Place et intérêt de l'oxaliplatine dans les cancers colorectaux métastasés

Rev Mid Interne 1997;18(SuppI4):368s-37Is @Elsevier, Paris

Place et interet de I'oxaliplatine dans les cancers colorectaux metastases C Louvet, Ade Gramont Service de medecineinteme-oncologie, hOpital Saint-Antoine. 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine. 75012Paris. France

Resume - L'oxaliplatine est une nouvelle drogue dont Ie mecanisme d'action est voisin de celui du cisplatine, mais avec un profil d'activite different,en particulier dans les cancers colorectaux,comme en temoignent les etudes in vitro et in vivo. Le but de cet article est de resumer les principales donnees disponibles chez des patients atteints de cancer colorectal avance, en ce qui concerne les etudes de phase I, de pharmacocinetique, de phase 11 en monotherapieet en associationau 5-fluorouracile(5-FU),ainsi que Ie profil de tolerance. Des taux de reponse objectivede 10 % en deuxieme ligne, de 20 ?l25 % en premiere Iigneet de 26 ?l45 % en associationau 5-FU module en deuxieme ligne ont ete observes. La toxicite limitante est une neuropathie peripheriquesensitive, specifique de cette drogue. L'association oxaliplatine-5-FU module doit eire considereecommeunedes alternativesles plusattractivesen deuxierneIignechezles patientspresentantuncancer colorectalmetastatique apresprogressionsous 5-FU. Lesetudesen courset ulterieurespreciserontla placede I'oxaliplatineen premiereIignemetastatiqueet en traitement adjuvant. oxaliplatine I cancer colorectal avance 15·FU

Summary -Oxaliplatin: role In the treatment of metastatic celorectal cancer. Oxalipatin is a new cytotoxicdrug. witha mechanismofaction nearlysimilarto thatofcisplatin. However. in vitroand in vivostudiesshowedan interesting activityin colorectalcancer.Thisarticlesummarizes the main data availablefor patients withadvancedcolorectalcancer concerningphase I studies,pharmacokinetic, singleagent phase II studies, combinations with 5-fluorouracil (5-FU), and tolerance. 10% response rate in second-linetherapy. 20 to 25% in first-line, and 26 to 45% in combination with 5-FU in second-linehave been reported. The limiting toxicity is a reversiblesensitiveneuropathy. Oxaliplatincombined with 5-FU shouldbe consideredas one of thebest therapeuticoptions in second-linecolorectalcancerpatients. Furtherstudies will indicatethe role of oxaliplatinin less advanceddisease. such as metastaticfirst-line or adjuvant therapy. oxaliplatin I advanced colorectal cancer 15-FU

INTRODUCTION Pendant de longues annees, seul Ie 5-fluorouracile (5-FU) adrninistre selon differentes modalites a montre son interet dans Ie traitement des formes avancees d'adenocarcinomes colorectaux. Nous disposons desormais de nouvelles molecules efficaces, parmi lesquelles I' oxaliplatine (Eloxatine"), seul ou associe au 5-FU ; iI represente une reelle alternative therapeutique. Actuellement utilisee en deuxieme ligne metastatique apres progression sous 5-FU, cette molecule pourrait etre une arme de choix en premiere Iigne, et aterme en traitement adjuvant.

MECANISME D'ACTION ET ETUDES PRECLINIQUES L' oxaliplatine appartient ala famille des sels de platine, mais est Ie premier representant d'une nouvelle sousfamille, les DACH-platines : I'atome de platine est lie aun radical oxalate et aun radical diaminocyclohexane (DACH) qui lui confere des proprietes pharmacologiques et therapeutiques originales [1]. Le mecanisme d'action de l'oxaliplatine est voisin de celui du cisplatine [2] : il s'agit d'un cytotoxique de type alkylant, inhibant la replication de I' ADN par 1aformation d'adduits platine sur des bases guanine-guanine ou guanine-

