimento Distribuzione Emivita sierica Eliminazione

2 2 2 2 2

¶ Spettri di attività

3

¶ Tolleranza

3

¶ Prescrizione

3

¶ Prelievo

3

¶ Associazione di antibiotici

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fare ciò, deve essere mirata. Il successo è tanto più imperativo quanto più l’infezione rischia di essere grave. La terapia antibiotica deve anche rispettare al meglio l’ecologia batterica. Questo concetto può sembrare superfluo; ma non lo è: ogni prescrizione inadeguata partecipa a una pressione selettiva sui batteri che riduce potenzialmente l’efficacia delle molecole antibiotiche [2]. Se un antipertensivo conserva le sue proprietà qualunque siano le sue modalità di prescrizione, non è così per un antibiotico: è la ragione per cui ogni terapia antibiotica deve essere analizzata e giustificata. In tutte le circostanze questo iter razionale è sia possibile sia tassativo. L’uso razionale degli antibiotici deve quindi basarsi sulla conoscenza delle molecole utilizzate, l’analisi del l’infezione da trattare, la considerazione del contesto clinico in cui essa si presenta, l’epidemiologia batterica e la conoscenza dei meccanismi e dell’evoluzione dei profili di resistenza.

■ Introduzione

■ Elementi di scelta di una terapia antibiotica: la giustificazione

Prodotti da funghi o da batteri, o per sintesi o semisintesi, gli antibiotici sono in grado di inibire (attività batteriostatica) o di distruggere (attività battericida) alcune specie batteriche. Nella pratica medica le prescrizioni di antibiotici sono tra quelle più abituali e da qualche anno hanno conosciuto un considerevole sviluppo, proprio mentre si moltiplicano i meccanismi di resistenza batterica e in cui lo sviluppo di nuove molecole sembra sempre più difficile [1-3]. Questo largo uso richiede prudenza, tanto più che le conseguenze di questa prescrizione sono estremamente importanti: ogni terapia antibiotica deve prima di tutto essere efficace; per

Tre ordini di elementi sono alla base della giustificazione di una terapia antibiotica, tre risposte a tre domande: • Qual è la sede di infezione? • Qual è o quali sono i germi responsabili o presunti responsabili di questa infezione? • In quale contesto clinico si verifica quest’infezione? Alla prima domanda è il più delle volte facile rispondere: un’anamnesi e un esame obiettivo rigorosi permettono di determinare la sede interessata: respiratoria, urinaria, ossea ecc. Una sindrome setticemica rappresenta di per sé una sede, che interessa l’insieme dell’organismo.

Trattato di Medicina Akos

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Distribuzione

È più difficile rispondere alla seconda domanda. Il germe o i germi responsabili devono tuttavia essere sempre sospettati e ciò è sempre possibile. L’isolamento di un germe tramite un prelievo, spesso desiderato, è lungi dall’essere una necessità. La conoscenza della sede infettata è sufficiente a determinare per deduzione il germe con una quasi-certezza (streptococco in occasione di un’angina; Escherichia coli per una prima infezione urinaria). In alternativa, un ragionamento probabilistico basato sulla risposta alle prime due domande permette, grazie a ad alcune conoscenze teoriche, di determinare i germi che si possono sospettare: pneumococco, Haemophilus influenzae, germi atipici in una pneumopatia [4]. Per la terza domanda, i dati dell’anamnesi, dell’esame clinico e addirittura qualche dato di laboratorio sono sufficienti a determinare le caratteristiche del contesto clinico (età, stile di vita, etilismo, tossicodipendenza, patologie sottostanti, immunodepressione ecc.). A queste tre domande corrispondono tre ordini di conoscenza per il medico, che riguardano le caratteristiche degli antibiotici o, più precisamente, delle diverse famiglie di antibiotici.

