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Thrombocytose et hyperleucocytose sévères au cours d’une anémie par carence martiale : à propos d’un cas
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
La Revue de médecine interne 29 (2008) 662–665
Cas clinique
Thrombocytose et hyperleucocytose sévères au cours d’une anémie par carence martiale : à propos d’un cas Severe thrombocytosis and leukocytosis associated with iron deficiency anaemia: A case-report F. Bernard a , V. Baccini b , D. Bagneres a , P. Rossi a , A.L. Demoux a , S. Bonin-Guillaume a , Y. Frances a , B. Granel a,∗ a
Service de médecine interne, hôpital Nord, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille (AP–HM), chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 15, France b Laboratoire d’hématologie, hôpital Nord, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille (AP–HM), chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 15, France Disponible sur Internet le 4 mars 2008
Résumé Les thrombocytoses secondaires sont fréquentes et classiquement modérées. Nous rapportons un cas de thrombocytose et d’hyperleucocytose sévères secondaires à une anémie par carence martiale profonde. Une femme âgée de 21 ans est hospitalisée en urgence pour céphalées aiguës intenses. Le bilan révèle une anémie microcytaire sévère (5,4 g/dL) accompagnée d’une thrombocytose (2500 giga/L) et d’une hyperleucocytose (35 giga/L) rendant les hypothèses diagnostiques initiales multiples. Finalement, le diagnostic sera celui d’une anémie ferriprive par carence d’apport et saignements gynécologiques, avec hyperleucocytose et hyperplaquettose régressant très rapidement au cours de la supplémentation martiale. Ce cas rappelle que les thrombocytoses secondaires à une carence martiale peuvent parfois être majeures. L’association avec une hyperleucocytose d’accompagnement est tout à fait exceptionnelle. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Reactive thrombocytosis (secondary thrombocytosis) is frequent and typically moderate. We report a case of extreme thrombocytosis and leukocytosis secondary to an iron deficiency anemia. A 21-year-old woman is admitted in emergency department for acute headache. Biological assessment reveals a severe microcytic anaemia (5.4 g/dL) with thrombocytosis (2500 giga/L) and leukocytosis (35 giga/L) leading to multiple diagnosis hypotheses. Finally, biological evaluation concludes to a diagnosis of iron deficiency anaemia related to insufficient oral intake and menorrhagia. Reactive hyperleukocytosis and thrombocytosis rapidly resolved with iron supplementation. This case is a reminder that iron deficiency-related thrombocytosis can sometimes be severe. However, the associated reactive leukocytosis is quite exceptional. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Thrombocytose ; Carence martiale ; Hyperleucocytose Keywords: Thrombocytosis; Iron deficiency; Leukocytosis
La carence martiale est une cause fréquente de thrombocytose secondaire (ou réactionnelle). Il s’agit le plus souvent d’une thrombocytose d’importance modérée (< 1000 giga/l). Parmi les causes d’hyperleucocytose, la carence martiale est rarement mentionnée. Nous rapportons un cas surprenant de thrombo∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Granel).
