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Suivi de nourrissons asthmatiques parisiens et auvergnats jusqu’à l’adolescence. Réflexions pour un suivi personnalisé
Revue française d’allergologie 51 (2011) 492–499
Article original
Suivi de nourrissons asthmatiques parisiens et auvergnats jusqu’à l’adolescence. Réflexions pour un suivi personnalisé§ Follow-up of infants with asthma at Paris and Auvergne until adolescence. Reflections for a personalized monitoring F. Amat a, B. Pereira b, A. Vial Dupuy a, I. Petit c, J. Just a, A. Labbé c,*,d a Centre de l’asthme et des allergies, hôpital Armand-Trousseau, 75012 Paris, France Direction de la recherche clinique, CHU Gabriel-Montpied, 63003, Clermont-Ferrand, France c CIC-Inserm 501, faculté de médecine, place Henri-Dunant, 63000, Clermont-Ferrand, France d Unité de pneumo-allergologie de l’enfant, CHU-Estaing, 63038, Clermont-Ferrand, France
b
Reçu le 24 mars 2011 ; accepté le 24 mars 2011 Disponible sur Internet le 4 mai 2011
Résumé L’évaluation du pronostic à long terme de l’asthme du nourrisson est une question essentielle compte tenu de sa fréquence. La persistance de l’asthme à l’adolescence est d’origine multifactorielle. Objectif principal de l’e´tude. – Comparer la fréquence de l’asthme à l’adolescence selon l’origine géographique des enfants. Objectif secondaire. – Déterminer les principaux facteurs de risque de persistance. Type d’e´tude. – Rétrospective, transversale, menée dans deux centres hospitalo-universitaires (centre de l’Asthme, hôpital Trousseau, Paris ; unité de pneumologie et allergologie infantile, CHU-Estaing, Auvergne, Clermont-Ferrand). Crite`res d’inclusion. – Enfants âgés de moins de 36 mois présentant un asthme du nourrisson selon la définition de l’HAS et ayant bénéficié d’une exploration standardisée. Les symptômes d’asthme ont été réévalués après l’âge de 12 ans. Deux cent vingt-sept patients ont été inclus (148 à Clermont-Ferrand, 79 à Paris). Re´sultats. – Il n’existe pas de différence évolutive (persistance de l’asthme à l’adolescence) selon l’origine géographique des patients (32,26 % à Clermont-Ferrand vs 25 % à Paris, p = 0,27). Les enfants suivis en Auvergne sont plus sensibilisés à l’adolescence que les Parisiens (26,16 % de sensibilisations à deux pneumallergènes vs 11,11 % à Paris, p = 0,03). Les risques de persistance de l’asthme dans les deux groupes sont: la sensibilisation multiple aux pneumallergènes (OR 4,6), l’antécédent de dermatite atopique (OR 3,4), la sévérité initiale (OR 2,3) et une éosinophilie supérieure à 470/mm3 (OR 2,2). L’existence d’une rhinite allergique est associée de façon significative à la gravité de l’asthme actuel. Conclusions. – La dermatite atopique et la multisensibilisation allergénique constituent des facteurs de risque évolutif. Le fait de vivre dans une région fortement urbanisée ou non ne modifie pas de façon significative le devenir à long terme, à l’exception de la sensibilisation allergénique. # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Asthme ; Nourrisson ; Devenir ; Adolescent ; Paris ; Auvergne
Abstract The evaluation of long-term prognosis of asthma in infants is a key issue given its frequency. The persistence of asthma in adolescence is multifactorial. Main objective of the study. – To compare the frequency of asthma in adolescence according to the geographical origin of children. Secondary objective. – Identify key risk factors for persistence. Design. – Retrospective, transversal, conducted in two university hospitals (centre for asthma, hôpital Trousseau, Paris, unit of paediatric pneumology and allergology, CHU-Estaing, Auvergne, Clermont-Ferrand).
§
Cet article a fait l’objet d’une communication orale à la réunion nationale de la Société française d’allergologie (Paris) 2011. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Labbé).
1877-0320/$ – see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reval.2011.03.007
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Inclusion criteria. – Children aged under 36 months old with infant asthma as defined by the HAS and which standardized investigation has been performed. Asthma symptoms were recorded after the age of 12. Two hundred and twenty patients were enrolled (148 in Clermont-Ferrand, 79 in Paris). Results. – There is no difference in the follow-up (persistent asthma in adolescence) according to the geographical origin of patients (32.26% in Clermont-Ferrand vs 25% in Paris, P = 0.27). The children followed in Auvergne are more sensitized at the adolescence that Parisians (26.16% for two inhalant sensitizations vs 11.11% in Paris, P = 0.03). Risk factors for persistent asthma in both groups are [1] sensitizations for multiple allergens (OR 4.6), history of atopic dermatitis (OR 3.4), the initial severity (OR 2.3) and eosinophilia greater than 470/mm3 (OR 2.2). Coexistence of allergic rhinitis is significantly associated with severity of current asthma. Conclusions. – Atopic dermatitis and the multi-allergen sensitization are risk factors for the follow-up. Living in a heavily urbanized or not does not alter significantly the long-term, with the exception of allergen sensitization. # 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Asthma; Infant; Becoming; Adolescent; Paris; Auvergne
La pathologie sifflante du nourrisson est extrêmement fréquente. Bien que nous ne disposions pas de statistiques précises en France, il est clair qu’elle constitue un motif habituel de consultations aux urgences pédiatriques et en secteur spécialisé [1]. À cet âge, l’asthme une fois diagnostiqué pose des problèmes spécifiques. L’hyperréactivité bronchique est importante sous la pression des virus pneumotropes, de la collectivité et des contraintes domestiques (inhalation de fumée de tabac). Parmi les nombreuses questions qui se posent au clinicien, le devenir à long terme est une des principales. Les études de cohortes anciennes ou plus récentes ont le mérite d’attirer l’attention sur certains points spécifiques comme la nocivité du tabagisme passif, le caractère délétère des infections virales précoces, la prédisposition génétique [2–6]. Dans l’ensemble, ces travaux concordent pour accorder une place importante au terrain allergique. L’impact de la pollution atmosphérique ou domestique est plus difficile à apprécier. Il semble bien établi que les pics de pollution sont associés à des épisodes d’exacerbation des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) et dans l’asthme [7–10]. Les grands centres urbains sont soumis à des émissions de particules fines susceptibles de générer des phénomènes inflammatoires locaux [11,12]. On peut raisonnablement penser que Paris représente l’exemple de ville qui est soumise à des fortes concentrations de polluants atmosphériques. Les conditions d’habitation sont très spécifiques avec une surface habitée restreinte, peu d’animaux au domicile [13]. À l’inverse, l’Auvergne se différencie nettement de la région parisienne par sa faible urbanisation et son caractère rural affirmé. Dans un travail précédent nous avons montré que la prévalence de l’asthme était faible chez les enfants d’âge scolaire [14] dans cette région. Pour toutes ces raisons, nous avons voulu savoir si l’évolution des asthmes diagnostiqués chez le nourrisson et suivis en centre spécialisé était différente dans ces deux régions que tout oppose. Nous avons effectué une enquête pour essayer de répondre à deux questions : la persistance de l’asthme à l’adolescence est-elle plus fréquente à Paris qu’en Auvergne, existe-t-il des éléments cliniques ou biologiques prédictifs ? 1. Description de l’étude et critères d’inclusion Il s’agit d’une étude à la fois rétrospective (1996–2001) et transversale (2009–2010), menée dans deux centres hospitalouniversitaires : le centre de l’asthme et des allergies (hôpital
Armand-Trousseau, Paris, France) et l’unité de pneumoallergologie infantile du CHU-Estaing de Clermont-Ferrand (Auvergne, France). 2. Population Nous avons inclus les nourrissons et petits enfants âgés de moins de 36 mois révolus présentant un asthme du nourrisson selon la définition de l’ HAS [15], ayant bénéficié d’une exploration clinique (évaluation du diagnostic de la sévérité de l’asthme d’après le questionnaire ISAAC [16]) et allergologique standardisée. Les symptômes d’asthme ont été réévalués chez ces enfants à l’aide du même questionnaire ISAAC (par courrier et par téléphone) par un médecin après l’âge de 12 ans. 3. Paramètres recueillis À l’inclusion, les paramètres colligés sont les suivants : caractéristiques démographiques : âge, sexe des enfants ; histoire familiale d’asthme (i.e. asthme diagnostiqué médicalement chez les parents) ; sévérité des symptômes respiratoires (i.e. au moins deux hospitalisations pour exacerbation ou nécessité de recours à une dose forte de corticoïdes inhalés du fait du non-contrôle de l’asthme sous traitement par corticoïdes inhalés à dose moyenne correctement administré) ; marqueurs biologiques d’atopie : éosinophilie sanguine en valeur absolue (hyperéosinophilie si supérieure ou égale à 470/mm3), taux d’IgE totales (exprimé en UI/mL) (élevée si supérieure ou égale à 45 UI/mL), sensibilisation allergénique définie par la présence d’IgE spécifiques supérieure ou égale à 0,35 Ku/L (Cap System ; Pharmacia & UpJohn, Saint-Quentin-en-Yvelines, France) envers au moins un pneumallergène commun (acariens, phanère de chat ou de chien, pollen de graminée ou d’arbre) ou un des trophallergènes suivants : lait de vache, œuf, arachide, blé, soja, poisson. La sensibilisation allergénique est unique ou multiple aux trophallergènes ( deux trophallergènes), ou multiple aux pneumallergènes ( deux pneumallergènes) ou enfin dite polysensibilisation allergénique ( deux allergènes quel que soit le type d’allergènes).
