Stratégies thérapeutiques dans les cancers colorectaux

[ pharmacotherapie ] dispensation

Strategies therapeutiques dans les cancers colorectaux Le premier traitement est represente par Ie 5-fluorouracile (5-FU) (5-FUJ en bolus dans les annees soixante. Les modulateurs du 5-FU apparaissent deux decennies plus tard, dans les annees quatre-vingts. De nombreuses revues generales detaillent ces modalites therapeutiques aussi bien dans les formes localisees qu'en situation metastatique 2.30t4. Les modulateurs du 5-FU sont des agents permettant d'augmenter sa synthese, de favoriser son incorporation dans les acides nuc!eiques et de potentialiser les effets sur sa cible principale, la thymidylate synthase. Les agents modulant I'activite du 5-FU sont extremement nombreux : cisplatine, methotrexate, acide folinique, hydroxyuree, interferon, dipyridamole, 6-methyl-mercaptopurine, uridine, thymidine, oxaliplatine, brequinar, levamisole, zidovudine, etc. Plusieurs fluoropyrimidines administrables par voie orale ont ete developpees et I'UFT et la capecitabine ont obtenu une autorisation de mise sur Ie marche (AMM) en premiere ligne metastatique. Le raltitrexed, inhibiteur de la thymidilate synthase, est egalement disponible dans cette indication. En association avec Ie 5-FU et I'acide folinique, I'irinotecan ou I'oxaliplatine ont egalement une AMM en premiere ligne metastatique. Ne sont detaillees ici que les molecules de reference et les protocoles standards les plus utilises dans les differentes indications. G.lIdouren Pharmacie centrale, unite de preparation des cytotoxiques, hOpital universitaire Dupuytren, Oupuytren, Umoges

J. Martin

Service d'oncologie medicare, hopital universitaire Dupuytren, Limoges

Chlmlotheraple dans Ie cancer colorectal metastatlque (CCRM) S-FU et aclde follnlque

La majorite des etudes et deux meta-analyses 5et6 ont demontre que I'adjonction d'acide folinique permet d'augmenter significativement Ie taux de reponse au 5-FU en bolus,

sans benefice cliniquement important en termes de survie. Deux meta-analyses ont porte respectivement sur 8 et 18 essais randomises. L'essai de Borner et al., publie en 1998, a compare I'association de 5-FU a400 mg/m 2 avec de faibles doses d'acide folinique

[N° 2•Avril-luin 2005 - Actualites pharmaceutiques hospitalieres - 15 J

Reference. bibllographlque. 1 Hill C., Doyon F., Frequency of cancer in France. Bull Cancer, 2003, 90,207·13. 2 Ducreux M., Place de la chimiotMrapie dans les cancers du colon localement avances eVou metastatiques. Gastroenterol Clin Bioi, 1998,22 (3 suppl) , SI91-S200. 3 Louvet C., Place de la chimiotherapie adiuvante et palliative dans Ie traitement du cancer du colon. Gastroenterol Clin Bioi, 1998, 22 (3 suppl) , S255·S264. 4 Ragnhammar P., Spacing D., Nygren P., Glimelius B., A systematic overview of chemotherapy effects in colorectal cancer. Acta Oneal, 2001, 40 (2-3) , 282·308. 5 Lobello L., Pistone G., Restuccia S., Vinci E., Mauoleni G., Malaguarnera M., 5-Fluorouracil alone vs 5-Fluorouracil plus folinic acid in the treatment of colorectal carcinoma, Meta-analysis. Int J Clin Pharm Th, 2000, 38 (12) ; 553-62. 6 Piedbois P., Michiels S., Survival benefit of 5-FUlLV over 5-FU in patients with advanced colorectal cancer, An updated meta·analysis based on 2 751 patients. Proc Am Soc Clin Oneal, 2003, 22 ; 294 (abstr 1180). 7 Borner M.-M., Castiglione M., Bacchi M., Weber W., Herrmann R., Fey M.-F. ef a/. The impact of adding low-
Anoter L'exposition pralangee au 5-FU, realisee par la perlusion continue, est associee un meil)eur index therapeutique que I'administration en bolus.

a

La toxicite hematalagique et muqueuse est maindre alars que I'efficacite est superieure, au mains en termes de taux de reponses.

(20 mg/m 2 ) pendant 5 jours au 5-FU seul, memes doses, chez 309 patients porteurs d'un CCRM. Les resultats ont montre une augmentation significative de la survie sans progression et de la survie (critere de jugement principal) en faveur des patients traites par 5-FU-AF (10 mois versus 12,4 mois ; p = 0,02) '. La meta-analyse de Lobello et al. 5 a porte sur 8 essais randomises publies entre 1988 et 1993. Elle s'est interessee particulierement a la survie et bien que la difference ne soit pas significative, la majorite des etudes analysees montrent que Ie taux de mortalite a ete plus faible chez res patients traites par 5-FU-AF par rapport aux patients traites par 5-FU seul. La meta-analyse de Piedbois de l'Advanced Colorectal Cancer Meta-analyse Project 6 a regroupe 18 essais randomises, soit 2 751 patients. Les resultats ont montre un doublement du taux de reponse en faveur du traitement 5-FU-AF (12 % vs 21 % ; OR = 0,52 ; p < 0,0001) et un benefice en termes de survie faible, mais significatif en faveur du traitement par 5-FU-AF par rapport au 5-FU seul (47,2 % vs 43 % a 1 an ; HR = 0,89 ; p = 0,005). Doses d'acide folinique preconisees : I'administration de fortes doses d'acide folinique n'apporte pas d'avantages en termes de taux de reponse et de survie. En revanche, ces doses elevees (500 mg/m 2 ) augmentent Ie risque de diarrhee. Protocole LV5·FU2