La distribuzione nell’organismo è definita dal volume di distribuzione. È bassa per gli aminoglicosidi, a eccezione nel rene, moderata per le betalattamine e i glicopeptidi, buona per le tetracicline, i macrolidi, i fluorochinoloni, la fosfomicina e le cefalosporine di terza generazione somministrate per via parenterale. Le sedi più difficili da raggiungere sono il liquido cefalorachidiano, il cervello, l’osso, la prostata e i mezzi oculari (Tabella 1). Nelle endocarditi, peraltro, solo concentrazioni sieriche molto elevate consentono agli antibiotici di diffondere nelle vegetazioni.

Emivita sierica L’emivita sierica viene utilizzata per determinare l’ intervallo delle dosi. Per gli antibiotici tempo-dipendenti e privi di effetto postantibiotico come le betalattamine sui batteri RAM negativi e i glicopeptidi, il rispetto dell’intervallo è molto importante e, per alcune molecole, è necessario ricorrere all’infusione continua. Gli antibiotici dose-dipendenti e che esercitano un effetto postantibiotico (aminoglicosidi) possono essere somministrati a intervalli più distanti (una iniezione ogni 12 ore, perfino ogni 24 ore).

■ Farmacocinetica L’antibiotico deve a prima vista penetrare al meglio sulla sede che si desidera raggiungere.

Assorbimento Eliminazione

La biodisponibilità degli antibiotici somministrati per via orale è molto variabile a seconda dei prodotti e influisce sulla scelta della posologia. Alcuni antibiotici hanno una biodisponibilità molto debole o assente e devono assolutamente essere impiegati per via parenterale per esercitare un effetto sistemico (aminoglicosidi, polipeptidi, alcune betalattamine). Al contrario, le rifampicine, i fluorochinoloni e i sulfamidici hanno una biodisponibilità ottima, che raggiunge tassi sierici e tessutali anche elevati sia per via orale sia per via parenterale.

L’eliminazione è urinaria e/o biliare, in forma metabolizzata o meno. Conviene, nei limiti del possibile, evitare gli antibiotici a metabolismo epatico nell’insufficienza epatocellulare, poiché l’adattamento posologico può essere solamente empirico. Al contrario, in caso di insufficienza renale si possono usare degli antibiotici a metabolismo epatico senza modificare la posologia o senza adattarsi alla clearance renale del paziente (Tabella 2).

Tabella 1. Diffusione delle principali classi di antibiotici nell’organismo. Antibiotici

Liquido cefalorachidiano

Urina

Bile

Osso

Penicilline G e M

+

++

++

+

Amoxicillina

(+)

++

++

+

Ticarcillina

(+)

++

Piperacillina

(+)

++

Imipenem

(+)

++

Aztreonam

(+)

++

Cefalosporine di prima generazione

Prostata

Polmone

+

++

++

+ ++

+

++ +

++

++ ++

++

+

++

+ /+ +

Cefalosporine di seconda generazione

(+)

++

+

+

+

++

Cefalosporine di terza generazione

(+)

++

+

+

+

++

Aminoglicosidi

++

Colistina

++

Fenicoli

(+ +)

++ ++

++

++

+

+

++

Tetracicline

++

+

++

++

+

Macrolidi

++

++

++

++

++

Sinergistine

++

++

++

++

++

Lincosamidi

++

++

++

+

+

Rifamicine

++

++

++

++

++

Nitro-imidazoli

++

++

+

++

Fosfomicina

+

++

+

++

Glicopeptidi

+ (vancomicina)

++

+

+

Cotrimossazolo

++

++

+

++

++

Chinolonici

++ ++

+

++

++

++

++

+

Fluorochinoloni Nitrofurani

(+)

+

++ ++

+: diffusione intermedia; + +: diffusione buona; (+): diffusione aumentata in caso di infiammazione del liquido cefalorachidiano.