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Tableau 1 Questions définissant la persistance de l’asthme. Toux sèche nocturne en dehors des infections respiratoires, associée à un recours aux bronchodilatateurs dans les douze derniers mois Toux sèche nocturne en dehors des infections respiratoires avec au moins un épisode de sifflement dans les douze derniers mois Toux sèche nocturne en dehors des infections respiratoires avec gêne respiratoire, toux, ou sifflements pendant ou après un effort, dans les douze derniers mois Gêne respiratoire avec toux pendant ou après un effort, et au moins un épisode de sifflement, dans les douze derniers mois Traitement au long cours par corticoïdes inhalés
Après l’âge de 12 ans, les paramètres recueillis sont les suivants : asthme actif dans la dernière année défini par l’existence de symptômes d’asthme et/ou la prise d’un médicament antiasthmatique au cours des 12 derniers mois (Tableau 1) ; asthme persistant sévère dans la dernière année (Tableau 2) : critères adaptés suivant les recommandations NAEPP 2007 [17] et du GINA [18] : exacerbations sévères (crises d’asthme nécessitant une hospitalisation ou entraînant difficultés d’élocution), et/ou, - plus d’un réveil nocturne par mois sous traitement de fond antiasthmatique par corticoïdes inhalés, plus d’un réveil nocturne par semaine en l’absence de traitement de fond, - besoins en bêtamimétiques de secours plus d’une fois par mois sous traitement de fond antiasthmatique par corticoïdes inhalés, plus de deux fois par semaine en l’absence de traitement de fond, - plus de quatre exacerbations sous traitement de fond par corticoïdes inhalés, plus de 12 sans traitement de fond. 4. Éthique L’étude a été menée selon les règles de bonnes pratiques françaises et internationales en recherche épidémiologique. L’accord des parents était recueilli pour chaque questionnaire. L’approbation d’un comité d’éthique n’a pas été jugée nécessaire par le Comité médical d’éthique en recherche biomédicale de l’hôpital Saint-Antoine (Paris), l’étude ne Tableau 2 Questions définissant la sévérité de l’asthme dans les 12 derniers mois. Crise d’asthme ayant entraîné des troubles de la parole ou de l’élocution (moins de 2 mots à la suite) Hospitalisation pour crise d’asthme Existence de réveils nocturnes critiques ou intercritiques : Plus d’un réveil nocturne par mois sous traitement de fond antiasthmatique, plus d’un réveil nocturne par semaine en l’absence de traitement de fond Recours aux bronchodilatateurs plus d’une fois par mois : Besoins en bêtamimétiques de secours plus d’une fois par mois sous traitement de fond antiasthmatique, plus de deux fois par semaine en l’absence de traitement de fond Plus de 3 crises d’asthme sous traitement de fond par corticoïdes inhalés, ou plus de 12 crises d’asthme en l’absence d’un tel traitement de fond
menant pas à des investigations autres que celles réalisées en routine pour la prise en charge de ces patients. L’analyse des données respectait la confidentialité selon les règles de la « Commission nationale d’informatique et libertés ». 5. Analyse statistique Les données ont été saisies dans EXCEL et analysées à l’aide du logiciel Stata V10 (Stata Corp). L’ensemble des paramètres étudiés fait l’objet d’une analyse statistique descriptive. La population est décrite pour toutes ces caractéristiques par des effectifs/pourcentages pour des variables qualitatives et catégorielles et par des moyennes ( écart-type) pour les variables quantitatives. Les données quantitatives sont comparées entre groupes par le test de Student ou celui de Kruskal-Wallis (pour des données non gaussiennes) et les données qualitatives par le test du Chi2 ou Fischer exact si les conditions du Chi2 ne pouvaient être respectées. La corrélation/concordance entre les différents scores est mesurée par le coefficient Kappa pour les données qualitatives. Des régressions logistiques multiples ont été mises en œuvre dans l’optique de la recherche de facteurs prédictifs des paramètres persistance/rémission et sévérité actuelle de l’asthme. La sélection de ces facteurs s’est faite par une technique par stepwise descendant. 6. Résultats Cinq cent quarante et un patients ont été recrutés dans les deux centres de référence. Les données étaient exploitables pour quatre cent trente-six patients ; parmi eux, 227 patients ont pu être recontactés, représentant la population finale étudiée ; 206 ont été considérés comme perdus de vue (adresse caduque au moment du rappel ou absence de réponse après trois ou quatre appels), et trois ont refusé de répondre au questionnaire lors du rappel. Les données biologiques qui sont présentées dans les tableaux successifs concernent les examens réalisés chez les nourrissons lors du bilan initial. 6.1. Analyse descriptive à l’inclusion L’âge moyen lors du premier bilan est de 27,5 8,1 mois. Dans 68,1 % des cas (n = 297) il s’agit de garçons (Tableau 3). La population d’enfants perdus de vue est plus jeune lors du diagnostic initial (22 mois avec écart-type 8,6 ; p < 0,001). Elle s’individualise des enfants revus uniquement par la fréquence de la dermatite atopique ( p < 0,001) qui est plus faible. En revanche, il n’existe pas de différence statistiquement significative concernant le genre, la sévérité initiale jugée sur le critère d’hospitalisation, la sensibilisation allergénique initiale ou les antécédents familiaux d’asthme. 6.2. Analyse descriptive lors du second contact L’âge moyen lors du rappel est de 13,1 ans (écart-type 0,9) (Tableau 4). Cent vingt et un patients (55,8 %) présentent toujours des symptômes d’asthme au cours de l’année écoulée. Quarante-trois patients (19 %) ont un asthme persistant sévère.
F. Amat et al. / Revue française d’allergologie 51 (2011) 492–499 Tableau 3 Caractéristiques cliniques et allergologiques des enfants « perdus de vue » par rapport à la population suivie. Multisensibilisation : sensibilité à plus de deux allergènes. Caractéristiques
Âge au diagnostic (mois) Sexe masculin IgE totales > 45UI/mL Dermatite atopique Éosinophilie 470/mm3 Sensibilisation à un trophallergène Multisensibilisation aux trophallergènes Sensibilisation à un pneumallergène Multisensibilisation aux pneumallergènes Monosensibilisation allergénique Multisensibilisation allergénique Asthme maternel Asthme paternel Plus de deux hospitalisations dans les trois premières années de vie
Population finale (n = 227) 27,5 8,1 158 89 124 54 24
Population « perdue de vue » (n = 209) 22 8,6 139 74 66 62 18
19
8
0,05
34
21
0,12
47
34
0,23
32
28
0,83
59
39
0,07
47 47 15
38 39 14
0,48 0,56 0,97
p-value
< 0,001 0,58 0,41 < 0,001 0,41 0,49
Ceux dont l’asthme persiste sont significativement plus allergiques comme le prouvent l’existence d’une rhinite dans 86 % des cas vs 32 % ; p < 0,001 et la notion d’une sensibilisation initiale à au moins deux pneumallergènes dans 40 % des cas vs 7 % ; p < 0,001). Les taux d’IgE totale et d’éosinophilie supérieurs à 470/mm3 lors du premier bilan sont significativement plus élevés dans le groupe persistant par rapport à ceux qui n’ont plus d’asthme. En revanche, on ne note pas de différence significative selon les antécédents familiaux d’asthme. 6.3. Comparaison Paris–Clermont-Ferrand Il n’y a pas plus d’asthme persistant à Paris qu’en Auvergne (18 soit 25 % vs 50 soit 32,26 % ; p = 0,27) (Tableau 5). En revanche, les enfants suivis à Clermont-Ferrand sont plus sensibilisés que les Parisiens notamment vis-à-vis des pneumallergènes (39 sensibilisés à plus de deux pneumallergènes soit 26,16 % vs 8 soit 11,11 % ; p = 0,03). Ils ont une multisensibilisation allergénique dans 46 % des cas contre 13 % des enfants parisiens ; p = 0,06). Il n’existe pas de différence de gravité dans les deux groupes. 6.4. Facteurs prédictifs de persistance de l’asthme au-delà de l’âge de 12 ans 6.4.1. Analyse univariée Il n’existe pas de différence statistiquement significative de sexe ou d’âge entre la population ayant un asthme persistant et un asthme en rémission (Tableau 6).