0248-8663/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2008.01.006
cytose et d’hyperleucocytose majeures, réalisant un syndrome d’« emballement médullaire », réactionnel à une carence martiale survenu chez une jeune femme. 1. Observation Une jeune femme âgée de 21 ans se présente spontanément dans le service de médecine interne pour céphalées diffuses
F. Bernard et al. / La Revue de médecine interne 29 (2008) 662–665
intenses évoluant depuis 24 heures. Elle est originaire de Mayotte et vit en France depuis trois mois. Elle se plaint également d’une asthénie physique récente. Elle n’a aucun antécédent allergique, gynécologique, chirurgical ou médical en dehors d’accès palustres simples dans son enfance alors qu’elle était à Mayotte. Elle ne prend aucun traitement. À son admission, la patiente est apyrétique, la tension artérielle est à 130/70 mmHg et le pouls à 72 battements par minute. L’examen clinique est strictement normal (notamment l’examen neurologique). L’hémogramme réalisé en urgence révèle trois anomalies : une anémie sévère à 5,4 g/dL très microcytaire (VGM 55 fL) et hypochrome (CCMH 26 g/dL) peu régénérative (réticulocytes à 110 giga/L), une hyperleucocytose (globules blancs 35,5 giga/L) à polynucléaires neutrophiles (86 % soit 30 giga/L) sans anomalie de la formule sanguine et une thrombocytose sévère à 2500 giga/L. L’analyse cytologique du frottis sanguin ne retrouve pas de cellules anormales, pas de corps de Jolly, pas de myélémie mais note une importante anisopoïkilocytose. Cette anisopoïkilocytose est également objectivée par une élévation importante du coefficient de variation du volume érythrocytaire à 42 % (N < 15). Il n’existe ni syndrome inflammatoire biologique ni stigmates d’hémolyse (taux de bilirubinémie, de lacticodehydrogénase, et d’haptoglobine normaux). Le bilan de coagulation, le ionogramme sanguin, le bilan rénal et hépatique, l’uricémie, le dosage pondéral des immunoglobulines, l’électrophorèse et l’immunofixation des protéines sériques sont tous normaux. Le frottis sanguin et la goutte épaisse répétés sur trois jours sont négatifs. Les bêta-HCG sont également négatives. La radiographie de thorax est normale. Le myélogramme pratiqué en urgence montre une moelle très riche avec grande hyperplasie érythroblastique et mégacaryocytaire et une hypochromie globale de la lignée rouge (Fig. 1). Il ne retrouve ni cellules anormales, ni anomalies plaquettaires, évocatrices d’un syndrome myéloprolifératif (Fig. 2). Par ailleurs, la recherche d’une mutation dans JAK2 est revenue secondairement néga-
Fig. 1. Coloration de moelle au May-Grünwald Giemsa (microscope optique à l’objectif × 10) : les frottis médullaires montrent une hyperplasie médullaire globale avec notamment de nombreux mégacaryocytes.
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Fig. 2. Coloration de moelle au May-Grünwald Giemsa (objectif à immersion × 50). Les mégacaryocytes ont une taille normale sans augmentation du volume cellulaire ni de la lobulation nucléaire.
tive. La tomodensitométrie cérébrale sans et avec injection ne montre ni lésion intraparenchymateuse, ni hémorragie méningée, ni thrombophlébite cérébrale. Le bilan étiologique de l’anémie microcytaire hypochrome à coefficient de variation du volume érythrocytaire élevé, retrouve un important syndrome carentiel avec une carence martiale sévère : fer sérique et ferritinémie indosables, coefficient de saturation de la transferrine nul (N : 20–40 %), capacité de fixation de la transferrine 129 mol/L (N : 45–75 mol/L) et une carence en folates modérée : taux plasmatique de vitamine B9 à 2,6 g/L (N : 3–12 g/L). L’anamnèse est en faveur d’une carence martiale d’origine mixte par manque d’apport (la patiente ne mange aucune viande rouge et ne s’alimente quasi-exclusivement que de riz depuis plusieurs années) et par saignement gynécologique (ménorragies dues à des myomes utérins). Par ailleurs, il n’y a pas de signes cliniques ou biologiques autres de malabsorption, ni d’hémorragie digestive extériorisée. La fibroscopie œsogastroduodénale avec biopsies systématiques est normale, les anticorps antiendomysium et antitransglutaminase sont négatifs. L’échographie abdominale est normale. L’électrophorèse de l’hémoglobine, contrôlée après correction de l’anémie et de la carence en fer, n’a pas retrouvé d’hémoglobinopathie. La prise en charge thérapeutique consiste en une transfusion de deux culots érythrocytaires devant la mauvaise tolérance de l’anémie responsable de vertiges et de céphalées, en une supplémentation martiale initialement parentérale, puis per os, associée à une supplémentation entérale par acide folique. Du fait du risque thrombotique chez cette patiente alitée, anémiée avec hyperplaquettose, une anticoagulation préventive par héparine de bas poids moléculaire est initialement proposée. Une éducation diététique avec surveillance alimentaire par la famille est instaurée, de même que la mise sous estroprogestatifs (après normalisation du taux de plaquettes) pour diminuer les ménorragies. On note une normalisation du taux de globules blancs dès j3 et du taux de plaquettes lors du contrôle à quatre mois (Tableau 1).