Placeet interetde l'oxaliplatine

adenine. La platinisation de I' ADN est rapide (lOa 15 minutes), alors qu'elle est de 4 a 8 heures pour Ie cisplatine. A doses equitoxiques , il se forme moins d'adduits platine avec l'oxaliplatine qu'avec le cisplatine, suggerant d'autres mecanismes d'action ou une meilleure stabilisation des adduits. Ces differences sont probablement expliquees par la presence du radical DACH. In vitro, l'oxaliplatine est actif sur de nombreuses lignees cellulaires, mais Ie profil d'activite differe significativement de celui du cisplatine, avec en particulier une efficacite sur les lignees colorectales comme H1'29, colon 26 et colon 29 [3-5]. La cytotoxicite de l'oxaliplatine sur des cellules resistantes au 5-FU est superposable celIe s' exercant sur les lignees sensibles au 5-FU, suggerant une absence de resistance croisee entre les deux drogues [6]. De plus, il existe une reelle synergie d'action entre oxaliplatine et 5-FU, comme en temoignent les etudes in vitro sur lignees cellulaires et les etudes in vivo chez l'animal [6, 7].

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phase I chez un patient atteint d'un cancer rectal metastase. Ces deux etudes ont montre des resultats similaires : un taux de reponse objective de 10 %, avec 31 et 42 % de patients stabilises alors que to us progressaient anterieurement sous 5-FU, et une mediane de survie a partir du traitement de deuxierne ligne de 8 mois. Ces resultats peuvent paraitre modestes, mais ils permettent d 'affirmer c1airement que l'oxaliplatine en monotherapie a une activite antitumorale chez les pat ients atteints de cancer colorectal rnetastatique resistant au5-FU. II n'y a pas si longtemps, Ie concept me me d'un traitement de deuxieme ligne efficace dans cette indication relevait de l'utopie. Cependant, comme on Ie verra plus loin, linteret principal de I'oxaliplatine reside dans sa synergie d'action avec Ie 5-FU. Plus recemment, deux etudes de phase II en premiere ligne en monotherapie ont ete realisees et montrent un taux de reponse de 20 a25 %.

ETUDES DE PHASE II EN ASSOCIATION AVEC LE 5·FU

ETUDES DE PHASE I Les etudes de phase I ont montre que la dose maximale toleree d'oxaliplatine est de 200 rng/m>, la toxicite limitante etant neurologique. Au cours de ces etudes de phase I, il a ete observe que, a I'inverse du cisplatine, I' oxaliplatine etait depourvu de toxicite renale ou auditive. La toxicite hematologique est mineure, la toxicite digestive moderee [8] . L'etude pharmacocinetique montre une fixation rap ide aux proteines plasmatiques, sui vie d'une elimination biphasique essentiellement urinaire. II existe par ailleurs une forte concentration de platine erythrocytaire. La pharrnacocinetique est lineaire dans l'mtervalle de doses testees, la demi-vie terminale etant de 40 heures environ [9]. L'administration repetee d'oxaliplatine n'entraine pas d'accumulation de platine plasmatique [10].

ETUDES DE PHASE II EN MONOTHERAPIE

Apart ir des donnees des etudes de phase I, deux etudes de phase II multicentriques ont ete realisees chez des patients atteints de cancers colorectaux metastatiques progressifs sous 5-FU. Ces deux etudes ont ete regroupees dans une seule publication [II] . Les patients ont ete traites par 130 mg/m- d'oxaliplatine toutes les 3 semaines (deux tiers de la dose maximale toleree). Le choix de cette pathologie etait justifie par l' activite antitumorale de I'oxaliplatine sur des lignees coliques sensibles et resistantes au 5-FU , ainsi que sur I'observation d'une reponse tumorale au cours des etudes de

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Deux types d' etudes ont ete menees, permettant I' oxaliplatine d'obtenir son autorisation de mise sur Ie marche en association avec Ie 5-FU en 2< ligne metastatique : une etude retrospective evaluant la combinaison oxaliplatine-5-FU administre une cohorte de patients en deuxieme ligne titre compassionnel, et une etude prospective d' association oxaliplatine-5-FUacide folinique selon Ie schema FOLFOX2. Nous ne ferons ici qu'evoquer les etudes de chronotherapie [12, 13] qui n'ont pas ete prises en compte dans Ie dossier d 'AMM ; les excellents resultats rapportes confirment cependant la synergie entre les deux drogues.