Developpee par De Gramont, I'association LV5-FU2 est une combinaison de 5-FU en bolus (400 mg/m 2), d'acide folinique a haute dose (200 mg/m 2) et de 5-FU en perfusion continue (600 mg/m 2 ), repetee 2 jours consecutifs tous les 14 jours. Cette association s'est montree superieure a I'association 5-FU-AF Mayo clinic (32,6 % vs 14,4 % ; p = 0,0004) en termes de reponses. La survie sans progression a ete allongee de 5 semaines et passe a6 mois (p = 0,0012). On observe egalement une amelioration de la survie globale de 5 semaines, bien que non significative (p = 0,067). L'interet du protocole LV5-FU2 est son excellente tolerance, avec une incidence de toxicite de grade 3-4 deux fois moindre qu'avec la chimiotherapie de type 5-FU-AF Mayo clinic (23,9 % vs 11,1 % ; p = 0,0004) 8. Le taux de reponse

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obtenu a ete confirme par d'autres essais therapeutiques 9. 10,t 11. L'essai FFCD 9601 a montre des resultats identiques avec une dose d'acide folinique 10 fois moindre (20 mg/m 2) 12. Un schema simplifie, avec suppression du 5-FU en bolus et de I'acide folinique au 2' jour (J2), et un doublement de la dose d'acide folinique a Jl a ete propose dans une etude de phase II presentee a I'ASCO en 1998 13. II s'agit d'une evolution logique du LV5-FU2. Ce schema d'administration continu a haute dose toutes les deux semaines permet d'obtenir des resultats equivalents voire superieurs. Administration orale de fluoropyrimidines

Ces molecules ont I'avantage d'etre preferentiellement metabolisees dans les cellules tumorales et evitent de ce fait, en partie, les effets indesirables du 5-FU systemique. D'autre part, administrees par voie orale, elles reproduisent une pharmacocinetique proche de celie du 5-FU en perfusion continuo Trois fluoropyrimidines orales ont fait I'objet de recherches recentes : la doxifluridine, I'UFT et la capecitabine. La doxifluridine (5'-deoxy-5-fluoro-uridine) est un derive de synthese du 5-FU. Elle est transformee en 5-FU par I'intermediaire d'une thymidine phosphorylase plus exprimee, semblet-il, dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains. Cette selectivite d'action est en fait toute relative dans la mesure ou la thymidine phosphorylase est egalement fortement exprimee dans les hepatocytes. L'UFT est compose, dans un rapport molaire de 411, d'uracile et de tegafur, une fluoropyrimidine convertie en 5-FU par les cytochromes P450 du foie normal et par la thymidine phosphorylase des tissus tumoraux. L'association du tegafur aI'uracile se justifie par I'action inhibitrice de celle-ci sur la dihydropyrimidine dehydrogenase, ce qui empeche la degradation du 5-FU et permet donc d'administrer une dose plus faible de tegafur et de reduire ainsi I'incidence des effets indesirables. La capecitabine (N4-pentoxycarbonyl-5'-deoxy5-fluoro-cytidine), prod rogue orale du 5-FU, est metabolisee dans Ie foie en 5'-deoxy-5fluorocytidine, puis en 5'-deoxy-5-fluorouridine (doxifluridine) via I'action de la cytidine deaminase. Sous I'action d'une thymidine phosphorylase cellula ire, ces derives non cyto-

[ pharmacotherapie ] dispensation

toxiques sont convertis en 5-FU, avec une relative selectivite puisque Ie rapport de concentration de 5-FU tumeur I/ tissu sain est de 2,9 dans les cancers colorectaux. Doxifluridine

L'etude randomisee de phase II de Ahn et at. a porte sur 77 patients porteurs d'un CCRM et s'est attachee a comparer com parer I'activite de la forme orale de la doxifluridine (1000 (lOOO mg/m 2 par jour en 3 prises, de Jl a J7 et de J15 a J22, 1 cycle =4 sem.) associee a de I'acide folinique per os (15 mg, 2 foisljour) fois/jour) a une combinaison intraveineuse de 5-FU et d'AF (configuration Mayo clinic) 14. Les taux de reponse exprimes en intention de traiter ont ete de 15,4 % pour Ie schema Mayo clinic et 23,7 % pour la doxifluridine. Apres un suivi median de 21,8 mois, les medianes de duree de reponse, de survie sans progression et de survie globale etaient respectivement de 5,5, 4,7 et 19,5 mois vs 5,6,5,4 et 14,9 mois. II semble qu'un plus grand nombre de cycles ait ete email Ie de diarrhees et de mucites de grade 3 dans Ie groupe de patients ayant rec;:u Ie 5-FU-AF. La doxifluridine ne dispose pas actuellement d'AMM en France. UFT et acide folinique

C'est en association avec de I'acide folinique par voie orale que I'UFT a ete developpe dans Ie traitement des cancers colorectaux metastatiques bien que Ie rationnel de cette association ne soit pas clair et qu'il n'y ait pas eu de demonstration de la superiorite du schema UFT et acide folinique par rapport a UFT seul. Dans une etude randomisee ouverte avec crossover qui a etudie la preference des patients, il apparait apparaTt qu'ils ont declare preferer Ie traitement UFT-AF par voie orale au traitement 5FU-AF par voie intraveineuse 15. Asignaler que I'association UFT-AF n'a jamais ete comparee a des schemas comportant du FU en perfusion continue. L'UFT est actuellement indique dans Ie « traitement de premiere intention dans Ie cancer colorectal metastatique, en association avec I'acide folinique » (AMM europeenne, selon la procedure par reconnaissance mutuelle ; pays rapporteur: Espagne). Capecitabine

II s'agit de la fluoropyrimidine orale dont Ie developpement clinique est Ie plus abouti.