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Les facteurs associés de manière significative à une persistance de l’asthme sont: l’existence d’une dermatite atopique initiale ( p < 0,001) ; la sensibilisation initiale à au moins deux pneumallergènes ( p < 0,001), la sensibilisation initiale à au moins deux trophallergènes ( p = 0,02) ; la polysensibilisation allergénique quel que soit le type d’allergènes ( p < 0,001) ; une hyperéosinophilie sanguine ( p = 0,001) ; un taux d’IgE totales élevées ( p = 0,002) ; la sévérité initiale de l’asthme ( p = 0,004). 6.4.2. Analyse multivariée Les facteurs de risque les plus pertinents pour la persistance de l’asthme sont : la sensibilisation multiple aux pneumallergènes (OR 4,6 ; IC 95 % 1,9–11,2 ; p = 0,001) ; puis l’antécédent de dermatite atopique (OR 3,4 ; IC 95 % 1,9–6,2 ; p < 0,001) ; la sévérité initiale (OR 2,3 ; IC 95 % 1,3–4,3 ; p = 0,007) ; et enfin l’existence d’une hyperéosinophilie au-delà de 470/ mm3 (OR 2,2 ; IC 95 % 1,02–4,6 ; p = 0,042). La coexistence chez un même patient d’une sensibilisation multiple aux pneumallergènes, d’une dermatite atopique, d’un phénotype sévère initial et d’une hyperéosinophilie est associée à un risque de persistance de l’asthme de plus de 95 %, alors qu’un patient sans aucun de ces facteurs de risque n’aura une probabilité de persistance de symptômes après l’âge de 12 ans que de 21 %. 6.5. Facteurs prédictifs de phénotype d’asthme sévère Les facteurs de risque de persistance d’un asthme sévère après l’âge de 12 ans sont : un antécédent d’hospitalisations multiples pour exacerbation avant l’âge de trois ans (OR 4,8 ; IC 95 % 1,4–16,6 ; p = 0,013) ; Une dermatite atopique du nourrisson (OR 3,7 ; IC 95 % 1,5– 8,9, p = 0,004) ; Les antécédents parentaux d’asthme (OR 2,6 avec IC 95 % 1,1–6,1 ; p = 0,026 si asthme maternel et OR 2,5 avec IC 95 % 1,1–5,5 ; p = 0,025 si asthme paternel). 7. Discussion Une des particularités de notre enquête est l’étude d’une cohorte mixte de patients issus de conditions environnementales différentes. En effet, les enfants suivis à Paris vivent majoritairement en habitat urbain, alors que ceux suivis à Clermont-Ferrand sont le plus souvent issus des campagnes. L’impact des conditions écologiques a été étudié sur la région parisienne à de nombreuses reprises et a montré une relation entre le niveau de pollution et les hospitalisations pour
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Tableau 4 Caractéristiques cliniques et allergologiques des enfants asthmatiques dont l’asthme en en rémission ou persiste. Multisensibilisation : sensibilité à plus de deux allergènes. Caractéristiques
Âge (années) moyenne (et) Âge dg (années) moyenne (et)
Persistant
Rémission
n =121 (55,76 %)
n = 106 (48,84 %)
12,99 27,96
13,18 26,97
(0,94) (7,71)
Total
(0,85) (8,52)
13,08 27,50
p-value
(0,90) (8,10)
0,12 0,36
Modalités
n
%
n
%
n
%
Sexe
Fille Garçon
34 87
28,10 71,90
35 71
33,02 72,73
69 158
30,40 69,60
0,47
Rhinite allergique
Non Oui
35 86
28,93 71,07
74 32
69,81 30,19
109 118
48,02 51,98
< 0,001
Traitement de fond par corticoïdes inhalés 3 mois
Non Oui
53 68
43,80 56,20
106 0
100,00 0,00
159 68
70,04 29,96
< 0,001
Asthme sévère initial
Non Oui
59 62
48,76 51,24
72 34
67,92 32,08
131 96
57,71 42,29
0,004
IgE T > 45
Non Oui
62 59
51,24 48,76
76 30
71,70 28,30
138 89
60,79 39,21
0,002
Dermatite atopique
Non Oui
36 85
29,75 70,25
67 39
63,21 36,79
103 124
45,37 54,63
< 0,001
Eo > 470
Non Oui
82 39
67,77 32,23
91 15
85,85 14,15
173 54
76,21 23,79
0,001
Sensibilisation à un trophallergène
Non Oui
104 17
85,95 14,05
99 7
93,40 6,60
203 24
89,43 10,57
0,07
Sensibilisation à au moins deux trophallergènes
Non Oui
106 15
87,60 12,40
102 4
96,23 3,77
208 19
91,63 8,37
0,02
Sensibilisation à un pneumallergène
Non Oui
103 18
85,12 14,88
90 16
84,91 15,09
193 34
85,02 14,98
0,96
Sensibilisation à au moins deux pneumallergènes
Non Oui
81 40
66,94 33,06
99 7
93,40 6,60
180 47
79,30 20,70
< 0,001
Monosensibilisation allergénique
Non Oui
105 16
86,78 13,22
90 16
84,91 15,09
195 32
85,90 14,10
0,69
Multisensibilisation allergénique
Non Oui
74 47
61,16 38,84
94 12
88,68 11,32
168 59
74,01 25,99
< 0,001
Asthme chez la mère
Non Oui
93 27
77,50 22,50
85 20
80,95 19,05
178 47
79,11 20,89
0,52
Asthme chez le père
Non Oui
92 28
76,67 23,33
86 19
81,90 18,10
178 47
79,11 20,89
0,33
Sévérité actuelle asthme
Non Oui
78 43
64,46 35,54
106 0
100,00 0,00
184 43
81,06 18,94
< 0,001
H>2
Non Oui
110 11
90,91 9,09
102 4
96,23 3,77
212 15
93,39 6,61
0,11
Eo : éosinophilie sanguine ; H > 2 : plus de deux hospitalisations pour asthme dans les trois premières années de vie.
bronchiolite [19]. Les études évaluant les relations entre asthme, atopie et pollution démontrent que la pression environnementale est plus forte lors des trois premières années de vie, et plus encore en cas de sensibilisation allergénique sous-jacente [20,21]. Cet effet s’atténue au-delà de l’âge de trois ans, sauf en cas de terrain allergique sous-jacent, soulignant, s’il en était encore besoin, le rôle significatif de l’atopie. Sans qu’il ne soit possible, sur une étude rétrospective sans cas témoin, d’extrapoler nos résultats quant à l’impact de la pollution, il est néanmoins clair que l’évolution est similaire
dans nos deux groupes, quel que soit le cadre de vie. Nous avons constaté une plus grande fréquence de sensibilisation aux pneumallergènes chez les enfants clermontois par rapport aux parisiens. Celle-ci s’explique probablement par la présence d’animaux domestiques qui conditionnent la sensibilité aux phanères animaux plus habituelle dans le groupe auvergnat. Si l’importance de la pollution atmosphérique a été soulignée par de nombreux auteurs dans la pérennisation des symptômes respiratoires, il ne faut pas négliger la part des contaminants domestiques. Dans un travail récent, Hulin et al.