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Etude compassionnelle [14] Entre janvier 1994 et juin 1995, 206 patients ont ete traites en deuxieme ligne de cancers colorectaux metastatiques par une association oxaliplatine-5-FU ; I' oxaliplatine (130 mg/m-, adrninistre par voie intraveineuse en perfusion courte) etait tout simplement ajoute au sc hema de 5-FU sous lequel les patients etaient progressifs. L'ensemble de ces dos siers ont ete revus, et pour une analyse objective des resultats (difficile en cas d'etude cornpassionnelle), n'ont ete retcnus que les III patients pour lesquel s une documentation de resistance au 5-FU, basee sur l'etude de l'evolution de metastases mesurables par scanner, a ete validee par un panel d'experts radiologues independants, Quatre vingt quinze pour cent de ces patients avaient un indice de performance selon rOMS de 0 a 2, 46 % ayant recru prealablernent deux lignes de ch imiotherapie ou plus.

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C Louver, A de Gramont

Tableau I, Efficacitl! antitumorale de I'oxaliplatine en monotherapie ou en association au 5-FU module en deuxieme Iigne metastatique dans Ie cancer colorectal.

Oxaliplatine

Oxaliplatine (Diaz-Rubio)

FOLFOXI (de Gramant)

FOLFOX2 (de Gramont}

0 6 22 25

51151 0 5 20 23

13/11 0 4 4 (2 reponses mineures) 3

46/45 I 20 21 3

10,3% 11,3 %

9,8% 10,4%

8,2mois

7,5 mois

30,8% 36,4% 6mois IOmois

45,7 % 46,6% 7 mois 17mois

(Machover)

Nombre de patients (inclus/evaluables)

Reponses completes Reponses partiel1es Stabilisations Progressions Taux de reponse patients inclus patients evaluables Survie sans progression Survie globale (~ partir du traitement de deuxieme Iigne)

58155

Tableau II. Profil de tolerance de l'oxaliplatine en monotherapie et en association : incidence de toxicite severe (grade 3 ou 4 selon l'OMS) en dehors de la toxicite neurologique.

Monotherapie (275 patients) Anemie

Leucopenie Neutropenie Thrombopenie Nausees - vomissements Diarrhees Mucites

2% 0,4% 1,2% 3% 11% 4% 0%

Association au 5-FU (402 patients) 1,2% 3% 6,7% 1,6% 22% 26% 36%

sion de 24 heures; l'oxaliplatine n'est administre qu'au jour 1 de chaque cycle, alors que I' acide folinique et le 5-FU sont repetes 2jours consecutifs ; Ie traitement est administre toutes les 2 semaines. II s'agit la d'une etude prospective, dormant des resultats tres encourageants, avec en particulier un taux de reponse de 45,7 % et une mediane de survie a partir de la deuxieme Iigne de 17 mois. Les resultats de l'efficacite antitumorale de l'oxaliplatine en monotherapie ou en association au 5-FU module sont resumes dans Ie tableau I.

TOLERANCE DE L'OXALIPLATINE [16] Panni les 98 patients evaluables, 25 reponses objectives ont ete observees (taux de reponse : 26 %, intervalle de confiance 17-35 %). La duree mediane des reponses a ete de 6 mois. Des reponses ont ete observees quel que soit Ie schema de 5-FU auquell' oxaliplatine etait associe, sans que cette etude retrospective ne permette de definir Ie meilleur schema d'association. Les taux de reponse ont ete significativement plus importants chez les patients traites en deuxieme Iigne (30,5 %) qu'en troisieme Iigne ou plus (14,3 %). Rappelons qu'en deuxieme Iigne, I' oxaliplatine en monotherapie ne permet pas d'obtenir plus de 10 % de reponse,