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Tableau 1 Évolution des paramètres hématologiques de la patiente
Transfusion de 2 culots érythrocytaire FER IV Globules blancs (giga/L) Hémoglobine (g/dL) Volume globulaire moyen (fL) Réticulocytes (giga/L) Plaquettes (giga/L)
24/11/06
27/11/06
01/12/06
12/12/06
14/04/07
X X 35,5 5,4 55,5 110 2500
X 10,3 7,4 63,7 236 1000
X 7,5 8,9 66,3 371 711
X 8,6 11,1 75,5 210 790
7,5 15,1 82,4 Non fait 150
2. Discussion Le cas présenté ici est celui d’une anémie d’origine carentielle (ferriprive essentiellement) surprenante par l’importance de la thrombocytose et de l’hyperleucocytose d’accompagnement. Les thrombocytoses d’origine secondaire (réactionnelles) sont beaucoup plus fréquentes que les thrombocytoses primitives (clonales). Même si classiquement leur intensité est modérée, elles peuvent parfois être sévères, c’est-à-dire être supérieures à 1000 giga/L. Ainsi, dans une série de 280 patients consécutifs, présentant une thrombocytose sévère, 231 (82 %) avaient une thrombocytose secondaire, 38 (14 %) une thrombocytose primitive et 11 (4 %) n’avaient pas de cause déterminée [1]. Dans une série rétrospective plus ancienne portant sur 732 patients sélectionnés par la présence d’un taux de plaquettes supérieur à 500 giga/L, 643 (87,8 %) avaient une thrombocytose secondaire et 89 (12,3 %) une thrombocytose primitive (clonale) [2]. Les thrombocytoses secondaires restent les premières causes, loin devant les thrombocytoses clonales et restent alors la première cause à évoquer même lorsque la thrombocytose est sévère. Cela va à l’encontre du dogme qui suggère qu’une thrombocytose sévère doit faire évoquer avant toute chose un syndrome myéloprolifératif [3]. Notre observation illustre parfaitement ce fait. Les principales causes de thrombocytoses réactionnelles sont variées [4]. Parmi les causes aiguës, on note le syndrome hémorragique, la régénération médullaire, l’infection ou l’inflammation et le post-opératoire. Parmi les causes chroniques, il y a la carence martiale, l’asplénie, les cancers, les maladies inflammatoires ou infectieuses chroniques et certaines causes médicamenteuses (facteurs de croissance, cytokines. . .) [4]. La carence martiale s’accompagne habituellement d’une thrombocytose modérée [5]. Cependant, une thrombocytose majeure est rapportée dans 7 % des cas [6]. Le myélogramme, qui peut être motivé par l’importance de la thrombocytose (comme cela a été le cas dans notre observation), montre alors une augmentation du taux de mégacaryocytes médullaires et une hypochromie globale de la lignée rouge témoignant de la carence en fer [7]. Le mécanisme responsable de thrombocytose au cours des carences martiales est mal connu. Les facteurs de croissance hématopoïétiques ont été étudiés dans les thrombocytoses secondaires, comme la thrombopoïétine (TPO), l’interleukine 6 (IL-6), l’IL-11 et l’érythropoïétine (EPO) : un taux indosable d’IL-6 serait pour Tefferi et al. [8] en faveur d’une throm-
