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Stratégies de prise en charge des métastases cérébrales des malades atteints de cancers bronchiques primitifs
Synthèse General review
Volume 100 • N◦ 3 • mars 2013 John Libbey Eurotext
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Stratégies de prise en charge des métastases cérébrales des malades atteints de cancers bronchiques primitifs Management of brain metastases for lung cancer patients Fabrice Barlesi1,2 , Natalia Khobta1 , Agnès Tallet2,3 , Anthony Goncalves2,4 , David Azria2,5 , Jean-Philippe Spano2,6 , Antoine F. Carpentier2,7,8 , Jean Régis9 , Philippe Metellus2,10 1
Article rec¸u le 4 mai 2012, accepté le 4 mai 2012 Tirés à part : F. Barlesi
Aix-Marseille université, Assistance publique-Hôpitaux de Marseille, service d’oncologie multidisciplinaire et innovations thérapeutiques, Hôpital Nord, chemin des Bourrelly, 13915 Marseille Cedex 20, France 2 Groupe de recherche sur la prise en charge des métastases cérébrales (GRPCMac), France 3 Institut Paoli-Calmettes, département d’oncologie et radiothérapie, 13009 Marseille, France 4 Aix-Marseille université, centre de recherche en cancérologie de Marseille, Inserm U 1068, Institut Paoli-Calmettes, oncologie médicale, 13009 Marseille, France 5 CRLC Val-d’Aurelle, département de cancérologie-radiothérapie, 34000 Montpellier, France 6 Université Paris-VI, groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, service d’oncologie médicale, 75000 Paris, France 7 Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), hôpital Avicenne, service de neurologie, Bobigny, France 8 Université Paris-XIII, UFR de santé, médecine et biologie humaine, Bobigny, France 9 Aix-Marseille université, Assistance publique-Hôpitaux de Marseille, service de radiochirurgie, 13005 Marseille, France 10 Aix-Marseille université, Assistance publique-Hôpitaux de Marseille, service de neurochirurgie, 13005 Marseille, France
Pour citer cet article : Barlesi F, Khobta N, Tallet A, Goncalves A, Azria D, Spano JP, Carpentier AF, Régis J, Metellus P. Stratégies de prise en charge des métastases cérébrales des malades atteints de cancers bronchiques primitifs. Bull Cancer 2013 ; 100 : 303-8. doi : 10.1684/bdc.2013.1721.
Résumé. Les métastases cérébrales des cancers bronchiques primitifs représentent 40 % des cas de métastases cérébrales tous types de cancers confondus. Par ailleurs, 10 à 80 % des malades avec un cancer bronchique primitif vont présenter des métastases cérébrales synchrones ou métachrones. Leur prise en charge est donc un réel enjeu en routine clinique. Les stratégies de prise en charge vont dépendre des circonstances diagnostiques (symptomatique ou non), de l’histoire de la maladie (métastases synchrones du diagnostic ou métachrones), de l’histologie et du nombre de lésions. Mots clés : cancer bronchique, métastases cérébrales, radiothérapie, chirurgie, radiochirurgie, chimiothérapie, thérapies ciblées
doi : 10.1684/bdc.2013.1721
Introduction En l’absence de traitement, la médiane de survie des malades présentant un cancer bronchique compliqué de métastases cérébrales est approximativement de un mois [1]. L’absence de traitement représente donc rarement un choix optimal ; il ne sera donc plus inclus dans les différentes stratégies proposées ci-après. Bull Cancer vol. 100 • N◦ 3 • mars 2013
Abstract. Brain metastases from primary lung cancer represent 40% of all brain metastases. On the other hand, 10 to 80% of primary lung cancer patients will present with synchronous or metachronous brain metastases. Management of these patients is therefore a big challenge. The management will depend on the circumstances of diagnosis (symptomatic or not), the cancer history (synchronous or metachronous brain metastases), the histology and the number of lesions.
