Syndrome septique sévère : efficacité de la PCa humaine recombinante

Syndrome septique severe : efficacite de la PCa humaine recombinante Line etude r~unissant des ~.quipes europ~ennes, dont plusieurs fran~aises% nord-am~ricaines, australiennes, n~o-z~landaises et sud-africaines, a ~t~. publi~.e in extenso en libre a c c ~ s sur le site internet du New England Journal of Medicine avec un mois d'avance sur sa parution, du fait de son int~r~t m~dical, procedure ~thique dont le ,, N E J M ,, est coutumier et tout ~ son honneur. ~ etude detaille I'efficacite de la Proteine C activee (PCa) recombinee en traitement du syndrome septique severe ou sepsis.

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Une proteine multifoncUons Le produit teste est la drotrecogine alfa activee (Eli Lilly), ~luivalent recombine de la Proteine C activee humaine, molecule-cle de la modulation de la thromboformation. Precisement, elle a montre ici une activite anti-thrombotique, anti-inflammatoire et profibrinolytique. Son activite est dose-dependante sur les marqueurs de I'inflammation et de la coagulation. L'objectif de I'etude etait I'evaluation de

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la reduction possible du risque mortel de au sepsis. Le sepsis severe est defini comme un syndrome septique associe & une defaillance multi-organes resultant d'une reponse generalisee inflammatoire et pro-coagulante & I'infection aigu& Son pronostic est Iourd : 30 & 50 % de mortalite m~.me en unite de soins intensifs (750 000 sepsis/an aux #tats-Unis dont 225 000 mortels). On sait que la reponse inflammatoire et procoagulante est etroitement liee & I'infection. On met en cause les cytokines pro-inflammatoires, notamment TNF, I1_-1 bet IL-6, qui activent la coagulation et inhibent la fibrinolyse physiologique, la thrombine ayant elle-meme une activite pro-inflammatoire. L'apport de PCa recombinante se justifie

par le fait que la Proteine C physiologique a ete surconsommee (coagulopathie de consommation).

L'etude et ses conclusions La drotrecogine alfa a montre qu'on peut esperer reduire le taux de mortalite : 6,1 O/o dans cette etude, mais on peut esperer 20 % au moins en unite de soins intensifs/reanimation. I'etude (28 jours) a reuni 1 690 patients repartis en 2 groupes : 840 sous placebo, 850 sous produit actif (24 mg/kg/h en perfusion durant 4 jours). Sous traitement actif, on observe une baisse des D-dimeres (dosage par Liatest Diagnostica Stago) et de I'lL-6 (dosage par Quantikine Test R & D Systems) plasmatiques, marqueurs respectifs de la coagulation et de I'inflammation. Dans cette etude, notent les auteurs, la Pea a montre des proprietes anti-inflammatoires indirectes, par son action sur la generation de la thrombine mais aussi, notamment, par inhibition de la production de cytokines par les monocytes. Cette molecule issue du genie genetique n'est donc pas seulement une PCa de remplacement, conclut I'etude internationale. Un seul effet secondaire a ete releve : ta proportion plus importante des hemorragies chez les sujets sous traitement actif mais surtout predisposes : ulcere gastro-duodenal, traumatisme vasculaire ou plaie vasculaire d'organe, desordre pre-existant de la coagulation et des plaquettes. On n'a pas detecte d'anticorps neutralisants de la drotrecogine. Uetude confirme que certains elements du systeme de coagulation possedent des proprietes inflammatoires. J.-M. M.

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(T~Onze auteurs principaux dont le Pr J.-F. Dhainaut, Soins intensifs, CHU Cochin-Port-Royal, Paris ; et 22 co-auteurs franGais. Source : NEJM 344 (08/03/2001) 699-709 et ~ditoriaL

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RevueFran?aisedes Laboratoires,mai 2001, N° 333