bocytose primitive. À l’inverse, un taux élevé d’IL-6 serait observé dans 60 % des cas de thrombocytoses secondaires, en particulier au cours d’un processus inflammatoire chronique [8]. L’IL-6 stimulerait la mégacaryocytopoïèse directement et indirectement via la production de TPO par le foie [4]. Au cours des thrombocytoses secondaires à une carence martiale, il n’a pas été démontré d’anomalie des taux circulants de la TPO, de l’IL-6 et de l’IL-11. Seul le taux élevé d’EPO est corrélé avec l’importance de la thrombocytose [9]. Bien que l’effet de l’EPO sur la mégacaryocytopoïèse reste controversé et non totalement déterminé, des études suggèrent une possible stimulation de la mégacaryocytopoïèse par l’EPO. Ainsi, une ascension significative du taux plaquettaire a été observée chez les patients insuffisants rénaux chroniques lors de l’instauration d’un traitement par EPO recombinante [10] et de fortes doses d’EPO sont capables d’induire chez l’animal une hyperplaquettose [11]. L’induction de l’hyperplaquettose sous EPO n’est pas dépendante de l’apparition d’une carence martiale, car même les animaux supplémentés en fer présentent une ascension du taux plaquettaire [11]. Ce résultat suggère d’avantage un effet direct sur la lignée plaquettaire de l’EPO. Dans notre observation, une des hypothèses pouvant expliquer une telle thrombocytose serait l’existence d’une forte stimulation médullaire en réponse à l’anémie. Malheureusement, chez notre patiente, le dosage de l’EPO n’a pas été pratiqué à la phase aiguë, mais il est fort probable que ce taux aurait été très élevé. La stimulation médullaire, réactionnelle à l’anémie, nous parait une cause possible d’emballement médullaire, portant non seulement sur les plaquettes mais aussi sur les leucocytes. L’hyperleucocytose initialement observée et rapidement résolutive sous supplémentation martiale représente la deuxième curiosité de cette observation. Dans la littérature il n’est pas fait mention d’hyperleucocytose lors d’anémie par carence martiale. Les complications thrombotiques sont habituellement rares au cours des thrombocytoses secondaires. Elles sont essentiellement l’apanage des thrombocytoses clonales, ces dernières pouvant également être compliquées de manifestations hémorragiques par thrombopathie surajoutée. Cependant, quelques cas de complications thrombotiques veineuse ou artérielle ont été rapportées au cours de la carence martiale, comme l’illustre l’article publié en 2004 par Keung et Owen à propos de 16 cas [12]. Il s’agissait d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques transitoires ou constitués, de thrombophlébites cérébrales, d’occlusions de la veine centrale de la rétine [7], d’ischémie aiguë d’un membre, ou encore d’embolie pulmonaire [12]. Le mécanisme responsable de la thrombose semblait
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d’avantage lié à des anomalies de fonction et d’activation plaquettaires qu’au taux absolu de plaquettes [12,7]. De plus, indépendamment du taux absolu de plaquettes, la carence martiale est en elle-même associée à une augmentation des complications thrombotiques [7], comme en témoigne la série de Keung et Owen [12] où trois des 14 cas de complication thrombotique survenaient avec un taux de plaquettes inférieur à 300 giga/L. La correction de l’anémie entraînait une normalisation du taux de plaquettes et de ce fait du risque thrombotique [13]. Il est à noter qu’une thrombocytopénie transitoire peut parfois être observée par compétition entre la différenciation érythrocytaire et plaquettaire [11]. C’est ce qui explique probablement le taux de plaquettes à la limite de la normale (valeur normale basse à 150 giga/L) chez la patiente alors que le taux d’hémoglobine était totalement normalisé (15 g/dL) en avril 2007 (Tableau 1). L’importance de l’hyperleucocytose observée chez cette patiente reste surprenante. L’existence d’une hyperleucocytose est même considérée par certains comme un argument de différenciation