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Scelta di un antibiotico ¶ I – 4-0840

Tabella 2. Antibiotici che richiedono un adattamento della posologia nel paziente con insufficienza renale. Posologia normale

Posologia moderatamente ridotta

Posologia fortemente ridotta

Macrolidi

Betalattamine

Aminoglicosidi

Sinergistine

Lincosamidi

Colistina

Doxiciclina

Tetracicline di prima generazione

Glicopeptidi

Minociclina

Tiamfenicolo

Ofloxacina

Cloramfenicolo

Ciprofloxacina

Pefloxacina

Isoniazide

Spectinomicina

Etambutolo

Rifampicina (posologia antitubercolare)

Sulfamidici

Imidazolici

Trimetoprim

Linezolide

Rifampicina (posologia antistafilococcica)

■ Spettri di attività

■ Prescrizione

L’attività batterica di un antibiotico è caratterizzata in pratica dalla concentrazione minima inibente la crescita batterica in vitro a 18-24 ore (MIC) e dalla concentrazione battericida minima, che lascia una percentuale di sopravvivenza batterica inferiore o uguale allo 0,01% di un inoculo batterico standardizzato a 10 [2] a 18-24 ore (CMB). Un batterio è considerato sensibile a un antibiotico se la MIC è inferiore alle concentrazioni dell’antibiotico ottenute nell’organismo con le posologie abituali [4, 5]. Pertanto, rispetto a un antibiotico le diverse specie batteriche sono classificate in tre categorie: • sensibile: la probabilità di successo terapeutico è alta in caso di trattamento per via sistemica con la posologia raccomandata; • intermedia: il successo terapeutico è imprevedibile; • resistente: forte probabilità di insuccesso terapeutico, qualunque sia il tipo di trattamento. L’antibiogramma batteriostatico, comunemente eseguito con il metodo dei dischi o con metodiche automatiche, permette questa valutazione. In alcuni casi, comunque, la determinazione della MIC può essere necessaria (pneumococco con ridotta sensibilità alla penicillina, stafilococco aureo resistente alla meticillina e alla vancomicina ecc.). Gli antibiotici battericidi, betalattamine, glicopeptidi, fluorochinoloni, aminoglicosidi, hanno CMB prossime alla MIC. Devono essere privilegiati nelle infezioni gravi o nelle infezioni che si verificano nel paziente immunodepresso. La battericidemia delle betalattamine, dei glicopeptidi e dei fluorochinoloni sui Gram positivi è detta «tempo-dipendente» poiché è in funzione della durata di esposizione dei batteri agli antibiotici, in contrasto con la battericidemia degli aminoglicosidi e dei fluorochinoloni sui Gram negativi che è concentrazione-dipendente. Queste nozioni influiscono sulla scelta delle dosi e degli intervalli di prescrizione, nonché sull’effetto postantibiotico che, per una data coppia specie batterica/antibiotico, corrisponde alla latenza di ricrescita batterica dopo esposizione all’antibiotico.

La risposta a questi tre criteri non è sufficiente per prendere ragionevolmente in considerazione una o più molecole che rispondono alle richieste desiderate. Interviene allora eventualmente un quarto criterio, non trascurabile: il costo. A parità di caratteristiche viene scelta la molecola meno costosa. Questo tipo di esigenza di fronte a qualsiasi prescrizione è talmente importante che, se un adattamento terapeutico successivo dovesse rendersi necessario (nuovo elemento clinico, dati del laboratorio di microbiologia, fatti nuovi che testimoniano un effetto collaterale), lo stesso ragionamento dovrà essere rifatto, consentendo una nuova scelta ugualmente ponderata. Nell’ipotesi in cui non sia possibile rispondere ai criteri, al secondo soprattutto, a volte al primo, vuol dire che non c’è giustificazione alla prescrizione di una terapia antibiotica o che c’è bisogno di ulteriori dati per prendere una decisione. Non si devono così più giustificare modalità di prescrizione alla cieca, di «larga copertura» senza altre motivazioni, che partecipano alla selezione di germi resistenti della flora commensale. In caso di stato febbrile isolato e ben sopportato gli antibiotici non devono essere prescritti in urgenza. L’antibioticoterapia può quindi essere prescritta in modo probabilistico, in attesa del risultato batteriologico o solo su criteri clinici (la pratica ambulatoriale il più delle volte) (Tabella 4). La terapia antibiotica è adeguata quando la documentazione batteriologica è conosciuta.