Key words: lung cancer, brain metastases, radiotherapy, stereotaxic radiosurgery, neurosurgery, chemotherapy, targeted therapy
Les éléments de cette stratégie vont reposer d’abord sur le diagnostic histologique, avec une différence entre les carcinomes bronchiques à petites cellules (CBPC) et les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC), puis les caractéristiques biologiques de la maladie avec la prise en compte des sous-types histologiques, carcinomes épidermoïdes (CBNPCe) et non épidermoïdes (CBNPCne), et des résultats de
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l’évaluation des sept biomarqueurs recommandés par l’Inca1 en cas de CBNPCne (mutations activatrices et de résistance de l’epidermal growth factor receptor [EGFR], KRas, BRaf, PI3K, HER2 et translocation EML4-ALK), et enfin les caractéristiques de la maladie intracérébrale (nombre et localisation des métastases) et extracérébrale (maladie localisée ou étendue, contrôlée ou évolutive), avec en filigrane, une perspective à visée curatrice ou non. Les propositions de stratégie décrites dans cet article sont basées sur les résultats des essais randomisés de phase III publiés ou rapportés. Les résultats exhaustifs des différentes techniques thérapeutiques2 , décrites par ailleurs pour les CBPC [2] et les CBNPC [3], ne seront pas repris ici, de même que le traitement médical symptomatique (type de stéroïdes et anticonvulsivants, par exemple), et seul le rationnel sur l’organisation de la stratégie de prise en charge sera détaillé. En l’absence d’essais randomisés, c’est le raisonnement appliqué dans le cadre de la RCP « métastases cérébrales », mise en place conjointement depuis 2009 par l’Assistance publique-Hôpitaux de Marseille et l’institut Paoli-Calmettes, qui a été la base de notre proposition. Ce raisonnement est basé sur les principes suivants : – protéger le malade d’une évolution neurologique symptomatique ; – prendre en charge rapidement la maladie systémique ; – utiliser une stratégie combinée si un traitement à visée curative est envisageable au regard de la présentation initiale de la maladie.
Stratégies préventives : irradiation cérébrale prophylactique Dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules (figure 1) Le risque de rechute métastatique cérébrale (#30 %), notamment en cas de maladie locorégionale (stades III), a motivé la réalisation de plusieurs essais dont un essai de phase III [4]. Globalement, l’irradiation cérébrale prophylactique (ICP) réduit le risque de survenue de métastases cérébrales sans modifier la survie globale. L’ICP dans les CBNPC après traitement radical n’est pas recommandée [5].
Dans les carcinomes bronchiques à petites cellules Le risque de rechute métastatique cérébrale en cas de CBPC localisé en réponse complète (#50 %) ou dissé1
Disponibles en routine sur les 28 plateformes labélisées (voir www.e-cancer.fr). 2 Voir les chapitres spécifiques dans ce numéro.
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miné en réponse complète ou partielle (jusqu’à 80 %) a motivé la réalisation de plusieurs essais randomisés de phase III et méta-analyses [6-9]. Au total, l’ICP réduit significativement le risque de survenue de métastases cérébrales (d’environ 40 à 50 %, selon le critère de jugement choisi – métastases symptomatiques ou nombre total de métastases) et augmente la survie sans progression et la survie globale (réduction de risque de décès de 16 à 32 %). L’ICP est donc recommandée dans les CBPC localisés en réponse complète et les CBPC disséminés en réponse objective (réponse complète ou réponse partielle). La dose recommandée est celle de 25 Gy en dix fractions (ou équivalent), une dose supérieure n’ayant pas d’intérêt démontré [10]. Il n’y a pas de donnée factuelle concernant l’impact de l’ICP dans les CBPC localisés en réponse partielle ; il paraît néanmoins légitime de discuter, sur une base individuelle, en RCP, la réalisation d’une ICP chez ces malades. Dans tous les cas, les malades devront être informés du possible impact négatif de l’ICP sur la qualité de vie [11].
Stratégies de prise en charge en cas de métastases cérébrales multiples (> 3)3 Métastases cérébrales synchrones symptomatiques (figure 2) Le standard thérapeutique est majoritairement représenté par la radiothérapie pan-cérébrale (RPC) [12], suivie, en fonction de l’état général (PS) du malade, du traitement oncologique systémique adapté (doublet basé sur un sel de platine pour les malades de PS 0 ou 1, associé au bévacizumab pour les malades éligibles, ou monothérapie pour les malades de PS 2). Pour les malades dont l’état général est dégradé (PS 3 ou 4), les soins de support seuls sont le traitement de référence [13]. La combinaison de la RPC avec un traitement oncologique médical concomitant n’a pas d’effet démontré sur la survie des malades présentant des métastases cérébrales [14-16]. Dans tous les cas, la possibilité d’optimiser le contrôle symptomatique par la réalisation d’une exérèse neurochirurgicale ou d’une radiochirurgie (métastases de la fosse postérieure et/ou en zone fonctionnelle symptomatique, notamment) devra être discuté de manière collégiale avec un neurochirurgien [17].
3 La limite à trois lésions ou moins est proposée pour cette revue, car elle constitue la limite la plus fréquemment choisie dans le cadre des essais randomisés publiés à ce jour ; cette limite fait aujourd’hui l’objet de discussions et de travaux de recherche clinique.