entre thrombocytoses primitives et réactionnelles. En effet, elle serait significativement plus importante au cours des premières [2]. Les principales causes d’hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles sont les infections, les maladies inflammatoires, les tumeurs, les hémorragies aiguës, les anémies hémolytiques aiguës, l’asplénie, le tabagisme, les médicaments (corticoïdes, lithium), l’effort musculaire ou équivalent (crise convulsive), le repas, le stress et les anomalies de production des neutrophiles [14]. La carence martiale n’est classiquement pas mentionnée parmi les causes d’hyperleucocytose mais se conc¸oit par un mécanisme réactionnel de stimulation ou d’emballement médullaire, comme cela est le cas en cas d’anémie hémolytique ou hémorragique aiguë [14]. 3. Conclusion Cette observation illustre le fait qu’une anémie par carence martiale peut être responsable d’une forte thrombocytose d’accompagnement. L’association avec une hyperleucocytose est tout à fait exceptionnelle. L’intensité de la régénération
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médullaire (d’origine réactionnelle) peut dans certains cas, comme dans celui présenté ici, faire alors évoquer un syndrome myéloprolifératif. Finalement, sous simple supplémentation martiale, l’évolution de la patiente fut favorable. Références [1] Buss DH, Cashell AW, O’Connor ML, Richards 2nd F, Case LD. Occurrence, etiology and clinical significance of extreme thrombocytosis: a study of 280 cases. Am J Med 1994;96:247–53. [2] Griesshammer M, Bangerter M, Sauer T, Wennauer R, Bergmann L, Heimpel H. Aetiology and clinical significance of thrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Intern Med 1999;245:295–300. [3] Wiwanitkit V. Extreme thrombocytosis: what are the etiologies ? Clin Appl Thromb Hemos 2006;12:85–7. [4] Schafer AI. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004;350:1211–9. [5] Dan K. Thrombocytosis in iron deficiency anemia. Intern Med 2005;44:1025–6. [6] Kasper CK, Whissell DY, Wallerstein RO. Clinical aspects of iron deficiency. JAMA 1965;191:359–63. [7] Nagai T, Komatsu N, Sakata Y, Miura Y, Ozawa K. Iron deficiency anemia with marked thrombocytosis complicated by central retinal vein occlusion. Intern Med 2005;44:1090–2. [8] Tefferi A, Ho TC, Ahmann GJ, Katzmann JA, Greipp PR. Plasma interleukin-6 and C-reactive protein levels in reactive versus clonal thrombocytosis. Am J Med 1994;97:374–8. [9] Akan H, Guven N, Aydogdu I, Arat M, Beksac M, Dalva K. Thrombopoietic cytokines in patients with iron deficiency anemia with or without thrombocytosis. Acta Haematol 2000;103:152–6. [10] Beguin Y, Loo M, R’Zik S, Sautois B, Lejeune F, Rorive G, et al. Effect of recombinant human erythropoietin on platelets in patients with anemia of renal failure: correlation of platelets count with erythropoietic activity and iron parameters. Eur J Haematol 1994;53:265–70. [11] Loo M, Beguin Y. The effect of recombinant human erythropoietin on platelet counts is strongly modulated by the adequacy of iron supply. Blood 1999;93:3286–93. [12] Keung YK, Owen J. Iron deficiency and thrombosis: literature review. Clin Appl Thromb Hemost 2004;10:387–91. [13] Cid J, Lozano M. Hemoglobin levels and platelets counts after iron therapy in iron deficiency anemia. Haematologica 1998;83: 749. [14] Rochant H. Polynucléose neutrophile. In: Godeau P, Herson S, Piette JC, editors. Traité de Médecine. Paris: Médecine-Sciences Flammarion; 1996. p. 2481.