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Tableau 5 Caractéristiques cliniques et allergologiques des enfants asthmatiques selon leur lieu de résidence. Multisensibilisation : sensibilité à plus de deux allergènes. Caractéristiques
Âge (années) moyenne (et) Âge dg (années) moyenne (et)
Clermont
p-value(1)
Paris
n = 155
(68,28 %)
n = 72
(31,72 %)
12,75 30,13
(0,75) (6,72)
13,78 21,83
(0,81) (7,94)
< 0,001 <,001
Modalités
n
%
n
%
Sexe
Fille Garçon
50 105
32,26 67,74
19 53
26,39 73,61
0,38
Rhinite allergique
Oui Non
69 86
44,52 55,48
40 32
55,56 44,44
0,12
Traitement de fond par corticoïdes inhalés 3 mois
Non Oui
105 50
67,74 32,26
54 18
75,00 25,00
0,27
IgE T > 45
Non Oui
89 66
57,42 42,58
49 23
68,06 31,94
0,13
Dermatite atopique
Non Oui
71 84
45,81 54,19
32 40
44,44 55,56
0,85
Eo > 470
Non Oui
114 41
73,55 26,45
59 13
81,94 18,06
0,17
Sensibilisation à un trophallergène
Non Oui
138 17
89,03 10,97
65 7
90,28 9,72
0,77
Sensibilisation à au moins deux trophallergènes
Non Oui
144 11
92,90 7,10
64 8
88,89 11,11
0,31
Sensibilisation à un pneumallergène
Non Oui
130 25
83,87 16,13
63 9
87,50 12,50
0,48
Sensibilisation à au moins deux pneumallergènes
Non Oui
116 39
74,84 26,16
64 8
88,89 11,11
0,03
Monosensibilisation allergénique
Non Oui
133 22
85,81 14,19
62 10
86,11 13,89
0,95
Multisensibilisation allergénique
Non Oui
109 46
70,32 29,68
59 13
81,94 18,06
0,06
Asthme chez la mère
Non Oui
125 28
81,70 18,30
53 19
73,61 26,39
0,16
Asthme chez le père
Non Oui
120 33
78,43 21,57
58 14
80,56 19,44
0,71
Asthme persistant
Non Oui
68 87
43,87 56,13
38 34
52,78 47,22
0,21
Sévérité actuelle asthme
Non Oui
129 26
83,23 16,77
55 17
76,39 23,61
0,22
H>2
Non Oui
147 8
94,84 5,16
65 7
90,28 9,72
0,20
Eo : éosinophilie sanguine ; H > 2 : plus de deux hospitalisations pour asthme dans les trois premières années de vie.
[22] ont analysé comparativement deux populations d’enfants asthmatiques appariés à des contrôles, vivant soit en ville, soit à la campagne. Durant une semaine les taux de nitroxyde d’azote, les particules fines, les composants organiques volatiles ont été dosés à domicile. Le niveau de pollution en ville était deux fois plus élevé qu’à la campagne. Dans la population globale, l’exposition à l’acétaldéhyde et au toluène était associée de façon significative à une augmentation du risque d’asthme. À la campagne, une relation très nette a été observée entre l’exposition au formaldéhyde et l’asthme (OR 10). La conclusion de ce travail est que l’exposition continue aux
polluants était impliquée dans l’asthme, y compris en cas de niveau faible comme cela est constaté à la campagne. Ces derniers résultats pourraient expliquer que les enfants vivant en milieu rural étaient soumis à un niveau de pollution certes plus bas, mais probablement suffisant pour générer des lésions inflammatoires en particulier chez les enfants sensibilisés. Dans notre étude, l’asthme persiste à l’adolescence chez 55,8 % des 207 enfants recontactés. Ce chiffre est légèrement supérieur aux données issues de la littérature. Toutefois la plupart des travaux concernent la persistance de l’asthme à l’âge scolaire [2–5] et rarement au-delà. Il est pourtant
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Tableau 6 Facteurs prédictifs de persistance de l’asthme à l’adolescence.
Dermatite atopique Sensibilisation 2 trophallergènes Sensibilisation 2 pneumallergènes Polysensibilisation allergénique IgE totales > 45 UI/mL Éosinophilie 470 éléments/mm3 Asthme chez la mère Asthme chez le père Sévérité initiale Corticoïdes inhalés à fortes doses ATCD d’hospitalisation 2
Persistant
Rémission
p value
85 (70,3 %) 15 (12,4 %)
39 (36,8 %) 4 (3,7 %)
< 0,001 0,02
40 (33,1 %)
7 (6,6 %)
< 0,001
47 (38,8 %)
12 (11,3 %)
< 0,001
59 (48,8 %) 39 (32,2 %)
30 (28,3) 15 (14,2 %)
0,002 0,001
27 28 62 55
20 19 34 34
0,52 0,33 0,004 0,04
(22,5 (23,3 (51,2 (45,5
%) %) %) %)
11 (9,1 %)
(19,1 %) (18,6 %) (32,1) (32,1 %)
4 (3,8 %)
0,11
clairement démontré que les rémissions de symptômes ne peuvent être que transitoires [6,23] et que les rechutes à l’âge adulte sont fréquentes. Il faut également tenir compte dans notre travail que les nourrissons inclus sont probablement plus sévèrement atteints puisqu’ils sont adressés par leur médecin traitant pour une prise en charge spécifique et qu’ils ne sont pas issus de la population générale comme dans les cohortes explorées le plus souvent dans la littérature. C’est ce qui nous fait penser que l’utilisation d’un score prédictif dans une population d’enfants peu atteints (étude de cohorte) ne permet pas de préjuger des mêmes résultats que chez des nourrissons siffleurs récidivants qui sont adressés aux spécialistes [24–26]. L’atopie est un facteur de risque de persistance des sifflements retrouvés de manière constante dans les enquêtes [27]. Cela a déjà été décrit sur la cohorte de Tucson [2] avec une corrélation entre sifflements persistant chez les adolescents et sensibilisation allergénique, notamment aux acariens. La multisensibilisation allergénique semble être plus préoccupante pour l’évolution ultérieure que la monosensibilisation. Simpson et al. [28] ont en effet montré qu’une somme de sensibilisations allergéniques élevée est prédictive d’asthme dans une cohorte issue de la population générale (risque 1,33). Dans la même étude, le risque de persistance de l’asthme à cinq ans est multiplié par 2,15 en cas de multisensibilisation. Nos résultats vont dans le même sens puisque la multisensibilisation allergénique est un facteur de risque significatif. Ce dernier élément est en faveur de la recherche systématique d’une sensibilisation allergénique dès le diagnostic porté d’asthme chez le nourrisson. À ce titre, nous pensons que, dans un but de suivi prospectif de cohorte, le dosage des IgE spécifiques est plus adapté à ce type d’étude que la réalisation de prick-tests qui pose plus de problèmes techniques et éventuellement d’interprétation. L’inflammation à éosinophiles influence la persistance de l’asthme [29]. Ainsi la protéine cationique des éosinophiles témoigne de l’activation de ces cellules. C’est un facteur connu de persistance de l’asthme à l’âge scolaire chez les nourrissons
ayant présenté une infection respiratoire à virus respiratoire syncitial (VRS) avec une sensibilité de 89 % lorsqu’elle est supérieure à 20 mg/L [30]. Les taux d’éosinophiles supérieurs à 4 % et d’IgE totales supérieurs à 45 UI/mL sont également prédictifs de la persistance de l’asthme dans la cohorte de Tucson, mais aussi dans d’autres séries publiées [31]. Le seuil d’éosinophilie retenu est souvent celui de 470/mm3 comme dans le travail que nous présentons. Nous montrons ici que cette hyperéosinophilie et le taux d’IgE totales augmenté sont également prédictifs d’asthme à plus long terme. La sévérité initiale de la maladie est associée à un risque augmenté de persistance d’un asthme plus grave à l’adolescence. Cela concorde avec les résultats de l’étude menée par Park et al. [3] illustrant le concept de couloir de sévérité. En effet, même si les symptômes semblent s’améliorer au fil des années, les asthmatiques initialement sévères restent plus symptomatiques que les autres. Nous avons relevé dans notre travail que les antécédents familiaux ont un impact sur cette sévérité ultérieure. À notre connaissance, cette association n’a pas été jusqu’alors identifiée. Nous confirmons enfin que la dermatite atopique constitue une prédisposition significative de la chronicité et de la sévérité des symptômes d’asthme traduisant probablement un endophénotype particulier. En conclusion, la survenue d’un asthme chez le nourrisson doit conditionner une série de mesures diagnostiques et thérapeutiques spécifiques. La gestion du terrain allergique apparaît déterminante. Cela sous-entend un suivi optimal des nourrissons les plus à risque de garder un asthme, c’est-à-dire ceux issus d’une famille d’allergiques, polysensibilisés, porteurs d’une dermatite atopique. Cette catégorie d’enfants devrait bénéficier de contrôles réguliers, et peut-être de l’instauration de traitements visant à modifier l’évolution naturelle de leur maladie. À ce titre, il conviendrait d’étudier la place d’une désensibilisation précoce et l’intérêt éventuel, dans des cas particuliers, de l’utilisation des anti IgE. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Kuehni CE, Davis A, Brooke AM, Silverman M. Are all wheezing disorders in very young children increasing in prevalence? Lancet 2001;357:1821–5. [2] Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133–8. [3] Park ES, Golding J, Carswell F, Stewart-Brown S. Preschool wheezing and prognosis at 10. Arch Dis Child 1986;61:642–6. [4] Delacourt C, Benoist MR, Waernessyckle S, Rufin P, Brouard J, de Blic J, et al. Relationship between bronchial responsiveness and clinical evolution in infants who wheeze : a four-year prospective study. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1382–6. [5] Arshad SH, Kurukulaartchy RJ, Fenn M, Matthews S. Early life risk factors for recurrent wheeze, asthma, and bronchial hyperresponsiveness at 10 years of age. Chest 2005;127:502–8.