■ Tolleranza Necessita, per l’adattamento al contesto clinico, di una conoscenza degli effetti collaterali (Tabella 3). In pratica si distinguono: • gli effetti indesiderati sistematici inerenti al prodotto e che necessitano di un’attenzione particolare durante l’utilizzo dell’antibiotico, di cui deve essere giustificato l’impiego: nefrotossicità e ototossicità per gli aminoglicosidi; ipokaliemia, apporto di sodio per la fosfomicina; induzione enzimatica, colorazione arancione delle secrezioni per la rifampicina; fototossicità per le tetracicline e i chinoloni; • gli effetti collaterali imprevedibili, la cui frequenza varia in funzione dei soggetti: allergia, fotosensibilizzazione, tendinopatia (fluorochinoloni). Trattato di Medicina Akos

■ Prelievo Il prelievo è indispensabile quando l’infezione è grave o quando i batteri potenzialmente responsabili sono diversi e/o di sensibilità incostante agli antibiotici (endocarditi, meningiti, raccolte suppurative varie, infezioni dell’immunodepresso, tubercolosi, infezioni nosocomiali, pazienti portatori di materiale estraneo). È superfluo quando la diagnosi clinica è facile (scarlattina, impetigine, erisipela) e quando la sensibilità dei batteri responsabili agli antibiotici consueti è regolarmente documentata da studi epidemiologici. L’aumento di incidenza delle resistenze riduce il numero di queste situazioni. Attualmente, il 30% degli pneumococchi mostra una ridotta sensibilità alle betalattamine, il 30% degli stafilococchi aurei è resistente alla meticillina [1]; il 10% degli Escherichia coli possiedi una betalattamasi ad ampio spettro e vengono isolati sempre più spesso alcuni enterococchi resistenti alla vancomicina. L’estensione dei profili di resistenza porta a volte a uno stallo terapeutico per la mancanza di nuove classi di antibiotici. Le uniche risorse possibili sono allora: • le sinergistine somministrabili per via parenterale (quinupristina-dalfopristina, Synercid®), le oxazolidine (linezolide, Zyvoxid®), le glicilcicline (tigeciclina, Tygacyl®) o i lipopeptidi (daptomicina, cubicin ® ) [6, 7] nelle infezioni da

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Tabella 3. Principali effetti collaterali degli antibiotici di comune utilizzo. Natura degli effetti Betalattamine secondari Dermatologici

Aminoglicosidi

Macrolidi

Chinolonici

Tetracicline

Sulfamidici

++

+

Fototossicità

Fototossicità

++

Ipersensibilità

Ipersensibilità

Fotosensibilità

Fotosensibilità

Ipersensibilità

Shock anafilattico

+

Neurologici

Patologie del sistema nervoso centrale (sovradosaggio)

Renali

Penicillina M, Tossicità tubulare cefalosporine di prima generazione: nefropatia immunoallergica

Tossicità cocleare e vestibolare

Patologie del sistema Vertigini nervoso centrale (minociclina)

Polmonari

Cefalea,

Minociclina

Ematologici

Citopenie

Anemia emolitica (deficit in G6PD)

Gastrointestinali

Diarrea

Diarrea

Coliti pseudomembranose

Coliti pseudomembranose (lincosamidi)

Acido clavulanico

Epatiti

Citopenie

Epatici

Coliti pseudomembranose

Gastriti (doxiciclina)

Anoressia

Diarrea

Vomito

Nausea

Epatiti

Interazioni metaboliche Reumatologici

Artralgie Mialgie Tendinopatie

Cardiaci

Allungamento del QT

Tabella 4. Criteri di scelta di un antibioticoterapia. Problema Sede (i)