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Métastases cérébrales et cancer bronchique primitif : stratégies de prise en charge
Prévention des métastates cérébrales dans les situations à haut risque
CBPC
CBNPC stades III CBPC disséminé
SD
CBPC Localisé
RP ou RC
RC
SD Discussion RCP
ICP (25 Gys / 10 F)
Pas d’ICP
Figure 1. Stratégies de prise en charge préventives des métastases cérébrales de cancer bronchique.
Métastates cérébrales multiples (i.e. > 3)
Synchrones asymptomatiques
Synchrones symptomatiques ou métachrones CBNPC PS2 CBPC
CBNPC PS 0 ou 1
Intérêt neurochirurgie ?* Inéligible au platine
RPC
TRT oncologique systémique 1re linge
Fin de 1re linge ou PRG cérébrale
* En cas de lésion synchrone de la fosse postérieure, de doute diagnostique sur l’évolution ou de documentation biologique par exemple
Figure 2. Stratégies de prises en charges des métastases cérébrales multiples des cancers bronchiques primitifs. * : en cas de lésion synchrone de la fosse postérieure, de doute diagnostique sur l’évolution ou de documentation biologique par exemple.
Métastases cérébrales synchrones asymptomatiques Pour les CBNPC, le traitement oncologique systémique peut précéder la réalisation de la RPC, conformément aux résultats de l’essai GFPC 95-01 [18]. Néanmoins, bien que les malades de PS 2 ou moins aient été éligibles à cet essai, cette stratégie ne semble pas légitime Bull Cancer vol. 100 • N◦ 3 • mars 2013
pour les malades inéligibles à un sel de platine (la monothérapie sans platine étant le standard actuel pour les malades de PS 2), et la RPC doit probablement rester le standard de première intention pour les malades de PS 2. Cette attitude est aussi justifiée pour les malades de PS 0 ou 1 inéligibles à un sel de platine (insuffisance rénale, par exemple). De la même manière, en l’absence de données factuelles, il n’est pas légitime
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d’extrapoler cette attitude aux malades présentant un CBPC. Le traitement oncologique systémique sera par ailleurs adapté, selon les critères habituels, aux caractéristiques cliniques (co-morbidités), histologiques (CBNPCne) et biologiques (mutation activatrice de l’EGFR). Il n’y a pas d’obstacle à l’intégration du bévacizumab, en combinaison avec la chimiothérapie, à la prise en charge des malades, éligibles par ailleurs, présentant des métastases cérébrales d’un CBNPCne. De la même manière, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR (géfitinib et erlotinib) doivent être intégrés à la prise en charge des malades présentant des métastases cérébrales d’un CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR [13, 19]. En revanche, les données actuelles ne justifient pas l’absence de RPC dans le plan de soins de ces malades, et celle-ci doit donc être réalisée à la fin de la stratégie de première ligne (ou immédiatement en cas de progression cérébrale de la maladie, même si elle reste asymptomatique).
Métastases cérébrales métachrones (a)symptomatiques La RPC reste le standard thérapeutique le plus communément admis en l’absence de données factuelles en faveur d’une autre attitude [12].
Stratégie de prise en charge entre une et trois métastases cérébrales (figure 3) Métastase(s) cérébrale(s) synchrone(s) symptomatiques L’exérèse neurochirurgicale est généralement la règle [20, 21], au moins sur la lésion la plus symptomatique. La radiochirurgie est une alternative selon la topographie, le risque fonctionnel et la taille (< 3 cm) [22]. La radiochirurgie est un complément à l’exérèse neurochirurgicale dans les cas où il existe deux ou trois métastases synchrones (si l’exérèse de toutes les lésions n’est pas envisageable). La RPC est le standard thérapeutique le plus communément admis après le traitement local (exérèse neurochirurgicale ou radiochirurgie), même si un effet sur la survie globale n’est pas démontré dans tous les essais [23-26]. La RPC a été associée à un risque de neurotoxicité [27] justifiant l’évaluation de stratégies alternatives (radiochirurgie du lit opératoire, RPC avec protection hippocampique, etc.). Plusieurs essais sont en cours, mais aucune de ces stratégies alternatives n’a démontré son équivalence à la RPC à ce jour, avec le même niveau de preuve [28].
Métastates cérébrales uniques ou multiples (i.e. ≤ 3)
Métachrone(s)
Maladie extra-cérébrale ?