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Article original
Suivi de nourrissons asthmatiques parisiens et auvergnats jusqu’à l’adolescence. Réflexions pour un suivi personnalisé§ Follow-up of infants with asthma at Paris and Auvergne until adolescence. Reflections for a personalized monitoring F. Amat a, B. Pereira b, A. Vial Dupuy a, I. Petit c, J. Just a, A. Labbé c,*,d a Centre de l’asthme et des allergies, hôpital Armand-Trousseau, 75012 Paris, France Direction de la recherche clinique, CHU Gabriel-Montpied, 63003, Clermont-Ferrand, France c CIC-Inserm 501, faculté de médecine, place Henri-Dunant, 63000, Clermont-Ferrand, France d Unité de pneumo-allergologie de l’enfant, CHU-Estaing, 63038, Clermont-Ferrand, France
b
Reçu le 24 mars 2011 ; accepté le 24 mars 2011 Disponible sur Internet le 4 mai 2011
Résumé L’évaluation du pronostic à long terme de l’asthme du nourrisson est une question essentielle compte tenu de sa fréquence. La persistance de l’asthme à l’adolescence est d’origine multifactorielle. Objectif principal de l’e´tude. – Comparer la fréquence de l’asthme à l’adolescence selon l’origine géographique des enfants. Objectif secondaire. – Déterminer les principaux facteurs de risque de persistance. Type d’e´tude. – Rétrospective, transversale, menée dans deux centres hospitalo-universitaires (centre de l’Asthme, hôpital Trousseau, Paris ; unité de pneumologie et allergologie infantile, CHU-Estaing, Auvergne, Clermont-Ferrand). Crite`res d’inclusion. – Enfants âgés de moins de 36 mois présentant un asthme du nourrisson selon la définition de l’HAS et ayant bénéficié d’une exploration standardisée. Les symptômes d’asthme ont été réévalués après l’âge de 12 ans. Deux cent vingt-sept patients ont été inclus (148 à Clermont-Ferrand, 79 à Paris). Re´sultats. – Il n’existe pas de différence évolutive (persistance de l’asthme à l’adolescence) selon l’origine géographique des patients (32,26 % à Clermont-Ferrand vs 25 % à Paris, p = 0,27). Les enfants suivis en Auvergne sont plus sensibilisés à l’adolescence que les Parisiens (26,16 % de sensibilisations à deux pneumallergènes vs 11,11 % à Paris, p = 0,03). Les risques de persistance de l’asthme dans les deux groupes sont: la sensibilisation multiple aux pneumallergènes (OR 4,6), l’antécédent de dermatite atopique (OR 3,4), la sévérité initiale (OR 2,3) et une éosinophilie supérieure à 470/mm3 (OR 2,2). L’existence d’une rhinite allergique est associée de façon significative à la gravité de l’asthme actuel. Conclusions. – La dermatite atopique et la multisensibilisation allergénique constituent des facteurs de risque évolutif. Le fait de vivre dans une région fortement urbanisée ou non ne modifie pas de façon significative le devenir à long terme, à l’exception de la sensibilisation allergénique. # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Asthme ; Nourrisson ; Devenir ; Adolescent ; Paris ; Auvergne
Abstract The evaluation of long-term prognosis of asthma in infants is a key issue given its frequency. The persistence of asthma in adolescence is multifactorial. Main objective of the study. – To compare the frequency of asthma in adolescence according to the geographical origin of children. Secondary objective. – Identify key risk factors for persistence. Design. – Retrospective, transversal, conducted in two university hospitals (centre for asthma, hôpital Trousseau, Paris, unit of paediatric pneumology and allergology, CHU-Estaing, Auvergne, Clermont-Ferrand).
§
Cet article a fait l’objet d’une communication orale à la réunion nationale de la Société française d’allergologie (Paris) 2011. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Labbé).
1877-0320/$ – see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reval.2011.03.007
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Inclusion criteria. – Children aged under 36 months old with infant asthma as defined by the HAS and which standardized investigation has been performed. Asthma symptoms were recorded after the age of 12. Two hundred and twenty patients were enrolled (148 in Clermont-Ferrand, 79 in Paris). Results. – There is no difference in the follow-up (persistent asthma in adolescence) according to the geographical origin of patients (32.26% in Clermont-Ferrand vs 25% in Paris, P = 0.27). The children followed in Auvergne are more sensitized at the adolescence that Parisians (26.16% for two inhalant sensitizations vs 11.11% in Paris, P = 0.03). Risk factors for persistent asthma in both groups are [1] sensitizations for multiple allergens (OR 4.6), history of atopic dermatitis (OR 3.4), the initial severity (OR 2.3) and eosinophilia greater than 470/mm3 (OR 2.2). Coexistence of allergic rhinitis is significantly associated with severity of current asthma. Conclusions. – Atopic dermatitis and the multi-allergen sensitization are risk factors for the follow-up. Living in a heavily urbanized or not does not alter significantly the long-term, with the exception of allergen sensitization. # 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Asthma; Infant; Becoming; Adolescent; Paris; Auvergne
La pathologie sifflante du nourrisson est extrêmement fréquente. Bien que nous ne disposions pas de statistiques précises en France, il est clair qu’elle constitue un motif habituel de consultations aux urgences pédiatriques et en secteur spécialisé [1]. À cet âge, l’asthme une fois diagnostiqué pose des problèmes spécifiques. L’hyperréactivité bronchique est importante sous la pression des virus pneumotropes, de la collectivité et des contraintes domestiques (inhalation de fumée de tabac). Parmi les nombreuses questions qui se posent au clinicien, le devenir à long terme est une des principales. Les études de cohortes anciennes ou plus récentes ont le mérite d’attirer l’attention sur certains points spécifiques comme la nocivité du tabagisme passif, le caractère délétère des infections virales précoces, la prédisposition génétique [2–6]. Dans l’ensemble, ces travaux concordent pour accorder une place importante au terrain allergique. L’impact de la pollution atmosphérique ou domestique est plus difficile à apprécier. Il semble bien établi que les pics de pollution sont associés à des épisodes d’exacerbation des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) et dans l’asthme [7–10]. Les grands centres urbains sont soumis à des émissions de particules fines susceptibles de générer des phénomènes inflammatoires locaux [11,12]. On peut raisonnablement penser que Paris représente l’exemple de ville qui est soumise à des fortes concentrations de polluants atmosphériques. Les conditions d’habitation sont très spécifiques avec une surface habitée restreinte, peu d’animaux au domicile [13]. À l’inverse, l’Auvergne se différencie nettement de la région parisienne par sa faible urbanisation et son caractère rural affirmé. Dans un travail précédent nous avons montré que la prévalence de l’asthme était faible chez les enfants d’âge scolaire [14] dans cette région. Pour toutes ces raisons, nous avons voulu savoir si l’évolution des asthmes diagnostiqués chez le nourrisson et suivis en centre spécialisé était différente dans ces deux régions que tout oppose. Nous avons effectué une enquête pour essayer de répondre à deux questions : la persistance de l’asthme à l’adolescence est-elle plus fréquente à Paris qu’en Auvergne, existe-t-il des éléments cliniques ou biologiques prédictifs ? 1. Description de l’étude et critères d’inclusion Il s’agit d’une étude à la fois rétrospective (1996–2001) et transversale (2009–2010), menée dans deux centres hospitalouniversitaires : le centre de l’asthme et des allergies (hôpital
Armand-Trousseau, Paris, France) et l’unité de pneumoallergologie infantile du CHU-Estaing de Clermont-Ferrand (Auvergne, France). 2. Population Nous avons inclus les nourrissons et petits enfants âgés de moins de 36 mois révolus présentant un asthme du nourrisson selon la définition de l’ HAS [15], ayant bénéficié d’une exploration clinique (évaluation du diagnostic de la sévérité de l’asthme d’après le questionnaire ISAAC [16]) et allergologique standardisée. Les symptômes d’asthme ont été réévalués chez ces enfants à l’aide du même questionnaire ISAAC (par courrier et par téléphone) par un médecin après l’âge de 12 ans. 3. Paramètres recueillis À l’inclusion, les paramètres colligés sont les suivants : caractéristiques démographiques : âge, sexe des enfants ; histoire familiale d’asthme (i.e. asthme diagnostiqué médicalement chez les parents) ; sévérité des symptômes respiratoires (i.e. au moins deux hospitalisations pour exacerbation ou nécessité de recours à une dose forte de corticoïdes inhalés du fait du non-contrôle de l’asthme sous traitement par corticoïdes inhalés à dose moyenne correctement administré) ; marqueurs biologiques d’atopie : éosinophilie sanguine en valeur absolue (hyperéosinophilie si supérieure ou égale à 470/mm3), taux d’IgE totales (exprimé en UI/mL) (élevée si supérieure ou égale à 45 UI/mL), sensibilisation allergénique définie par la présence d’IgE spécifiques supérieure ou égale à 0,35 Ku/L (Cap System ; Pharmacia & UpJohn, Saint-Quentin-en-Yvelines, France) envers au moins un pneumallergène commun (acariens, phanère de chat ou de chien, pollen de graminée ou d’arbre) ou un des trophallergènes suivants : lait de vache, œuf, arachide, blé, soja, poisson. La sensibilisation allergénique est unique ou multiple aux trophallergènes ( deux trophallergènes), ou multiple aux pneumallergènes ( deux pneumallergènes) ou enfin dite polysensibilisation allergénique ( deux allergènes quel que soit le type d’allergènes).