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Cas clinique
Thrombocytose et hyperleucocytose sévères au cours d’une anémie par carence martiale : à propos d’un cas Severe thrombocytosis and leukocytosis associated with iron deficiency anaemia: A case-report F. Bernard a , V. Baccini b , D. Bagneres a , P. Rossi a , A.L. Demoux a , S. Bonin-Guillaume a , Y. Frances a , B. Granel a,∗ a
Service de médecine interne, hôpital Nord, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille (AP–HM), chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 15, France b Laboratoire d’hématologie, hôpital Nord, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille (AP–HM), chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 15, France Disponible sur Internet le 4 mars 2008
Résumé Les thrombocytoses secondaires sont fréquentes et classiquement modérées. Nous rapportons un cas de thrombocytose et d’hyperleucocytose sévères secondaires à une anémie par carence martiale profonde. Une femme âgée de 21 ans est hospitalisée en urgence pour céphalées aiguës intenses. Le bilan révèle une anémie microcytaire sévère (5,4 g/dL) accompagnée d’une thrombocytose (2500 giga/L) et d’une hyperleucocytose (35 giga/L) rendant les hypothèses diagnostiques initiales multiples. Finalement, le diagnostic sera celui d’une anémie ferriprive par carence d’apport et saignements gynécologiques, avec hyperleucocytose et hyperplaquettose régressant très rapidement au cours de la supplémentation martiale. Ce cas rappelle que les thrombocytoses secondaires à une carence martiale peuvent parfois être majeures. L’association avec une hyperleucocytose d’accompagnement est tout à fait exceptionnelle. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Reactive thrombocytosis (secondary thrombocytosis) is frequent and typically moderate. We report a case of extreme thrombocytosis and leukocytosis secondary to an iron deficiency anemia. A 21-year-old woman is admitted in emergency department for acute headache. Biological assessment reveals a severe microcytic anaemia (5.4 g/dL) with thrombocytosis (2500 giga/L) and leukocytosis (35 giga/L) leading to multiple diagnosis hypotheses. Finally, biological evaluation concludes to a diagnosis of iron deficiency anaemia related to insufficient oral intake and menorrhagia. Reactive hyperleukocytosis and thrombocytosis rapidly resolved with iron supplementation. This case is a reminder that iron deficiency-related thrombocytosis can sometimes be severe. However, the associated reactive leukocytosis is quite exceptional. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Thrombocytose ; Carence martiale ; Hyperleucocytose Keywords: Thrombocytosis; Iron deficiency; Leukocytosis
La carence martiale est une cause fréquente de thrombocytose secondaire (ou réactionnelle). Il s’agit le plus souvent d’une thrombocytose d’importance modérée (< 1000 giga/l). Parmi les causes d’hyperleucocytose, la carence martiale est rarement mentionnée. Nous rapportons un cas surprenant de thrombo∗
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cytose et d’hyperleucocytose majeures, réalisant un syndrome d’« emballement médullaire », réactionnel à une carence martiale survenu chez une jeune femme. 1. Observation Une jeune femme âgée de 21 ans se présente spontanément dans le service de médecine interne pour céphalées diffuses
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intenses évoluant depuis 24 heures. Elle est originaire de Mayotte et vit en France depuis trois mois. Elle se plaint également d’une asthénie physique récente. Elle n’a aucun antécédent allergique, gynécologique, chirurgical ou médical en dehors d’accès palustres simples dans son enfance alors qu’elle était à Mayotte. Elle ne prend aucun traitement. À son admission, la patiente est apyrétique, la tension artérielle est à 130/70 mmHg et le pouls à 72 battements par minute. L’examen clinique est strictement normal (notamment l’examen neurologique). L’hémogramme réalisé en urgence révèle trois anomalies : une anémie sévère à 5,4 g/dL très microcytaire (VGM 55 fL) et hypochrome (CCMH 26 g/dL) peu régénérative (réticulocytes à 110 giga/L), une hyperleucocytose (globules blancs 35,5 giga/L) à polynucléaires neutrophiles (86 % soit 30 giga/L) sans anomalie de la formule sanguine et une thrombocytose sévère à 2500 giga/L. L’analyse cytologique du frottis sanguin ne retrouve pas de cellules anormales, pas de corps de Jolly, pas de myélémie mais note une importante anisopoïkilocytose. Cette anisopoïkilocytose est également objectivée par une élévation importante du coefficient de variation du volume érythrocytaire à 42 % (N < 15). Il n’existe ni syndrome inflammatoire biologique ni stigmates d’hémolyse (taux de bilirubinémie, de lacticodehydrogénase, et d’haptoglobine normaux). Le bilan de coagulation, le ionogramme sanguin, le bilan rénal et hépatique, l’uricémie, le dosage pondéral des immunoglobulines, l’électrophorèse et l’immunofixation des protéines sériques sont tous normaux. Le frottis sanguin et la goutte épaisse répétés sur trois jours sont négatifs. Les bêta-HCG sont également négatives. La radiographie de thorax est normale. Le myélogramme pratiqué en urgence montre une moelle très riche avec grande hyperplasie érythroblastique et mégacaryocytaire et une hypochromie globale de la lignée rouge (Fig. 1). Il ne retrouve ni cellules anormales, ni anomalies plaquettaires, évocatrices d’un syndrome myéloprolifératif (Fig. 2). Par ailleurs, la recherche d’une mutation dans JAK2 est revenue secondairement néga-
Fig. 1. Coloration de moelle au May-Grünwald Giemsa (microscope optique à l’objectif × 10) : les frottis médullaires montrent une hyperplasie médullaire globale avec notamment de nombreux mégacaryocytes.
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Fig. 2. Coloration de moelle au May-Grünwald Giemsa (objectif à immersion × 50). Les mégacaryocytes ont une taille normale sans augmentation du volume cellulaire ni de la lobulation nucléaire.
tive. La tomodensitométrie cérébrale sans et avec injection ne montre ni lésion intraparenchymateuse, ni hémorragie méningée, ni thrombophlébite cérébrale. Le bilan étiologique de l’anémie microcytaire hypochrome à coefficient de variation du volume érythrocytaire élevé, retrouve un important syndrome carentiel avec une carence martiale sévère : fer sérique et ferritinémie indosables, coefficient de saturation de la transferrine nul (N : 20–40 %), capacité de fixation de la transferrine 129 mol/L (N : 45–75 mol/L) et une carence en folates modérée : taux plasmatique de vitamine B9 à 2,6 g/L (N : 3–12 g/L). L’anamnèse est en faveur d’une carence martiale d’origine mixte par manque d’apport (la patiente ne mange aucune viande rouge et ne s’alimente quasi-exclusivement que de riz depuis plusieurs années) et par saignement gynécologique (ménorragies dues à des myomes utérins). Par ailleurs, il n’y a pas de signes cliniques ou biologiques autres de malabsorption, ni d’hémorragie digestive extériorisée. La fibroscopie œsogastroduodénale avec biopsies systématiques est normale, les anticorps antiendomysium et antitransglutaminase sont négatifs. L’échographie abdominale est normale. L’électrophorèse de l’hémoglobine, contrôlée après correction de l’anémie et de la carence en fer, n’a pas retrouvé d’hémoglobinopathie. La prise en charge thérapeutique consiste en une transfusion de deux culots érythrocytaires devant la mauvaise tolérance de l’anémie responsable de vertiges et de céphalées, en une supplémentation martiale initialement parentérale, puis per os, associée à une supplémentation entérale par acide folique. Du fait du risque thrombotique chez cette patiente alitée, anémiée avec hyperplaquettose, une anticoagulation préventive par héparine de bas poids moléculaire est initialement proposée. Une éducation diététique avec surveillance alimentaire par la famille est instaurée, de même que la mise sous estroprogestatifs (après normalisation du taux de plaquettes) pour diminuer les ménorragies. On note une normalisation du taux de globules blancs dès j3 et du taux de plaquettes lors du contrôle à quatre mois (Tableau 1).