Synchrone(s)
Symptomatique(s)
Asymptomatique(s)
Neurochirurgie(s) et/ou radiochirurgie(s)*
Non contrôlée
Contrôlée
Neurochirurgie(s)*
Neurochirurgie(s) et/ou radiochirurgie(s)*
Neurochirurgie(s) et/ou radiochirurgie(s)*
Radio-chirurgie (si lésions multiples)
RPC RPC
TRT oncologique systémique 1re linge§
TRT oncologique systémique si éligible
TRT local thoracique (chirurgie) si éligible
* En fonction du nombre, de la taille, de l’accessibilite et du risque fonctionnel associé à la neurochirurgie § En fonction de l’eligibilite du malade à un doublet basé sur un sel de platine
Figure 3. Stratégies de prise en charge de une à trois métastases cérébrales des cancers bronchiques. * : en fonction du nombre, de la taille, de l’accessibilité et du risque fonctionnel associé à la neurochirurgie ; § : en fonction de l’éligibilité du malade à un doublet basé sur un sel de platine.
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Métastases cérébrales et cancer bronchique primitif : stratégies de prise en charge
Le traitement oncologique systémique est adapté en fonction de l’état général (PS) du malade (doublet basé sur un sel de platine pour les malades de PS 0 ou 1, associé au bévacizumab pour les malades éligibles, ou monothérapie pour les malades de PS 2). Pour les malades dont l’état général est dégradé (PS 3 ou 4), les soins de support seuls sont le traitement de référence [13]. Bien qu’il n’existe pas de données factuelles issues d’essais randomisés, plusieurs séries rétrospectives sont en faveur de la prise en charge chirurgicale de la maladie thoracique, sous réserve des conditions habituelles de réalisation de ce type de chirurgie (bilan d’extension et fonctionnel, notamment cardiovasculaire et respiratoire), si la maladie cérébrale est contrôlée (notamment en cas de métastase cérébrale unique) [29, 30]. L’extrapolation de ce type de stratégie lorsque la maladie thoracique est non résécable mais éligible à un traitement locorégional de type radiothérapie n’est soutenue par aucune donnée factuelle.
Métastase(s) cérébrale(s) synchrone(s) asymptomatiques L’exérèse neurochirurgicale et/ou la radiochirurgie, en fonction de la topographie, de l’intérêt d’une (re)documentation histologique et/ou biologique, de la taille et du risque fonctionnel sont le standard thérapeutique. La RPC est le standard thérapeutique le plus communément admis après le traitement local (exérèse neurochirurgicale ou radiochirurgie) même si un effet sur la survie globale n’est pas démontré dans tous les essais [23-26] avec les mêmes réserves que précédemment concernant le risque de neurotoxicité et les éventuelles stratégies alternatives (radiochirurgie du lit opératoire, RPC avec protection hippocampique, etc.). À l’exception des métastases cérébrales uniques (ces malades ayant été exclus de l’essai GFPC 95-01), la stratégie thérapeutique des malades de PS 0 ou 1, éligibles à un sel de platine, peut débuter par le traitement oncologique systémique, selon les modalités décrites ci-dessus. Bien qu’il n’existe pas de données factuelles issues d’essais randomisés, plusieurs séries rétrospectives sont en faveur de la prise en charge chirurgicale de la maladie thoracique, sous réserve des conditions habituelles de réalisation de ce type de chirurgie (bilan d’extension et fonctionnel, notamment cardiovasculaire et respiratoire), si la maladie cérébrale est contrôlée (notamment en cas de métastase cérébrale unique) [30]. L’extrapolation de ce type de stratégie, incluant un traitement local, lorsque la maladie thora-
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cique est non résécable mais éligible à un traitement locorégional de type radiothérapie, n’est soutenue par aucune donnée factuelle.
Métastase(s) cérébrale(s) métachrone(s) (a)symptomatique(s) Dans ce contexte, la stratégie sera influencée, d’une part, par le contrôle ou non de la maladie extracérébrale et, d’autre part, par l’efficacité attendue du traitement oncologique systémique et l’espérance de vie. En cas de lésion(s) symptomatique(s), notamment d’hypertension intracrânienne sévère, une exérèse neurochirurgicale à visée symptomatique se justifie. En cas de contrôle de la maladie extracérébrale et d’espérance de vie élevée, une attitude agressive, comparable à celle adoptée en cas de métastase(s) synchrone(s) est justifiée. En cas de maladie extracérébrale non contrôlée, d’efficacité attendue faible ou inexistante des traitements oncologiques systémiques (deuxième ligne thérapeutique et au-delà, sauf cas particulier comme les malades avec mutation tumorale activatrice de l’EGFR éligibles à un EGFR-TKI ou translocation EML4-ALK éligible au crizotinib, par exemple), la stratégie thérapeutique aura pour objectif le contrôle optimal des symptômes et en particulier ceux reliés à une évolution possible de la maladie au niveau intracérébral. Dans ce contexte, une éventuelle exérèse neurochirurgicale et/ou radiochirurgie doivent être généralement complétées par la RPC.