Elementi per la risposta

Conoscenza dell’antibiotico

Anamnesi

Cinetica

• per ridurre il rischio di comparsa di ceppi resistenti: è il caso di alcune infezioni da germi noti come fortemente o potenzialmente resistenti (micobatteri, Pseudomonas sp. bacilli Gram negativi multiresistenti ) o con alcune famiglie di antibiotici che selezionano facilmente mutanti (rifampicina, fosfomicina, fluorochinoloni nelle infezioni osteoarticolari e nosocomiali ecc.); • per allargare lo spettro di attività quando, tenuto conto dei germi sospettati, non è possibile trovare un unico antibiotico attivo che risponde ai criteri desiderati (infezione polimicrobica, infezione non documentata con una grande diversità di germi potenzialmente in causa). In queste circostanze, ciascuna delle molecole utilizzate in associazione deve essere analizzata secondo gli stessi criteri di scelta. È importante che l’associazione sia attiva, se possibile sinergica sui germi da combattere, e che sia al tempo stesso presente a livello della sede infettata, al fine di evitare le situazioni di false associazioni. La certezza di adempiere a queste condizioni nel modo migliore porta a volte a dover scegliere tre molecole attive. È da questo ragionamento, rapido nella pratica, che origina la necessaria buona pratica della prescrizione antibiotica.

Esame clinico Germe (i)

Sede = > germe

Spettro

Ragionamento probabilistico Contesto clinico (i)

Anamnesi

Tolleranza

Esami di laboratorio

cocchi Gram positivi: enterococchi, stafilococchi aurei resistenti alla vancomicina, pneumococchi con ridotta sensibilità alle penicilline; • gli ultimi carbapenemi (ertapenem, Invanz®, meropenem, Méronèm®) e le glicilcicline nelle infezioni da bacilli Gram negativi multiresistenti.

■ Associazione di antibiotici Oltre a queste nozioni, che riguardano anzitutto la prescrizione di una monoterapia, la situazione più frequente, lo stesso ragionamento deve essere condotto per ognuna delle molecole nel momento in cui l’associazione sembra desiderabile. Ricordiamo che un’associazione è necessaria in tre circostanze [8, 9]: • per garantire in maniera sicura un potere battericida quando l’infezione è valutata come grave per la sua sede (endocardite, infezione neuromeningea postchirurgica, infezione osteoarticolare, addominopelvica non documentata, infezione respiratoria grave non documentata), quando il germe è ritenuto virulento (stafilococco), quando il contesto clinico è deficitario (immunodepressi);

4

.

■ Riferimenti bibliografici [1] [2] [3]

Bert F. Facteurs de risque et traitement des infections à Staphylococcus aureus méticilline-résistant. Antibiotiques 2002;31:1792-6. Mimoz O. Impact des résistances bactériennes. Conférences d’actualisation, 2003. p. 665-72. Tillotson GS, Watson SJ. Antimicrobial resistance mechanisms: what’s hot and what’s not in respiratory pathogens. Semin Respir Infect 2001; 16:155-68. Trattato di Medicina Akos

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[4] [5] [6]

Nauciel C, Vildé JL. Bactériologie médicale. Paris: Masson; 2005. Prescott L, Harley J, Klein D. In: Microbiologie. Bruxelles: De Boeck Université; 2003. p. 805-25. Arbeit RD, Maki D, Tally FP, Campanaro E, Eisenstein BI. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004;38:1673-81.

[7] [8] [9]

Jehl F. PK/PD des glycopeptides et lipopeptides (Oritavancine, Dalvabancine, Daptomycine). Antibiotiques 2004;6:57-60. Albanèse J, Durbec O, Martin C. Antibiothérapie empirique en réanimation. Conférences d’actualisation, 1996. p. 341-64. Bricaire F. Pourquoi une association antibiotique ? Rean Urg 1997;6(4terspécial):3s-8s.

A. Tazi, Assistante hospitalo-universitaire. Service de bactériologie, Groupe hospitalier Cochin-Saint Vincent de Paul, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France. F. Bricaire, Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service des maladies infectieuses et tropicales, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Tazi A., Bricaire F. Scelta di un antibiotico. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Trattato di Medicina Akos, 4-0840, 2007.

Disponibile su www.emc-consulte.com/it Algoritmi decisionali

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Iconografia supplementare

Video / Animazioni

Documenti legali

Informazioni per il paziente

Informazioni supplementari

Autovalutazione

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