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Tableau 1 Questions définissant la persistance de l’asthme. Toux sèche nocturne en dehors des infections respiratoires, associée à un recours aux bronchodilatateurs dans les douze derniers mois Toux sèche nocturne en dehors des infections respiratoires avec au moins un épisode de sifflement dans les douze derniers mois Toux sèche nocturne en dehors des infections respiratoires avec gêne respiratoire, toux, ou sifflements pendant ou après un effort, dans les douze derniers mois Gêne respiratoire avec toux pendant ou après un effort, et au moins un épisode de sifflement, dans les douze derniers mois Traitement au long cours par corticoïdes inhalés
Après l’âge de 12 ans, les paramètres recueillis sont les suivants : asthme actif dans la dernière année défini par l’existence de symptômes d’asthme et/ou la prise d’un médicament antiasthmatique au cours des 12 derniers mois (Tableau 1) ; asthme persistant sévère dans la dernière année (Tableau 2) : critères adaptés suivant les recommandations NAEPP 2007 [17] et du GINA [18] : exacerbations sévères (crises d’asthme nécessitant une hospitalisation ou entraînant difficultés d’élocution), et/ou, - plus d’un réveil nocturne par mois sous traitement de fond antiasthmatique par corticoïdes inhalés, plus d’un réveil nocturne par semaine en l’absence de traitement de fond, - besoins en bêtamimétiques de secours plus d’une fois par mois sous traitement de fond antiasthmatique par corticoïdes inhalés, plus de deux fois par semaine en l’absence de traitement de fond, - plus de quatre exacerbations sous traitement de fond par corticoïdes inhalés, plus de 12 sans traitement de fond. 4. Éthique L’étude a été menée selon les règles de bonnes pratiques françaises et internationales en recherche épidémiologique. L’accord des parents était recueilli pour chaque questionnaire. L’approbation d’un comité d’éthique n’a pas été jugée nécessaire par le Comité médical d’éthique en recherche biomédicale de l’hôpital Saint-Antoine (Paris), l’étude ne Tableau 2 Questions définissant la sévérité de l’asthme dans les 12 derniers mois. Crise d’asthme ayant entraîné des troubles de la parole ou de l’élocution (moins de 2 mots à la suite) Hospitalisation pour crise d’asthme Existence de réveils nocturnes critiques ou intercritiques : Plus d’un réveil nocturne par mois sous traitement de fond antiasthmatique, plus d’un réveil nocturne par semaine en l’absence de traitement de fond Recours aux bronchodilatateurs plus d’une fois par mois : Besoins en bêtamimétiques de secours plus d’une fois par mois sous traitement de fond antiasthmatique, plus de deux fois par semaine en l’absence de traitement de fond Plus de 3 crises d’asthme sous traitement de fond par corticoïdes inhalés, ou plus de 12 crises d’asthme en l’absence d’un tel traitement de fond
menant pas à des investigations autres que celles réalisées en routine pour la prise en charge de ces patients. L’analyse des données respectait la confidentialité selon les règles de la « Commission nationale d’informatique et libertés ». 5. Analyse statistique Les données ont été saisies dans EXCEL et analysées à l’aide du logiciel Stata V10 (Stata Corp). L’ensemble des paramètres étudiés fait l’objet d’une analyse statistique descriptive. La population est décrite pour toutes ces caractéristiques par des effectifs/pourcentages pour des variables qualitatives et catégorielles et par des moyennes ( écart-type) pour les variables quantitatives. Les données quantitatives sont comparées entre groupes par le test de Student ou celui de Kruskal-Wallis (pour des données non gaussiennes) et les données qualitatives par le test du Chi2 ou Fischer exact si les conditions du Chi2 ne pouvaient être respectées. La corrélation/concordance entre les différents scores est mesurée par le coefficient Kappa pour les données qualitatives. Des régressions logistiques multiples ont été mises en œuvre dans l’optique de la recherche de facteurs prédictifs des paramètres persistance/rémission et sévérité actuelle de l’asthme. La sélection de ces facteurs s’est faite par une technique par stepwise descendant. 6. Résultats Cinq cent quarante et un patients ont été recrutés dans les deux centres de référence. Les données étaient exploitables pour quatre cent trente-six patients ; parmi eux, 227 patients ont pu être recontactés, représentant la population finale étudiée ; 206 ont été considérés comme perdus de vue (adresse caduque au moment du rappel ou absence de réponse après trois ou quatre appels), et trois ont refusé de répondre au questionnaire lors du rappel. Les données biologiques qui sont présentées dans les tableaux successifs concernent les examens réalisés chez les nourrissons lors du bilan initial. 6.1. Analyse descriptive à l’inclusion L’âge moyen lors du premier bilan est de 27,5 8,1 mois. Dans 68,1 % des cas (n = 297) il s’agit de garçons (Tableau 3). La population d’enfants perdus de vue est plus jeune lors du diagnostic initial (22 mois avec écart-type 8,6 ; p < 0,001). Elle s’individualise des enfants revus uniquement par la fréquence de la dermatite atopique ( p < 0,001) qui est plus faible. En revanche, il n’existe pas de différence statistiquement significative concernant le genre, la sévérité initiale jugée sur le critère d’hospitalisation, la sensibilisation allergénique initiale ou les antécédents familiaux d’asthme. 6.2. Analyse descriptive lors du second contact L’âge moyen lors du rappel est de 13,1 ans (écart-type 0,9) (Tableau 4). Cent vingt et un patients (55,8 %) présentent toujours des symptômes d’asthme au cours de l’année écoulée. Quarante-trois patients (19 %) ont un asthme persistant sévère.
F. Amat et al. / Revue française d’allergologie 51 (2011) 492–499 Tableau 3 Caractéristiques cliniques et allergologiques des enfants « perdus de vue » par rapport à la population suivie. Multisensibilisation : sensibilité à plus de deux allergènes. Caractéristiques
Âge au diagnostic (mois) Sexe masculin IgE totales > 45UI/mL Dermatite atopique Éosinophilie 470/mm3 Sensibilisation à un trophallergène Multisensibilisation aux trophallergènes Sensibilisation à un pneumallergène Multisensibilisation aux pneumallergènes Monosensibilisation allergénique Multisensibilisation allergénique Asthme maternel Asthme paternel Plus de deux hospitalisations dans les trois premières années de vie
Population finale (n = 227) 27,5 8,1 158 89 124 54 24
Population « perdue de vue » (n = 209) 22 8,6 139 74 66 62 18
19
8
0,05
34
21
0,12
47
34
0,23
32
28
0,83
59
39
0,07
47 47 15
38 39 14
0,48 0,56 0,97
p-value
< 0,001 0,58 0,41 < 0,001 0,41 0,49
Ceux dont l’asthme persiste sont significativement plus allergiques comme le prouvent l’existence d’une rhinite dans 86 % des cas vs 32 % ; p < 0,001 et la notion d’une sensibilisation initiale à au moins deux pneumallergènes dans 40 % des cas vs 7 % ; p < 0,001). Les taux d’IgE totale et d’éosinophilie supérieurs à 470/mm3 lors du premier bilan sont significativement plus élevés dans le groupe persistant par rapport à ceux qui n’ont plus d’asthme. En revanche, on ne note pas de différence significative selon les antécédents familiaux d’asthme. 6.3. Comparaison Paris–Clermont-Ferrand Il n’y a pas plus d’asthme persistant à Paris qu’en Auvergne (18 soit 25 % vs 50 soit 32,26 % ; p = 0,27) (Tableau 5). En revanche, les enfants suivis à Clermont-Ferrand sont plus sensibilisés que les Parisiens notamment vis-à-vis des pneumallergènes (39 sensibilisés à plus de deux pneumallergènes soit 26,16 % vs 8 soit 11,11 % ; p = 0,03). Ils ont une multisensibilisation allergénique dans 46 % des cas contre 13 % des enfants parisiens ; p = 0,06). Il n’existe pas de différence de gravité dans les deux groupes. 6.4. Facteurs prédictifs de persistance de l’asthme au-delà de l’âge de 12 ans 6.4.1. Analyse univariée Il n’existe pas de différence statistiquement significative de sexe ou d’âge entre la population ayant un asthme persistant et un asthme en rémission (Tableau 6).