Conclusions La stratégie de prise en charge des malades présentant des métastases cérébrales d’un cancer bronchique reste relativement bien codifiée, avec des standards thérapeutiques solides mais anciens, remis en cause actuellement par l’efficacité des nouvelles techniques et leur meilleure accessibilité (radiochirurgie notamment). Plusieurs pistes d’amélioration (efficacité et tolérance) ont été étudiées mais peu d’essais randomisés, permettant d’envisager une modification de ces standards thérapeutiques, ont été publiés à ce jour. D’autres essais, actuellement en cours, sont attendus. Dans tous les cas, la richesse de la littérature scientifique actuelle justifie des avis spécialisés et collégiaux avant de renoncer ou d’adapter les stratégies standards. L’exemple d’une RCP transversale dédiée à la prise en charge des malades présentant des métastases cérébrales est une des solutions pour répondre aux défis posés par ces malades. Conflits d’intérêts :
aucun.
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F. Barlesi, et al.
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Pour citer cet article : Barlesi F, Khobta N, Tallet A, Goncalves A, Azria D, Spano JP, Carpentier AF, Régis J, Metellus P. Stratégies de prise en charge des métastases cérébrales des malades atteints de cancers bronchiques primitifs. Bull Cancer 2013 ; 100 : 303-8. doi : 10.1684/bdc.2013.1721.
Résumé. Les métastases cérébrales des cancers bronchiques primitifs représentent 40 % des cas de métastases cérébrales tous types de cancers confondus. Par ailleurs, 10 à 80 % des malades avec un cancer bronchique primitif vont présenter des métastases cérébrales synchrones ou métachrones. Leur prise en charge est donc un réel enjeu en routine clinique. Les stratégies de prise en charge vont dépendre des circonstances diagnostiques (symptomatique ou non), de l’histoire de la maladie (métastases synchrones du diagnostic ou métachrones), de l’histologie et du nombre de lésions. Mots clés : cancer bronchique, métastases cérébrales, radiothérapie, chirurgie, radiochirurgie, chimiothérapie, thérapies ciblées
doi : 10.1684/bdc.2013.1721
Introduction En l’absence de traitement, la médiane de survie des malades présentant un cancer bronchique compliqué de métastases cérébrales est approximativement de un mois [1]. L’absence de traitement représente donc rarement un choix optimal ; il ne sera donc plus inclus dans les différentes stratégies proposées ci-après. Bull Cancer vol. 100 • N◦ 3 • mars 2013
Abstract. Brain metastases from primary lung cancer represent 40% of all brain metastases. On the other hand, 10 to 80% of primary lung cancer patients will present with synchronous or metachronous brain metastases. Management of these patients is therefore a big challenge. The management will depend on the circumstances of diagnosis (symptomatic or not), the cancer history (synchronous or metachronous brain metastases), the histology and the number of lesions.
Key words: lung cancer, brain metastases, radiotherapy, stereotaxic radiosurgery, neurosurgery, chemotherapy, targeted therapy
Les éléments de cette stratégie vont reposer d’abord sur le diagnostic histologique, avec une différence entre les carcinomes bronchiques à petites cellules (CBPC) et les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC), puis les caractéristiques biologiques de la maladie avec la prise en compte des sous-types histologiques, carcinomes épidermoïdes (CBNPCe) et non épidermoïdes (CBNPCne), et des résultats de
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l’évaluation des sept biomarqueurs recommandés par l’Inca1 en cas de CBNPCne (mutations activatrices et de résistance de l’epidermal growth factor receptor [EGFR], KRas, BRaf, PI3K, HER2 et translocation EML4-ALK), et enfin les caractéristiques de la maladie intracérébrale (nombre et localisation des métastases) et extracérébrale (maladie localisée ou étendue, contrôlée ou évolutive), avec en filigrane, une perspective à visée curatrice ou non. Les propositions de stratégie décrites dans cet article sont basées sur les résultats des essais randomisés de phase III publiés ou rapportés. Les résultats exhaustifs des différentes techniques thérapeutiques2 , décrites par ailleurs pour les CBPC [2] et les CBNPC [3], ne seront pas repris ici, de même que le traitement médical symptomatique (type de stéroïdes et anticonvulsivants, par exemple), et seul le rationnel sur l’organisation de la stratégie de prise en charge sera détaillé. En l’absence d’essais randomisés, c’est le raisonnement appliqué dans le cadre de la RCP « métastases cérébrales », mise en place conjointement depuis 2009 par l’Assistance publique-Hôpitaux de Marseille et l’institut Paoli-Calmettes, qui a été la base de notre proposition. Ce raisonnement est basé sur les principes suivants : – protéger le malade d’une évolution neurologique symptomatique ; – prendre en charge rapidement la maladie systémique ; – utiliser une stratégie combinée si un traitement à visée curative est envisageable au regard de la présentation initiale de la maladie.