En effet, deux etudes recentes montrent que I'administration d'une monochimiotherapie par capecitabine genere au moins Ie meme taux de reponse que I'association 5-FU-AF type Mayo clinic, chimiotherapie a ce jour notoirement consideree comme com me suboptimale et toxique. En fait, un taux de reponse legerement superieur a celui du 5-FU-AF est obtenu avec la capecitabine (taux de reponse a 23 et 26 %, respectivement dans les deux essais), avec cependant une duree de reponse, une survie sans progression (4,4 et 4,8 mois respectivement dans les deux essais) et une survie globale non differentes. Par ailleurs, I'administration de capecitabine est significativement associee a une plus faible incidence de mucites et de neutropenies severes, ainsi qu'a une plus grande incidence de syndrome pieds-mains severes et d'hyperbilirubinemies severes 16.117. La capecitabine est actuellement indiquee « en premiere ligne, en monotherapie dans Ie traitement du cancer colorectal metastatique» (AMM europeenne, selon la procedure centralisee). L'lrinotecan (CPT-ll)

L'irinotecan inhibe specifiquement la topoisomerase I et empeche ainsi la progression de la replication. La rupture irreparable de I'ADN qui s'ensuit conduit a la mort cellulaire. II s'agit donc d'un agent phase S et cycledependant. En 2' ligne therapeutique, deux essais ont montre un gain en survie pour I'irinotecan vs soins palliatifs ou poursuite du 5-FU apres progression 18.l19. 18.119. L'essai de Pozzo et al. est un essai de phase II randomise 20 dans lequel les patients atteints d'un CCRM ont rec;:u comme com me traitement de premiere ligne, soit une chimiotherapie par CPT-ll (bras A: 82 patients), soit une chimiotherapie par 5-FU-AF type Mayo (bras B : 77 patients). L'evolution tumorale a ete evaluee tous les 2 ou 3 cycles. Un crossover entre les deux bras etait possi ble apres progression. Les resultats montrent une difference significative du temps jusqu'a progression et de la duree de reponse en faveur du bras de I'irinotecan. Les resultats en terme de toxicite NCI de grade 3-4 sont : 41 % de neutropenies dans Ie bras A vs 42 % dans Ie bras B ; 9 % vs 7 % pour les vomissements et 25 % vs 9 % pour les diarrhees.

8 De Grarnont A., Bosset J.-F., Milan C., Rougier P., Bouche 0., Etienne P.-L. et a/. Randomized trial comparing ef monthly low-
[ N° 2-Avril-Juin 2005 - Actualites pharmaceutiques hospitalieres - 17]

En association au 5-FU I AF

17 Van Cutsem E., Twelves C., Cassidy J., Allman D., Bajetta L, Boyer M. et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol, 2001,19 (21): 4097-106. IB Cunningham D., PyrhOnen S., James R.-D. et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care vs supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer, Lancet, 1998, 352 :1413-1. 19 Rougier P., Van Custem L, Bajetta L et al. Randomised trial of irinotecan vs fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet, 1998,352: 1407-12. 20 Pozzo C., Pyrhonen S., Bodrogi I., Szanto J., Kamica-Mlodowska H., Starkhammar H. A randomized phase II trial assessing irinotecan URI) and 5FU/folinic acid (LV), • Mayo regimen " in first line palliative chemotherapy patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC). Eur J Cancer, 1999, 35 (suppl 2) : S70 (abstr 213). 21 Saltz L.-B., Cox J.-V., Blanke C., Rosen L.-S., Fehrenbacher L., Moore M.-J. et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2000, 343 (13) : 905-14. 22 Douillard J., Cunningham D., Roth A.-D., Navarro M., James R.-D., Karasek P. et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone. as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet, 2000, 355 (9209): 1041-7. 23 lori C.-A., Blajman C., Richardet E., Bella S., Vilanova M., Spacing A et al. A randomised phase II study of oxaliplatin alone vs oxaliplatin combined with 5-fluorouracil and folinic acid (Mayo cfinic regimen) in previously untreated metastatic colorectal cancer patients. Eur J Cancer, 2001, 37 (8) :1006-13. 24 De Gramont A., Figer A., Seymour M. et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 2000 Aug, 18 (16) : 2938-47.

En 1" ligne therapeutique, les trois etudes randomisees de phase III 21,22etKohne3 rapportent une augmentation significative du taux de reponse objective et de la survie sans progression en cas de traitement par irinotecan + 5-FU-AF par rapport ala meme chimiotherapie sans irinotecan. Pour la survie globale, 2 etudes sur 3 ont observe une augmentation significative de 2 a3 mois pour I'association 5-FU-AF et irinotecan. Le rapport benefice I risque est donc favorable a I'irinotecan. Le CPT-ll est indique dans « Ie traitement des CCR avances, en monotherapie apres echec d'un traitement anterieur ayant com porte du 5-FU » et dans « Ie traitement des CCR avances en association avec Ie 5-FU et I'acide folinique chez les patients n'ayant pas re~u de CT anterieure pour Ie stade avance de leur maladie ». Oxallplatlne L'oxaliplatine (LOHP) est un analogue du cisplatine, qui a une efficacite in vitro sur certaines lignees de tumeurs coliques differente de celie du cisplatine (CDDP), II se differencie aussi du CDDP par une faible toxicite digestive et auditive, par I'absence de toxicite renale qui dispense des cures d'hydratation et par une toxicite neurologique peripherique transitoire particuliere. Ce produit a une synergie avec Ie 5-FU qui explique que son developpement ait surtout ete fait en combinaison avec Ie 5-FU et I'acide folinique et que les etudes de monotherapie aient ete peu nombreuses. La toxicite principale de I'oxaliplatine est la neuropathie sensitive cumulative. Cette toxicite est limitante, L'etude de Zori et al. 23 a randomise 73 patients juges inoperables et non pretraites. Les patients ont re~u de I'oxaliplatine ala dose de 85 mg/m 2 toutes les deux semaines, seul ou en association avec Ie schema 5-FU-AF Mayo clinic. Le traitement en monotherapie a montre un taux de reponse de 9 % et une mediane de survie sans progression de 2 mois, alors que pour Ie traitement combine, les resultats ont ete de 41 % pour Ie taux de reponse et de 3,9 mois pour la mediane de survie sans progression. Cependant, Ie traitement combine eta it, aux dires des auteurs, trop toxique pour etre recommande. Cette etude a confirme I'activite faible de I'oxaliplatine en monotherapie.