495
Les facteurs associés de manière significative à une persistance de l’asthme sont: l’existence d’une dermatite atopique initiale ( p < 0,001) ; la sensibilisation initiale à au moins deux pneumallergènes ( p < 0,001), la sensibilisation initiale à au moins deux trophallergènes ( p = 0,02) ; la polysensibilisation allergénique quel que soit le type d’allergènes ( p < 0,001) ; une hyperéosinophilie sanguine ( p = 0,001) ; un taux d’IgE totales élevées ( p = 0,002) ; la sévérité initiale de l’asthme ( p = 0,004). 6.4.2. Analyse multivariée Les facteurs de risque les plus pertinents pour la persistance de l’asthme sont : la sensibilisation multiple aux pneumallergènes (OR 4,6 ; IC 95 % 1,9–11,2 ; p = 0,001) ; puis l’antécédent de dermatite atopique (OR 3,4 ; IC 95 % 1,9–6,2 ; p < 0,001) ; la sévérité initiale (OR 2,3 ; IC 95 % 1,3–4,3 ; p = 0,007) ; et enfin l’existence d’une hyperéosinophilie au-delà de 470/ mm3 (OR 2,2 ; IC 95 % 1,02–4,6 ; p = 0,042). La coexistence chez un même patient d’une sensibilisation multiple aux pneumallergènes, d’une dermatite atopique, d’un phénotype sévère initial et d’une hyperéosinophilie est associée à un risque de persistance de l’asthme de plus de 95 %, alors qu’un patient sans aucun de ces facteurs de risque n’aura une probabilité de persistance de symptômes après l’âge de 12 ans que de 21 %. 6.5. Facteurs prédictifs de phénotype d’asthme sévère Les facteurs de risque de persistance d’un asthme sévère après l’âge de 12 ans sont : un antécédent d’hospitalisations multiples pour exacerbation avant l’âge de trois ans (OR 4,8 ; IC 95 % 1,4–16,6 ; p = 0,013) ; Une dermatite atopique du nourrisson (OR 3,7 ; IC 95 % 1,5– 8,9, p = 0,004) ; Les antécédents parentaux d’asthme (OR 2,6 avec IC 95 % 1,1–6,1 ; p = 0,026 si asthme maternel et OR 2,5 avec IC 95 % 1,1–5,5 ; p = 0,025 si asthme paternel). 7. Discussion Une des particularités de notre enquête est l’étude d’une cohorte mixte de patients issus de conditions environnementales différentes. En effet, les enfants suivis à Paris vivent majoritairement en habitat urbain, alors que ceux suivis à Clermont-Ferrand sont le plus souvent issus des campagnes. L’impact des conditions écologiques a été étudié sur la région parisienne à de nombreuses reprises et a montré une relation entre le niveau de pollution et les hospitalisations pour
496
F. Amat et al. / Revue française d’allergologie 51 (2011) 492–499
Tableau 4 Caractéristiques cliniques et allergologiques des enfants asthmatiques dont l’asthme en en rémission ou persiste. Multisensibilisation : sensibilité à plus de deux allergènes. Caractéristiques
Âge (années) moyenne (et) Âge dg (années) moyenne (et)
Persistant
Rémission
n =121 (55,76 %)
n = 106 (48,84 %)
12,99 27,96
13,18 26,97
(0,94) (7,71)
Total
(0,85) (8,52)
13,08 27,50
p-value
(0,90) (8,10)
0,12 0,36
Modalités
n
%
n
%
n
%
Sexe
Fille Garçon
34 87
28,10 71,90
35 71
33,02 72,73
69 158
30,40 69,60
0,47
Rhinite allergique
Non Oui
35 86
28,93 71,07
74 32
69,81 30,19
109 118
48,02 51,98
< 0,001
Traitement de fond par corticoïdes inhalés 3 mois
Non Oui
53 68
43,80 56,20
106 0
100,00 0,00
159 68
70,04 29,96
< 0,001
Asthme sévère initial
Non Oui
59 62
48,76 51,24
72 34
67,92 32,08
131 96
57,71 42,29
0,004
IgE T > 45
Non Oui
62 59
51,24 48,76
76 30
71,70 28,30
138 89
60,79 39,21
0,002
Dermatite atopique
Non Oui
36 85
29,75 70,25
67 39
63,21 36,79
103 124
45,37 54,63
< 0,001
Eo > 470
Non Oui
82 39
67,77 32,23
91 15
85,85 14,15
173 54
76,21 23,79
0,001
Sensibilisation à un trophallergène
Non Oui
104 17
85,95 14,05
99 7
93,40 6,60
203 24
89,43 10,57
0,07
Sensibilisation à au moins deux trophallergènes
Non Oui
106 15
87,60 12,40
102 4
96,23 3,77
208 19
91,63 8,37
0,02
Sensibilisation à un pneumallergène
Non Oui
103 18
85,12 14,88
90 16
84,91 15,09
193 34
85,02 14,98
0,96
Sensibilisation à au moins deux pneumallergènes
Non Oui
81 40
66,94 33,06
99 7
93,40 6,60
180 47
79,30 20,70
< 0,001
Monosensibilisation allergénique
Non Oui
105 16
86,78 13,22
90 16
84,91 15,09
195 32
85,90 14,10
0,69
Multisensibilisation allergénique
Non Oui
74 47
61,16 38,84
94 12
88,68 11,32
168 59
74,01 25,99
< 0,001
Asthme chez la mère
Non Oui
93 27
77,50 22,50
85 20
80,95 19,05
178 47
79,11 20,89
0,52
Asthme chez le père
Non Oui
92 28
76,67 23,33
86 19
81,90 18,10
178 47
79,11 20,89
0,33
Sévérité actuelle asthme
Non Oui
78 43
64,46 35,54
106 0
100,00 0,00
184 43
81,06 18,94
< 0,001
H>2
Non Oui
110 11
90,91 9,09
102 4
96,23 3,77
212 15
93,39 6,61
0,11
Eo : éosinophilie sanguine ; H > 2 : plus de deux hospitalisations pour asthme dans les trois premières années de vie.
bronchiolite [19]. Les études évaluant les relations entre asthme, atopie et pollution démontrent que la pression environnementale est plus forte lors des trois premières années de vie, et plus encore en cas de sensibilisation allergénique sous-jacente [20,21]. Cet effet s’atténue au-delà de l’âge de trois ans, sauf en cas de terrain allergique sous-jacent, soulignant, s’il en était encore besoin, le rôle significatif de l’atopie. Sans qu’il ne soit possible, sur une étude rétrospective sans cas témoin, d’extrapoler nos résultats quant à l’impact de la pollution, il est néanmoins clair que l’évolution est similaire
dans nos deux groupes, quel que soit le cadre de vie. Nous avons constaté une plus grande fréquence de sensibilisation aux pneumallergènes chez les enfants clermontois par rapport aux parisiens. Celle-ci s’explique probablement par la présence d’animaux domestiques qui conditionnent la sensibilité aux phanères animaux plus habituelle dans le groupe auvergnat. Si l’importance de la pollution atmosphérique a été soulignée par de nombreux auteurs dans la pérennisation des symptômes respiratoires, il ne faut pas négliger la part des contaminants domestiques. Dans un travail récent, Hulin et al.