Stratégies préventives : irradiation cérébrale prophylactique Dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules (figure 1) Le risque de rechute métastatique cérébrale (#30 %), notamment en cas de maladie locorégionale (stades III), a motivé la réalisation de plusieurs essais dont un essai de phase III [4]. Globalement, l’irradiation cérébrale prophylactique (ICP) réduit le risque de survenue de métastases cérébrales sans modifier la survie globale. L’ICP dans les CBNPC après traitement radical n’est pas recommandée [5].
Dans les carcinomes bronchiques à petites cellules Le risque de rechute métastatique cérébrale en cas de CBPC localisé en réponse complète (#50 %) ou dissé1
Disponibles en routine sur les 28 plateformes labélisées (voir www.e-cancer.fr). 2 Voir les chapitres spécifiques dans ce numéro.
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miné en réponse complète ou partielle (jusqu’à 80 %) a motivé la réalisation de plusieurs essais randomisés de phase III et méta-analyses [6-9]. Au total, l’ICP réduit significativement le risque de survenue de métastases cérébrales (d’environ 40 à 50 %, selon le critère de jugement choisi – métastases symptomatiques ou nombre total de métastases) et augmente la survie sans progression et la survie globale (réduction de risque de décès de 16 à 32 %). L’ICP est donc recommandée dans les CBPC localisés en réponse complète et les CBPC disséminés en réponse objective (réponse complète ou réponse partielle). La dose recommandée est celle de 25 Gy en dix fractions (ou équivalent), une dose supérieure n’ayant pas d’intérêt démontré [10]. Il n’y a pas de donnée factuelle concernant l’impact de l’ICP dans les CBPC localisés en réponse partielle ; il paraît néanmoins légitime de discuter, sur une base individuelle, en RCP, la réalisation d’une ICP chez ces malades. Dans tous les cas, les malades devront être informés du possible impact négatif de l’ICP sur la qualité de vie [11].
Stratégies de prise en charge en cas de métastases cérébrales multiples (> 3)3 Métastases cérébrales synchrones symptomatiques (figure 2) Le standard thérapeutique est majoritairement représenté par la radiothérapie pan-cérébrale (RPC) [12], suivie, en fonction de l’état général (PS) du malade, du traitement oncologique systémique adapté (doublet basé sur un sel de platine pour les malades de PS 0 ou 1, associé au bévacizumab pour les malades éligibles, ou monothérapie pour les malades de PS 2). Pour les malades dont l’état général est dégradé (PS 3 ou 4), les soins de support seuls sont le traitement de référence [13]. La combinaison de la RPC avec un traitement oncologique médical concomitant n’a pas d’effet démontré sur la survie des malades présentant des métastases cérébrales [14-16]. Dans tous les cas, la possibilité d’optimiser le contrôle symptomatique par la réalisation d’une exérèse neurochirurgicale ou d’une radiochirurgie (métastases de la fosse postérieure et/ou en zone fonctionnelle symptomatique, notamment) devra être discuté de manière collégiale avec un neurochirurgien [17].
3 La limite à trois lésions ou moins est proposée pour cette revue, car elle constitue la limite la plus fréquemment choisie dans le cadre des essais randomisés publiés à ce jour ; cette limite fait aujourd’hui l’objet de discussions et de travaux de recherche clinique.
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Métastases cérébrales et cancer bronchique primitif : stratégies de prise en charge
Prévention des métastates cérébrales dans les situations à haut risque
CBPC
CBNPC stades III CBPC disséminé
SD
CBPC Localisé
RP ou RC
RC
SD Discussion RCP
ICP (25 Gys / 10 F)
Pas d’ICP
Figure 1. Stratégies de prise en charge préventives des métastases cérébrales de cancer bronchique.
Métastates cérébrales multiples (i.e. > 3)
Synchrones asymptomatiques
Synchrones symptomatiques ou métachrones CBNPC PS2 CBPC
CBNPC PS 0 ou 1
Intérêt neurochirurgie ?* Inéligible au platine
RPC
TRT oncologique systémique 1re linge
Fin de 1re linge ou PRG cérébrale
* En cas de lésion synchrone de la fosse postérieure, de doute diagnostique sur l’évolution ou de documentation biologique par exemple
Figure 2. Stratégies de prises en charges des métastases cérébrales multiples des cancers bronchiques primitifs. * : en cas de lésion synchrone de la fosse postérieure, de doute diagnostique sur l’évolution ou de documentation biologique par exemple.