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En association au 5-FU I AF Trois grands essais ont compare un traitement par oxaliplatine et 5-FU-AF a un traitement par 5-FU-AF seuI24.25.t26. Ces etudes ont toutes les trois montre une augmentation significative du taux de reponse, de I'ordre de 50 %, et de la survie sans progression, entre 8 et 9 mois, avec Ie LOHP. Ainsi, De Gramont et coli. 10 demontraient la superiorite en termes de taux de reponse (50,7 vs 22,3 mois, p < 0,001) et de survie sans progression (8,2 vs 6 mois, p < 0,001) du regime FOLFOX-4 combinant LV5-FU2 et oxaliplatine 85 mg/m 2 par rapport au LV5FU2 seul. La toxicite est en general plus importante dans Ie bras comportant de I'oxaliplatine, sauf pour les neutropenies du protocole 5FU-AF. Une des hypotheses avancees pour expliquer I'absence de difference significative sur la survie globale est I'utilisation frequente d'une deuxieme ligne therapeutique chez les patients traites par 5-FU. Par exempie, dans I'etude de De Gramont, 27,6 % des patients du bras LV5-FU2 ont re~u un traitement abase d'oxaliplatine en deuxieme ligne (aucun dans Ie bras FOLFOX-4), et 20 % des patients ont re~u un traitement de deuxieme ou troisieme ligne a base de CPTll (29,5 % dans Ie bras FOLFOX-4). Une autre hypothese peut etre I'arret precoce de la polychimiotherapie en raison d'une toxicite cumulative qui n'existait pas dans les schemas utilisant Ie CPT-ll. Les etudes de De Gramont et al. et de Giacchetti et al. ont ete a la base de I'AM M en France. L'oxaliplatine est indique dans Ie « traitement en premiere ligne des cancers colorectaux metastatiques en association avec Ie 5-fluorouracile et I'acide folinique ». L'oxaliplatine en monotherapie a une activite antitumorale certaine, mais marginale, dans les cancers colorectaux metastatiques. En association avec Ie 5-FU module par I'acide folinique en premiere ligne, les essais montrent une amel ioration du taux de reponse et de la survie sans progression mais pas de difference en termes de survie globale.

Irlnotecan ou oxallplatlne, Irlnotecan et oxallplatlne Par la suite, Golberg 27 venait confirmer ces resultats en y rajoutant la notion d'une superiorite en termes de survie globale du regime

[ pharmacotherapie] dispensation

FOLFOX-4 sur Ie regime IFL (19,5 vs 15 mois, p < 0,001). 0,00l). Les traitements sequentiels combinant fluoropyrimide et oxaliplatine, fluoropyrimide et irinotecan, bien qu'apportant des gains appreciables en termes de survie dont les medianes depassent 20 mois, ont apporte des resultats equivalents et ce, quelle que soit la sequence, FOLFOX-6 (LV5-FU2 simplifie et Oxaliplatine 100 mg/m 2 ) suivi de FOLFIRI (LV5-FU2 simplifie et irinotecan 185 mg/m 2), ou I'inverse 28. Raltitrexed Le raltitrexed est un antifolate, inhibiteur specifique de la thymidylate synthase. II est administre en perfusion courte toutes les trois semaines. Les profils de toxicite observes sont differents entre Ie raltitrexed et I'association 5-FU-AF bolus, sans difference en termes de survie globale et de qualite de vie. Le rapport efficacitettoxicite est defavorable d€tavorable au raltitrexed cacitMoxicite en comparaison aux scMmas de 5-FU continu (LV5-FU2, 5-FU continu hebdomadaire ou 5-FU conti nu Lokich) 29. Le risque de toxicite est majore par Ie non respect des regles d'adaptation de doses en fonction de la clairance a la creatinemie. L'adaptation des doses en fonction de la clairance de la creatinine est imperative. La neutropenie constituant une toxicite limitante en cas d'alteration de la clairance de la creatinine, les combinaisons avec d'autres molecules cytotoxiques sont reduites. Le raltitrexed a montre des resultats equivalents, en termes de taux de reponse (s'echelonnant entre 14 et 19 %), a a I'association 5-FU-AF Mayo clinic, notoirement estimee comme suboptimale par rapport a d'autres schemas d'administration du 5-FU 30. Les resultats s'echelonnent de 3,1 a a 5 mois et de 9,7 a a 10,9 mois respectivement pour la survie sans progression et pour la mediane de survie 31,32,33et34. 31,32,33,134.

a

a

Quelques donnees sur des concepts strategiques Les traitements sequentiels lis permettent des gains appreciables en survie dont les medianes depassent 20 mois. L'etude FOLFOX6 (LV5-FU2 simplifie et oxaliplatine) suivi de FOLFIRI (LV5-FU simplifie et irinotecan) ou la sequence opposee donnent des resultats equivalents 28.