F. Amat et al. / Revue française d’allergologie 51 (2011) 492–499
497
Tableau 5 Caractéristiques cliniques et allergologiques des enfants asthmatiques selon leur lieu de résidence. Multisensibilisation : sensibilité à plus de deux allergènes. Caractéristiques
Âge (années) moyenne (et) Âge dg (années) moyenne (et)
Clermont
p-value(1)
Paris
n = 155
(68,28 %)
n = 72
(31,72 %)
12,75 30,13
(0,75) (6,72)
13,78 21,83
(0,81) (7,94)
< 0,001 <,001
Modalités
n
%
n
%
Sexe
Fille Garçon
50 105
32,26 67,74
19 53
26,39 73,61
0,38
Rhinite allergique
Oui Non
69 86
44,52 55,48
40 32
55,56 44,44
0,12
Traitement de fond par corticoïdes inhalés 3 mois
Non Oui
105 50
67,74 32,26
54 18
75,00 25,00
0,27
IgE T > 45
Non Oui
89 66
57,42 42,58
49 23
68,06 31,94
0,13
Dermatite atopique
Non Oui
71 84
45,81 54,19
32 40
44,44 55,56
0,85
Eo > 470
Non Oui
114 41
73,55 26,45
59 13
81,94 18,06
0,17
Sensibilisation à un trophallergène
Non Oui
138 17
89,03 10,97
65 7
90,28 9,72
0,77
Sensibilisation à au moins deux trophallergènes
Non Oui
144 11
92,90 7,10
64 8
88,89 11,11
0,31
Sensibilisation à un pneumallergène
Non Oui
130 25
83,87 16,13
63 9
87,50 12,50
0,48
Sensibilisation à au moins deux pneumallergènes
Non Oui
116 39
74,84 26,16
64 8
88,89 11,11
0,03
Monosensibilisation allergénique
Non Oui
133 22
85,81 14,19
62 10
86,11 13,89
0,95
Multisensibilisation allergénique
Non Oui
109 46
70,32 29,68
59 13
81,94 18,06
0,06
Asthme chez la mère
Non Oui
125 28
81,70 18,30
53 19
73,61 26,39
0,16
Asthme chez le père
Non Oui
120 33
78,43 21,57
58 14
80,56 19,44
0,71
Asthme persistant
Non Oui
68 87
43,87 56,13
38 34
52,78 47,22
0,21
Sévérité actuelle asthme
Non Oui
129 26
83,23 16,77
55 17
76,39 23,61
0,22
H>2
Non Oui
147 8
94,84 5,16
65 7
90,28 9,72
0,20
Eo : éosinophilie sanguine ; H > 2 : plus de deux hospitalisations pour asthme dans les trois premières années de vie.
[22] ont analysé comparativement deux populations d’enfants asthmatiques appariés à des contrôles, vivant soit en ville, soit à la campagne. Durant une semaine les taux de nitroxyde d’azote, les particules fines, les composants organiques volatiles ont été dosés à domicile. Le niveau de pollution en ville était deux fois plus élevé qu’à la campagne. Dans la population globale, l’exposition à l’acétaldéhyde et au toluène était associée de façon significative à une augmentation du risque d’asthme. À la campagne, une relation très nette a été observée entre l’exposition au formaldéhyde et l’asthme (OR 10). La conclusion de ce travail est que l’exposition continue aux
polluants était impliquée dans l’asthme, y compris en cas de niveau faible comme cela est constaté à la campagne. Ces derniers résultats pourraient expliquer que les enfants vivant en milieu rural étaient soumis à un niveau de pollution certes plus bas, mais probablement suffisant pour générer des lésions inflammatoires en particulier chez les enfants sensibilisés. Dans notre étude, l’asthme persiste à l’adolescence chez 55,8 % des 207 enfants recontactés. Ce chiffre est légèrement supérieur aux données issues de la littérature. Toutefois la plupart des travaux concernent la persistance de l’asthme à l’âge scolaire [2–5] et rarement au-delà. Il est pourtant
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Tableau 6 Facteurs prédictifs de persistance de l’asthme à l’adolescence.
Dermatite atopique Sensibilisation 2 trophallergènes Sensibilisation 2 pneumallergènes Polysensibilisation allergénique IgE totales > 45 UI/mL Éosinophilie 470 éléments/mm3 Asthme chez la mère Asthme chez le père Sévérité initiale Corticoïdes inhalés à fortes doses ATCD d’hospitalisation 2
Persistant
Rémission
p value
85 (70,3 %) 15 (12,4 %)
39 (36,8 %) 4 (3,7 %)
< 0,001 0,02
40 (33,1 %)
7 (6,6 %)
< 0,001
47 (38,8 %)
12 (11,3 %)
< 0,001
59 (48,8 %) 39 (32,2 %)
30 (28,3) 15 (14,2 %)
0,002 0,001
27 28 62 55
20 19 34 34
0,52 0,33 0,004 0,04
(22,5 (23,3 (51,2 (45,5
%) %) %) %)
11 (9,1 %)
(19,1 %) (18,6 %) (32,1) (32,1 %)
4 (3,8 %)
0,11
clairement démontré que les rémissions de symptômes ne peuvent être que transitoires [6,23] et que les rechutes à l’âge adulte sont fréquentes. Il faut également tenir compte dans notre travail que les nourrissons inclus sont probablement plus sévèrement atteints puisqu’ils sont adressés par leur médecin traitant pour une prise en charge spécifique et qu’ils ne sont pas issus de la population générale comme dans les cohortes explorées le plus souvent dans la littérature. C’est ce qui nous fait penser que l’utilisation d’un score prédictif dans une population d’enfants peu atteints (étude de cohorte) ne permet pas de préjuger des mêmes résultats que chez des nourrissons siffleurs récidivants qui sont adressés aux spécialistes [24–26]. L’atopie est un facteur de risque de persistance des sifflements retrouvés de manière constante dans les enquêtes [27]. Cela a déjà été décrit sur la cohorte de Tucson [2] avec une corrélation entre sifflements persistant chez les adolescents et sensibilisation allergénique, notamment aux acariens. La multisensibilisation allergénique semble être plus préoccupante pour l’évolution ultérieure que la monosensibilisation. Simpson et al. [28] ont en effet montré qu’une somme de sensibilisations allergéniques élevée est prédictive d’asthme dans une cohorte issue de la population générale (risque 1,33). Dans la même étude, le risque de persistance de l’asthme à cinq ans est multiplié par 2,15 en cas de multisensibilisation. Nos résultats vont dans le même sens puisque la multisensibilisation allergénique est un facteur de risque significatif. Ce dernier élément est en faveur de la recherche systématique d’une sensibilisation allergénique dès le diagnostic porté d’asthme chez le nourrisson. À ce titre, nous pensons que, dans un but de suivi prospectif de cohorte, le dosage des IgE spécifiques est plus adapté à ce type d’étude que la réalisation de prick-tests qui pose plus de problèmes techniques et éventuellement d’interprétation. L’inflammation à éosinophiles influence la persistance de l’asthme [29]. Ainsi la protéine cationique des éosinophiles témoigne de l’activation de ces cellules. C’est un facteur connu de persistance de l’asthme à l’âge scolaire chez les nourrissons
ayant présenté une infection respiratoire à virus respiratoire syncitial (VRS) avec une sensibilité de 89 % lorsqu’elle est supérieure à 20 mg/L [30]. Les taux d’éosinophiles supérieurs à 4 % et d’IgE totales supérieurs à 45 UI/mL sont également prédictifs de la persistance de l’asthme dans la cohorte de Tucson, mais aussi dans d’autres séries publiées [31]. Le seuil d’éosinophilie retenu est souvent celui de 470/mm3 comme dans le travail que nous présentons. Nous montrons ici que cette hyperéosinophilie et le taux d’IgE totales augmenté sont également prédictifs d’asthme à plus long terme. La sévérité initiale de la maladie est associée à un risque augmenté de persistance d’un asthme plus grave à l’adolescence. Cela concorde avec les résultats de l’étude menée par Park et al. [3] illustrant le concept de couloir de sévérité. En effet, même si les symptômes semblent s’améliorer au fil des années, les asthmatiques initialement sévères restent plus symptomatiques que les autres. Nous avons relevé dans notre travail que les antécédents familiaux ont un impact sur cette sévérité ultérieure. À notre connaissance, cette association n’a pas été jusqu’alors identifiée. Nous confirmons enfin que la dermatite atopique constitue une prédisposition significative de la chronicité et de la sévérité des symptômes d’asthme traduisant probablement un endophénotype particulier. En conclusion, la survenue d’un asthme chez le nourrisson doit conditionner une série de mesures diagnostiques et thérapeutiques spécifiques. La gestion du terrain allergique apparaît déterminante. Cela sous-entend un suivi optimal des nourrissons les plus à risque de garder un asthme, c’est-à-dire ceux issus d’une famille d’allergiques, polysensibilisés, porteurs d’une dermatite atopique. Cette catégorie d’enfants devrait bénéficier de contrôles réguliers, et peut-être de l’instauration de traitements visant à modifier l’évolution naturelle de leur maladie. À ce titre, il conviendrait d’étudier la place d’une désensibilisation précoce et l’intérêt éventuel, dans des cas particuliers, de l’utilisation des anti IgE. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Kuehni CE, Davis A, Brooke AM, Silverman M. Are all wheezing disorders in very young children increasing in prevalence? Lancet 2001;357:1821–5. [2] Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133–8. [3] Park ES, Golding J, Carswell F, Stewart-Brown S. Preschool wheezing and prognosis at 10. Arch Dis Child 1986;61:642–6. [4] Delacourt C, Benoist MR, Waernessyckle S, Rufin P, Brouard J, de Blic J, et al. Relationship between bronchial responsiveness and clinical evolution in infants who wheeze : a four-year prospective study. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1382–6. [5] Arshad SH, Kurukulaartchy RJ, Fenn M, Matthews S. Early life risk factors for recurrent wheeze, asthma, and bronchial hyperresponsiveness at 10 years of age. Chest 2005;127:502–8.
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