Métastases cérébrales synchrones asymptomatiques Pour les CBNPC, le traitement oncologique systémique peut précéder la réalisation de la RPC, conformément aux résultats de l’essai GFPC 95-01 [18]. Néanmoins, bien que les malades de PS 2 ou moins aient été éligibles à cet essai, cette stratégie ne semble pas légitime Bull Cancer vol. 100 • N◦ 3 • mars 2013
pour les malades inéligibles à un sel de platine (la monothérapie sans platine étant le standard actuel pour les malades de PS 2), et la RPC doit probablement rester le standard de première intention pour les malades de PS 2. Cette attitude est aussi justifiée pour les malades de PS 0 ou 1 inéligibles à un sel de platine (insuffisance rénale, par exemple). De la même manière, en l’absence de données factuelles, il n’est pas légitime
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d’extrapoler cette attitude aux malades présentant un CBPC. Le traitement oncologique systémique sera par ailleurs adapté, selon les critères habituels, aux caractéristiques cliniques (co-morbidités), histologiques (CBNPCne) et biologiques (mutation activatrice de l’EGFR). Il n’y a pas d’obstacle à l’intégration du bévacizumab, en combinaison avec la chimiothérapie, à la prise en charge des malades, éligibles par ailleurs, présentant des métastases cérébrales d’un CBNPCne. De la même manière, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR (géfitinib et erlotinib) doivent être intégrés à la prise en charge des malades présentant des métastases cérébrales d’un CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR [13, 19]. En revanche, les données actuelles ne justifient pas l’absence de RPC dans le plan de soins de ces malades, et celle-ci doit donc être réalisée à la fin de la stratégie de première ligne (ou immédiatement en cas de progression cérébrale de la maladie, même si elle reste asymptomatique).
Métastases cérébrales métachrones (a)symptomatiques La RPC reste le standard thérapeutique le plus communément admis en l’absence de données factuelles en faveur d’une autre attitude [12].
Stratégie de prise en charge entre une et trois métastases cérébrales (figure 3) Métastase(s) cérébrale(s) synchrone(s) symptomatiques L’exérèse neurochirurgicale est généralement la règle [20, 21], au moins sur la lésion la plus symptomatique. La radiochirurgie est une alternative selon la topographie, le risque fonctionnel et la taille (< 3 cm) [22]. La radiochirurgie est un complément à l’exérèse neurochirurgicale dans les cas où il existe deux ou trois métastases synchrones (si l’exérèse de toutes les lésions n’est pas envisageable). La RPC est le standard thérapeutique le plus communément admis après le traitement local (exérèse neurochirurgicale ou radiochirurgie), même si un effet sur la survie globale n’est pas démontré dans tous les essais [23-26]. La RPC a été associée à un risque de neurotoxicité [27] justifiant l’évaluation de stratégies alternatives (radiochirurgie du lit opératoire, RPC avec protection hippocampique, etc.). Plusieurs essais sont en cours, mais aucune de ces stratégies alternatives n’a démontré son équivalence à la RPC à ce jour, avec le même niveau de preuve [28].
Métastates cérébrales uniques ou multiples (i.e. ≤ 3)
Métachrone(s)
Maladie extra-cérébrale ?
Synchrone(s)
Symptomatique(s)
Asymptomatique(s)
Neurochirurgie(s) et/ou radiochirurgie(s)*
Non contrôlée
Contrôlée
Neurochirurgie(s)*
Neurochirurgie(s) et/ou radiochirurgie(s)*
Neurochirurgie(s) et/ou radiochirurgie(s)*
Radio-chirurgie (si lésions multiples)
RPC RPC
TRT oncologique systémique 1re linge§
TRT oncologique systémique si éligible
TRT local thoracique (chirurgie) si éligible
* En fonction du nombre, de la taille, de l’accessibilite et du risque fonctionnel associé à la neurochirurgie § En fonction de l’eligibilite du malade à un doublet basé sur un sel de platine
Figure 3. Stratégies de prise en charge de une à trois métastases cérébrales des cancers bronchiques. * : en fonction du nombre, de la taille, de l’accessibilité et du risque fonctionnel associé à la neurochirurgie ; § : en fonction de l’éligibilité du malade à un doublet basé sur un sel de platine.