Le stop and go Le profil de toxicite des protocoles a base d'oxaliplatine est a la base de concepts d'etudes evaluant une limitation de I'utilisation de ce derive du platine. Ainsi, I'etude Optimox 35 en limitant a 6 cycles bimensuels de FOLFOX-7 (LV5-FU2 simplifie et Oxaliplatine 130 mg/m 2 ) suivi par du LV5-FU2 simplifie (acide folinique 400 mg/m 2 2h IV suivi par 5-FU 400 mg/m 2 bolus puis 5-FU 2,4-3 g/m 2 en perfusion continue de 46 heures, toutes les deux semaines) durant 12 cycles, avant reprise du FOLFOX-7 pour 6 cycles supplementaires, n'a pas montre de superiorite en termes de survie sans progression, en comparaison avec un regime de FOLFOX-4 (9,2 vs 8,9 mois). Les neuropathies de grade III etaient moins frequentes dans Ie bras FOLFOX-7 (13,3 % vs 18,7 %). Les pauses therapeutiques D'autres concepts 36 comme celui de la chimiotherapie intermittente tel qu'il est evalue dans I'etude OPTIMOX 2 (12 semaines de traitement par FOLFOX-7 puis interruption et reprise de la meme chimiotherapie jusqu'a progression) vs chimiotherapie continue jusqu'a progression, toxicite ou souhait du patient, n'ont pas demontre de difference significative en termes de survie globale et de survie sans progression, respectivement 3,7 et 10,8 mois vs 4,9 et 11,3 mois. La toxicite limitante de I'oxaliplatine, une neuropathie peripherique dont la frequence augmente avec la dose administree et qui est reversible, change egalement la strategie therapeutique. En effet, les patients arretent leur traitement avant la progression tumorale en raison de cette toxicite et sans avoir epuise Ie potentiel de I'anticancereux. La chirurgie des metastases L'efficacite de ces nouvelles chimiotherapies a amene a reconsiderer des situations cliniques qui initialement etaient inoperables. Ainsi, les taux de reponse observes permettent parfois d'obtenir une reduction tumorale suffisante pour realiser une intervention chirurgicale a ambition curative et qui ne paraissait pas possible initialement.

Les anticorps monoclaux au service de la cancerologie

La plupart pi upart des recherches et des essais sur les Ac monoclonaux en therapeutique concer-

25 Giacchelti Giacchetti S., Perpoint B., lidani R., Le Bail N., Faggiuolo R., Focan C. ef et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracilf1uorouracilleucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2000, IB (I) : 136-47. 26 Grothey A., Deschler Oeschler B., Kroening H., Ridwelski K., Reichardt P., P" Kretschmar A. ef et al. a/. Bolus Bo/us 5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (Mayo) vs weekly high-dose high-d05e 24H 5FU infusion/FA + oxaliplatin (OXA) in advanced colorectal cancer. Results of a phase III 5tudy. study. Am Soc Clin Oncol, 2002 (abstr 512). 27 Golberg R.-M., Sargent O.-J, Morton R.-F, ef et al. a/. A randomised controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and Qxaliplatin oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer, J Clin Oncol, 2004 Jan I, 22 (I) : 23-30. 28 Tournigand C., Andre T., Achille E., L1edo G., Flesh Fle5h M., M" Mery-Mignard O. ef et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol, 2004, 22 (2) : 229-37. 29 Scheithauer W.• W., Kornek G.-V., Raderer M., Ulrich-Pur H., Fiebiger W., Gedlicka C. ef et al. a/. Randomized Randomi2ed multicenter phase II trial of oxaliplatin plus plu5 irinotecan vs raltitrexed as firstline treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 2002, 20 (I) : 165-72. 30 Cunningham 0., lalcberg J-R., J-R" Rath U., Olver I., Van Cutsem E., Svensson C. et a/. ,c Tomudex ~ (ZOI694): results (ZDI694): re5ult5 of a randomised trial in advanced colorectal cancer demonstrate efficacy and reduced mucositis muc05itis and leucopenia. The • Tomudex • Colorectal Cancer Study Group. Eur J Cancer, 1995, 31A (12) : 1945-54. 31 Cunningham 0.• 0., lalcberg J, Smith I., Gore M., Pazdur R., Burris H. 3rd ef et al., Seymour L. • Tomudex • (ZOI694): a novel thymidylate synthase (ZDI694): inhibitor with clinical antitumour activity in a range of solid tumours. • Tomudex • International Study Group. Ann Oncol, 1996, 7 : 179-82. 32 Pazdur R., Vincent M., Raltitrexed vs 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: results of a randomized, multicenter, North American trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 1997, 16: 228a. 33 Cocconi G., Cunningham D., 0., Van Custem E. et al. Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed vs fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 1998, 16: 2943-52.

[[N° N° 2-Avril-Juin 2005 2005-Actualites - Actualites phannaceutiques hospitalieres -19] - 19]

nent Ie traitement des cancers. Actuellement, deux anticorps monoclonaux sont experimentes en phase avancee du traitement du cancer colorectal : ce sont Ie bevacizumab et Ie cetuximab.