Le protocole FOLFOX2 [15] Ce schema d'association acide folinique-5-FU-oxaliplatine fait partie d'une generation de protocoles (FOLFOX) qui fera I'objet d'un article complet dans un autre numere de cette revue. Le protocole FOLFOX2 consiste en I'administration d' oxaliplatine 100 mg/msen perfusion de 2 heures, associe de I'acide folinique 500 mg/m 2 en 2 heures, suivi de 5-FU 1 500 2 000 mg/m 2 en perfu-

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En rassemblant les donnees de tolerance des patients inclus dans les differenjes etudes de monotherapie et d'association avec Ie 5-FU d'une part, et celles des patients traites dans d'autres indications que les cancers colorectaux, il est possible d'obtenir un bilan precis de la toxicite de l'oxaliplatine qui s'avere etre une drogue facile amanipuler et bien toleree, Ces donnees obtenues apartir de 682 patients sont exposees dans Ie tableau II. La toxicite hematologique est rare et peu intense ; les nausees et vomissements sont moderes et facilement controlables par des anti-H'I's ; les diarrhees et mucites sont exceptionnelles en monotherapie, I'augmentation de leur frequence en association etant expliquee par le 5-FU. L'oxaliplatine n'entraine pas de toxicite renale, hepatique, auditive ou cardiaque ; quelques cas d'alopecie peu severe et reversible ont ete observes en association avec Ie 5-FU. La toxicite Iimitante est une neurotoxicite particuliere a I'oxaliplatine, qui merite de s'y attarder : il s'agit d'une neuropathie peripherique sensitive, favorisee par Ie froid, s' exprimant sous la forme de paresthesies des extremites ou plus rarement buccopharyngees. Observee

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REFERENCES

Tableau III. Echelle specifique de toxicite neurologique de l'oxaliplatine.

Grade I Grade 2 Grade 3 Grade 4

neuropathie sensitive regressant en moins d'une sernaine. neuropathie sensitive regressant entre deux cycles. neuropathie sensitive persistante entre deux cycles. neuropathic sensitive persistante et entrainant une gene fonctionnelle,

habituellement des les premieres administrations d 'oxaliplatine, ceue neuropathie est tout d'abord fugace et regressive, puis devient de plus en plus permanente selon un mode cumulatif. Le systeme de cotati on des toxicites de I'OMS n'etant pas adapte a la description de cette neuropathie, une echelle specifique doit etre utilisee ; cette echelle specifique est decrite dans Ie tableau III. Une gene fonctionnelle induite par cette neuropathic purement sensitive s'observe en moyenne apres administration d 'une dose cumulative de 900 mg/rn! d'oxaiiplatine. Mais une des caracteristiques fondamentales et originales de cette neuropathie est son caractere reversible: en effet, apres arret de I'oxaliplatine, la neuropathie regresse en moyenne apartir du 4c mois, et n'est plus presente que chez moins de 20 % des patients apres I an d 'interruption. Cette caracteristique differencie tres notablement I'oxaliplatine du cisplatine, pour lequel la neuropathie est Ie plus sou vent irreversible . Du fait de son caractere dependant de la dose administree, il est possible de reduire la frequence d'une neurotox icite invalidante (ne serait-ce que ternporaire) en adaptant les doses, ou en interrompant Ie traitement.

CONCLUSION L'oxaliplatine a une efficacite dernontree en deuxierne ligne therapeutique des cancers colorectaux metastatiques, resistants au 5-FU. Si cette drogue peut etre utilisee en monotherapie, c'est en association avec Ie 5-FU que les resultats sont les plus probants. II apparait maintenant certain que I' oxaliplatine apportera un profond changement dans la prise en charge des patients traites pour cette affection. Les taux de reponse, Ie bon profil de tolerance et la facilite d'utilisation de l'oxaliplatine utilisable en ambulatoire, sans hydratation, font de I'association oxaliplatine-5-FU I'une des option s les plus attractives dans Ie traiternent de deuxierne Iigne des cancers colorectaux,

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