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Métastases cérébrales et cancer bronchique primitif : stratégies de prise en charge
Le traitement oncologique systémique est adapté en fonction de l’état général (PS) du malade (doublet basé sur un sel de platine pour les malades de PS 0 ou 1, associé au bévacizumab pour les malades éligibles, ou monothérapie pour les malades de PS 2). Pour les malades dont l’état général est dégradé (PS 3 ou 4), les soins de support seuls sont le traitement de référence [13]. Bien qu’il n’existe pas de données factuelles issues d’essais randomisés, plusieurs séries rétrospectives sont en faveur de la prise en charge chirurgicale de la maladie thoracique, sous réserve des conditions habituelles de réalisation de ce type de chirurgie (bilan d’extension et fonctionnel, notamment cardiovasculaire et respiratoire), si la maladie cérébrale est contrôlée (notamment en cas de métastase cérébrale unique) [29, 30]. L’extrapolation de ce type de stratégie lorsque la maladie thoracique est non résécable mais éligible à un traitement locorégional de type radiothérapie n’est soutenue par aucune donnée factuelle.
Métastase(s) cérébrale(s) synchrone(s) asymptomatiques L’exérèse neurochirurgicale et/ou la radiochirurgie, en fonction de la topographie, de l’intérêt d’une (re)documentation histologique et/ou biologique, de la taille et du risque fonctionnel sont le standard thérapeutique. La RPC est le standard thérapeutique le plus communément admis après le traitement local (exérèse neurochirurgicale ou radiochirurgie) même si un effet sur la survie globale n’est pas démontré dans tous les essais [23-26] avec les mêmes réserves que précédemment concernant le risque de neurotoxicité et les éventuelles stratégies alternatives (radiochirurgie du lit opératoire, RPC avec protection hippocampique, etc.). À l’exception des métastases cérébrales uniques (ces malades ayant été exclus de l’essai GFPC 95-01), la stratégie thérapeutique des malades de PS 0 ou 1, éligibles à un sel de platine, peut débuter par le traitement oncologique systémique, selon les modalités décrites ci-dessus. Bien qu’il n’existe pas de données factuelles issues d’essais randomisés, plusieurs séries rétrospectives sont en faveur de la prise en charge chirurgicale de la maladie thoracique, sous réserve des conditions habituelles de réalisation de ce type de chirurgie (bilan d’extension et fonctionnel, notamment cardiovasculaire et respiratoire), si la maladie cérébrale est contrôlée (notamment en cas de métastase cérébrale unique) [30]. L’extrapolation de ce type de stratégie, incluant un traitement local, lorsque la maladie thora-
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cique est non résécable mais éligible à un traitement locorégional de type radiothérapie, n’est soutenue par aucune donnée factuelle.
Métastase(s) cérébrale(s) métachrone(s) (a)symptomatique(s) Dans ce contexte, la stratégie sera influencée, d’une part, par le contrôle ou non de la maladie extracérébrale et, d’autre part, par l’efficacité attendue du traitement oncologique systémique et l’espérance de vie. En cas de lésion(s) symptomatique(s), notamment d’hypertension intracrânienne sévère, une exérèse neurochirurgicale à visée symptomatique se justifie. En cas de contrôle de la maladie extracérébrale et d’espérance de vie élevée, une attitude agressive, comparable à celle adoptée en cas de métastase(s) synchrone(s) est justifiée. En cas de maladie extracérébrale non contrôlée, d’efficacité attendue faible ou inexistante des traitements oncologiques systémiques (deuxième ligne thérapeutique et au-delà, sauf cas particulier comme les malades avec mutation tumorale activatrice de l’EGFR éligibles à un EGFR-TKI ou translocation EML4-ALK éligible au crizotinib, par exemple), la stratégie thérapeutique aura pour objectif le contrôle optimal des symptômes et en particulier ceux reliés à une évolution possible de la maladie au niveau intracérébral. Dans ce contexte, une éventuelle exérèse neurochirurgicale et/ou radiochirurgie doivent être généralement complétées par la RPC.
Conclusions La stratégie de prise en charge des malades présentant des métastases cérébrales d’un cancer bronchique reste relativement bien codifiée, avec des standards thérapeutiques solides mais anciens, remis en cause actuellement par l’efficacité des nouvelles techniques et leur meilleure accessibilité (radiochirurgie notamment). Plusieurs pistes d’amélioration (efficacité et tolérance) ont été étudiées mais peu d’essais randomisés, permettant d’envisager une modification de ces standards thérapeutiques, ont été publiés à ce jour. D’autres essais, actuellement en cours, sont attendus. Dans tous les cas, la richesse de la littérature scientifique actuelle justifie des avis spécialisés et collégiaux avant de renoncer ou d’adapter les stratégies standards. L’exemple d’une RCP transversale dédiée à la prise en charge des malades présentant des métastases cérébrales est une des solutions pour répondre aux défis posés par ces malades. Conflits d’intérêts :
aucun.
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