34 Punt C.-J., Keizer H.-J., Douma J., Skovsgaard T., Schuller J., Muller E.-W. el a/. Trimetrexate as biochemical modulator of 5-fluorouracil/leucovorin in advanced colorectal cancer: final results of a randomised European study. Ann Oncol, 2002, 13: BI-6. 35 Andre T., Figer A., Cervantes A., L1edo G., Flesh M., Maindrault-Goebel F. el a/. FOLFOX7 compared to FOLFOX4. Preliminary results of the randomized Optimox study. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003, 22 : 253a. 36 Maughan T., James R., Kerr D., Ledermann J., McArdle V., Seymour M. el al. Continuous vs intermittent chemotherapy for advanced colorectal cancer: preliminary results of the MRC Cr06b randomised trial. Lancet, 2003, 361 : 457-64. 37 Hurwitz H., Fehrenbacher L., Cartwright T., Hainsworth J., Heim W., Berlin J. el al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 350 (23) : 2335-42. 3B Kabbinavar F.-F. el a/. J Clin Oncol, 2005, in press. 39 Mitchell E.-P. ef al. Presented at 2005 Gastrointestinal Cancer Symposium, abstract 169a. 40 Rosenberg A.-H., Loehrer P.-J., Needle M.-N. ef a/. Erbitux (IMC-C225) plus weekly irinotecan (CPT-II), fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) in colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol, 2002, 21 : 135a. 41 Rougier P. ef al. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004, 23 : abstract 3513.. 42 Tabernero J. ef a/. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004, 23 : abstract 3512. 43 Saltz L., Rubin M., Hochster H. el a/. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-II) is active in CPT-II refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol, 2001, 20 : 3a. 44 Cunningham D., Humblet Y., Siena S. el a/. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPTII) in patients (pts) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol, 2003, 22 : 252.

liques (19,3 vs 16,1 %) ou hemorragiques (3,1 vs 2,5 %) n'etaient pas differentes entre les deux groupes. Six patients (1,9 %) du bras bevacizumab ont presente une perforation digestive. Pour les patients metastatiques non pretraites, non candidats a un traitement par irinotecan et presentant au moins un des criteres su ivants : age = 65 ans, antecedents de radiotherapie (abdomino)pelvienne, PS = 1, albuminemie initiale = 35 g/I, un essai randomise 38 a compare deux regimes therapeutiques. 209 patients etaient randomises entre un traitement par 5-FU-AF (5-FU 500 mg/m 2 IV 2h et ac. folinique 500 mg/m 2 IV) pendant 6 semaines to utes les 8 semaines [AJ vs 5-FU-AF et bevacizumab 5 mg/kg IV toutes les deux semaines [BJ, II n'a pas ete note de difference significative en termes de survie globale, respectivement 16,6 mois vs 12,9 mois. En 2 e Iigne de traitement du CCRM

Le bevacizumab En 1,e Iigne de traitement du CCRM

Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanise qui bloque I'angiogenese en formant des complexes avec Ie VEGF. En combinaison avec I'IFL (irinotecan 125 mg/m 2 , 5-FU en bolus 500 mg/m 2, AF 20 mg/m 2 selon un schema hebdomadaire 4 semaines /6 de Saltz), en premiere Iigne de traitement, une etude de phase III 37 a montre que les patients metastatiques randomises dans Ie bras IFL et bevacizumab avaient significativement plus de reponse que les patients du bras IFL et placebo (44,9 % vs 34,7 %, P = 0,003) (Figures 1 et 3), la survie sans progression etait significativement amelioree (10,6 vs 6,2 mois, p < 0,00001) (Figure 4), de meme que la survie globale (20,3 vs 15,6 mois, p = 0,00003) (Figure 2). Les toxicites principales de grade 3-4 n'etaient pas significativement differentes et etaient representees par une diarrhee (33 vs 25 %) et une neutropenie (37 vs 32 %). Le profil de toxicite propre au bevacizumab se caracterisait par une hypertension arterielle grade III (22,4 \IS 8,3 %), plus frequente mais contr61able par therapeutiques orales. Les manifestations thrombo-embo-

[20 - Actualites pharmaceutiques hospitalieres - Avril-Juin 2005 - N° 2]

Les resultats d'une autre etude 39 regroupant 579 patients porteurs d'un CCRM pretraites par irinotecan seul ou associe a un schema de 5-FU, randomises entre FOLFOX-4 (LOHP 85 mg/m 2 Jl, AF 200 mg/m 2 IV 2 heures, 5-FU 400 mg/m 2 en bolus et 600 mg/m 2 en perfusion continue J 1-2, toutes les deux semaines) et FOLFOX-4 et bevacizumab (lOmg/kg). La mediane de survie globale est de 12,5 mois pour I'association FOLFOX et bevacizumab et de 10,7 mois pour Ie FOLFOX seul (HR = 0,74, P = 0,0024). Des hypertensions arterielles, des hemorragies et des neuropathies sensitives de grade 3-4 semblent etre associees a I'utilisation de bevacizumab dans cette population de patients. Le bevacizumab n'augmente pas la toxicite du FOLFOX-4. Les episodes hemorragiques semblent etre correles ala dose de bevacizumab. Le bevacizumab associe a une chimiotherapie abase d'irinotecan, augmente significativement Ie taux de reponse ainsi que sa duree, la survie sans progression et la survie globale 44. Le cetuxlmab

C'est un anticorps monoclonal chimerique qui inhibe Ie recepteur de I'EGF. II est a I'heure actuelle Ie premier et Ie seul anticorps monoclonal ciblant l'EGFr aavoir obtenu I'autorisation de mise sur Ie marche dans Ie traite-

[ pharmacotherapie ] dispensation

Duration of response"

Placebo+1FL (n=143) (11=143)

Figure 1

AVClstin AViistin 5 mgfkg + Ifl (n=lSO) (lI=lSO)

Hurwitz H. et coil., 2004 (ret. 37) Duration of Survival'

_ .....

Trut.ent AnI

-Avastin5mglkgq2w11+IFL {n:4021 (n=402)

-Ptacebo+1Fl -Ptacebo-+1Fl (n=4ll) (n=4111

Median

survival:

20.3 vs 15.6 months

P
Figure 2

Enor Error bars represent 95% confidence intervals.

Hurwitz H. et coli., 2004 (ret. (ref. 37) 37) Overall response rate (N=813)'

P<41ll (n><4lll

Avastin 5 mgIkg -+ IFl (n=402)

Figure 3

Hurwitz H. et coli., 2004 (ref. 37) Progression-free Survival' +-----'''\-'''T---------------

10 +-----'''\-''T-------------~

_ ...

,_ ...

-Aviislin5mg/llgq2wk+IFL Avastin 5 mg/llg q 2 wk + IFL (n:402) (11:402)

-Placebo+IFl {n:4Ill {n:41ll

Median PfS:

10.6 vs 6.2 montlls months

P
Figure 4

PfoImt;Ion-fm SuM..1 ProamsIon-frH SIIM"I (MontIls)

Hurwitz H. et coil., 2004 (ref. 37)

[ N° 2- Avril-Juin 2005 - Actualites pharmaceutiques hospitalieres - 21 )

ment de 1" et de 2'lignes CCRM, en association avec les chimiotherapies conventionnelles precedemment decrites. En l,e Iigne de traitement du CCRM

45 Van Laethem J.-L., Raoul J.-L., Mitry E. et al. Cetuximab (C225) plus irinotecan (CPT-11) in combination with bi-weekly irinotecan (CPT-11), infusional 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (CRC) expressing the epidermal growth factor receptor (EGFR). Preliminary safety and efficacy results. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003, 22 : 264. 46 Laurie J.-A., Moertel C.-G., Fleming T.-R. et al. Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of lavalisole and fluorouracil. J Clin Oncol, 1989, 7 (10) : 1447-56. 47 Francini G., Pietroli R., Lorenzini L. et a/. Folinic acid and 5-Fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer. Gastroenterology, 1994, 106 (4): 899906. 48 Moertel C.-G., Fleming T.-R., Macdonald J.-S. et a/. Levamisole and fluorouracil as adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med, 1990, 322 : 352-358. 49 IMPACT study group. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet, 1995, 345 : 939-944. 50 Wolmark N., Rockette H., Fisher 8. et al: The benefit of leucovorinmodulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 1993, 11 : 1879-1887. 51 Andre T., Colin P., Louvet C. et a/. Semimonthly vs monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II et III colon cancer: results of a randomised trial. J Clin Oncol, 2003, 21 (15) : 2896-903. 52 Andre T., Boni C., Mounedji-Boudiaf L. et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med, 2004, 350 (23) : 2343-51. 53 Gamelin E., Gamelin L., Bossi L., Quasthoff S., Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity: current management and development of preventive measures. Semin Oncol, 2002, 29 (5 Suppl 15) : 21-33.

Combine it une chimiotherapie associant 5FU, acide folinique et irinotecan chez des patients porteurs d'un cancer colorectal metastatique, on observe un taux de reponse de 44 % 40. Dans une etude de phase I / II multicentrique 41 regroupant 52 patients exprimant l'EGFr, Ie cetuximab couple au FOLFIRI (irinotecan 180 mg/m 2 , AF 400 mg/m 2 , 5-FU bolus 400 mg/m 2 , 5-FU perfusion continue 2 400 mg/m 2 pendant 46 heures) a ete evalue. 43 % des patients evaluables ont presente une reponse partielle et 45 % une maladie stable, soit un contra Ie de la maladie dans 88 % des cas. 12 % des patients ont pu subir une resection de leurs metastases contre 5 % habituellement it ce stade de la maladie. Les toxicites (grade 3-4) les plus frequemment observees ont ete la leucopenie 07 %), la diarrhee 04 %), les vomissements 01 %), et les eruptions cutanees (7 %). L'association du cetuximab avec Ie protocole FOLFOX-4 a ete evaluee au cours de I'etude de phase II ACROBAT 42. Les resultats sont parmi les meilleurs jamais observes dans cette indication. En effet, Ie taux de reponse global etait de 81 % (5 % de reponse complete [RCJ, 76 % de reponse partielle [RP]). Le taux de contrale de la maladie atteignait 98 % (RC + RP + maladie stable 17 %). Les taux de reponse de cette association apparaissent d'emblee encourageant par rapport it ceux observes avec Ie FOLFOX-4 seul dans cette indication (44 % et 49 %) 24 '127. En 2 e Iigne de traitement du CCRM

En echec d'une 1" ligne de chimiotherapie it base d'irinotecan, I'analyse intermediaire de I'etude EXPLORE de phase III 39, comparant I'association cetuximab (dose initiale de 400 mg/m 2 puis dose d'entretien hebdomadaire de 250 mg/m 2 ) et FOLFOX-4 toutes les deux semaines [bras A] vs FOLFOX-4 seul toutes les deux semaines [bras B] a evalue la tolerance de cette association sur les 40 premiers patients. Les toxicites du bras A ne semblent pas majorees par rapport it celles observees dans Ie bras B. Aussi, les premieres

[22 - Actualites pharmaceutiques hospitalieres - Avril-luin 2005 - N° 2]

conclusions sont en faveur de I'innocuite de I'association. Couple it I'irinotecan chez des patients porteurs d'un CCRM echappant it une chimiotherapie it base d'irinotecan, Ie cetuximab permet d'obtenir des taux de reponse de 17 % 43. Ceci a ete confirme par d'autres etudes 44 et 45 comparativement it I'action du cetuximab seul chez des patients ayant un CCRM avec des taux de reponse de 17,9 % vs 9,9 % et un delai mM ian sans progression pi us consequent 026 jours vs 45 jours). Chez les patients souffrant de CCRM, Ie cetuximab permet, en cas de resistance it I'irinotecan et en association avec ce dernier, un meilleur controle de la maladie et un allongement du temps sans progression mais sans augmentation de la survie 37.

Prise en charge du cancer colique localise 5-FU et acide folinlque

Le traitement adjuvant du cancer du rectum qui pose Ie probleme specifique de la prevention des rechutes locales et fait appel it la radiotherapie ne sera pas aborde ici. Pour ce qui est des patients atteints d'une maladie de stade II ou III, la demonstration de I'interet d'une chimiotherapie adjuvante est recente 46.,47. Depuis 1990 et la publication de Moertel, la chimiotherapie adjuvante a montre son efficacite dans Ie traitement des cancers du colon de stade III (avec envahissement ganglionnaire) 48. Au cours de la derniere decennie, Ie 5-FU module par I'AF a demontre son interet en situation adjuvante. Les resultats definitifs de I'etude IMPACT et C03 du NSABP ont confirme Ie benefice considerable apporte par une chimiotherapie it base de 5-FU bolus / AF pendant 6 mois 49.,50. En France, I'etude C96-1 du GERCOR qui a compare Ie LV5-FU2 au regime FUFOL Mayo clinic a montre I'equivalence de ces traitements en termes de survie, et une superiorite en termes de tolerance 51. 5-FU et oxallplatlne

Entre octobre 1998 et janvier 2001, 2246 patients operes de fa<;on curative d'un cancer du colon ont ete inclus dans 20 pays. lis se repartissaient en 60 % de stade III et 40 % de stade II. Les 2 bras etaient comparabies en tous points. Les taux de survie sans rechute it 3 ans ont ete de 72,9 % dans Ie

[ pharmacotherapie] dispensation

bras LV5-FU2 vs 78,2 % dans Ie bras FOLFOX-4 (HR 0,77 [0,65-0,91], p < 0,01) soit une diminution de 23 % du risque relatif de rechute. Pour les stades III, ces taux etaient respectivement de 65,3 % vs 72,2 % (HR : 0,76 [0,62-0,92]), et pour les stades II de 83,9 % vs86,6 % (HR: 0,80 [0,57-1,15]). Le taux de neutropenie grades 3-4 etait superieur dans Ie groupe FOLFOX (41 % vs 4,7 %) mais avec Ie meme taux de neutropenies febriles dans les 2 groupes 52. L'autre difference concernait la neurotoxicite peripherique 53 liee a I'oxaliplatine 02,4 % de grade 3 pendant Ie traitement regressant a 1 % a 18 mois). Ces donnees presentees a I'ASCO en 2004 demontrent de fa~on indiscutable I'interet du FOLFOX-4 en situation adjuvante. S-FU et irinotecan La toxicite de I'IFL et sa moindre efficacite comparee au FOLFOX-4 ne laisse pas presager de resultats spectaculaires. Les resultats de I'etude V-307 ou PETIAC-3 et de I'etude FFCD qui evaluent I'irinotecan avec Ie 5-FU continu ou Ie LV5-FU2 sont attend us. Le bevaclzumab Des essais de phase III integrant Ie bevacizumab sont, a I'heure actuelle, en cours en situation adjuvante. Base sur la synergie du bevacizumab combine au FOLFOX-4 en metastatique, I'essai ouvert de phase III AVANT (B017920) randomise 3450 patients repartis en trois bras: bevacizumab (5 mg/kg/ 2 semaines) et FOLFOX-4 [AJ, FOLFOX-4 seul [BJ, et bevacizumab (7,5 mg/kg/3 semaines) + XELOX-4 [C] durant 24 semaines. Cette phase est suivie pendant 24 semaines supplementaires d'une poursuite du bevacizumab

seul a 7,5 mg/kg/2 semaines pour Ie bras [AJ, d'une surveillance pour Ie bras [8], d'une poursuite du bevacizumab seul a 7,5 mg/kg/ 3 semaines pour Ie bras [C]. Le critere principal sera la survie sans progression, les criteres secondaires : la survie globale et la tolerance. Les criteres d'inclusion regrouperont des patients porteurs d'un cancer colique de stade II ahaut risque (tumeur T4, maladie decouverte sur occlusion ou perforation, signes histologiques d'envahissement vasculaire, patient = 50 ans, chirurgie non optimale) ou de stade III ayant beneficie d'une chirurgie curative.

Conclusion Les anticorps anti corps monoclonaux seraient-ils en passe de revolutionner la strategie therapeutique des cancers colorectaux metastatiques ? Les resultats encourageants des etudes actuelles semblent abonder dans ce sens. Dans les annees futures, nous serons amenes areconsiderer Ie cas des patients porteurs de metastases non resecables initialement a la lumiere des resultats spectaculaires observes lors des associations entre les chimiotherapies conventionnelles et les therapeutiques ciblees. Yaurat-il un impact en terme de survie globale ? Les resultats preliminaires semblent prometteurs. D'autre part, les essais futurs devraient envisager des associations multimodales de therapies ciblees agissant sur differents points d'impact de I'intimite moleculaire de la cellule tumorale. En corollaire, la question de la place des therapies ciblees en situation adjuvante dans une localisation constituant un veritable probleme de sante publique devient de plus en plus pressante et problematique, notamment du fait du coat coOt engage par ces modalites therapeutiques. t

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