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Tableau 1 Évolution des paramètres hématologiques de la patiente
Transfusion de 2 culots érythrocytaire FER IV Globules blancs (giga/L) Hémoglobine (g/dL) Volume globulaire moyen (fL) Réticulocytes (giga/L) Plaquettes (giga/L)
24/11/06
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X X 35,5 5,4 55,5 110 2500
X 10,3 7,4 63,7 236 1000
X 7,5 8,9 66,3 371 711
X 8,6 11,1 75,5 210 790
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2. Discussion Le cas présenté ici est celui d’une anémie d’origine carentielle (ferriprive essentiellement) surprenante par l’importance de la thrombocytose et de l’hyperleucocytose d’accompagnement. Les thrombocytoses d’origine secondaire (réactionnelles) sont beaucoup plus fréquentes que les thrombocytoses primitives (clonales). Même si classiquement leur intensité est modérée, elles peuvent parfois être sévères, c’est-à-dire être supérieures à 1000 giga/L. Ainsi, dans une série de 280 patients consécutifs, présentant une thrombocytose sévère, 231 (82 %) avaient une thrombocytose secondaire, 38 (14 %) une thrombocytose primitive et 11 (4 %) n’avaient pas de cause déterminée [1]. Dans une série rétrospective plus ancienne portant sur 732 patients sélectionnés par la présence d’un taux de plaquettes supérieur à 500 giga/L, 643 (87,8 %) avaient une thrombocytose secondaire et 89 (12,3 %) une thrombocytose primitive (clonale) [2]. Les thrombocytoses secondaires restent les premières causes, loin devant les thrombocytoses clonales et restent alors la première cause à évoquer même lorsque la thrombocytose est sévère. Cela va à l’encontre du dogme qui suggère qu’une thrombocytose sévère doit faire évoquer avant toute chose un syndrome myéloprolifératif [3]. Notre observation illustre parfaitement ce fait. Les principales causes de thrombocytoses réactionnelles sont variées [4]. Parmi les causes aiguës, on note le syndrome hémorragique, la régénération médullaire, l’infection ou l’inflammation et le post-opératoire. Parmi les causes chroniques, il y a la carence martiale, l’asplénie, les cancers, les maladies inflammatoires ou infectieuses chroniques et certaines causes médicamenteuses (facteurs de croissance, cytokines. . .) [4]. La carence martiale s’accompagne habituellement d’une thrombocytose modérée [5]. Cependant, une thrombocytose majeure est rapportée dans 7 % des cas [6]. Le myélogramme, qui peut être motivé par l’importance de la thrombocytose (comme cela a été le cas dans notre observation), montre alors une augmentation du taux de mégacaryocytes médullaires et une hypochromie globale de la lignée rouge témoignant de la carence en fer [7]. Le mécanisme responsable de thrombocytose au cours des carences martiales est mal connu. Les facteurs de croissance hématopoïétiques ont été étudiés dans les thrombocytoses secondaires, comme la thrombopoïétine (TPO), l’interleukine 6 (IL-6), l’IL-11 et l’érythropoïétine (EPO) : un taux indosable d’IL-6 serait pour Tefferi et al. [8] en faveur d’une throm-
bocytose primitive. À l’inverse, un taux élevé d’IL-6 serait observé dans 60 % des cas de thrombocytoses secondaires, en particulier au cours d’un processus inflammatoire chronique [8]. L’IL-6 stimulerait la mégacaryocytopoïèse directement et indirectement via la production de TPO par le foie [4]. Au cours des thrombocytoses secondaires à une carence martiale, il n’a pas été démontré d’anomalie des taux circulants de la TPO, de l’IL-6 et de l’IL-11. Seul le taux élevé d’EPO est corrélé avec l’importance de la thrombocytose [9]. Bien que l’effet de l’EPO sur la mégacaryocytopoïèse reste controversé et non totalement déterminé, des études suggèrent une possible stimulation de la mégacaryocytopoïèse par l’EPO. Ainsi, une ascension significative du taux plaquettaire a été observée chez les patients insuffisants rénaux chroniques lors de l’instauration d’un traitement par EPO recombinante [10] et de fortes doses d’EPO sont capables d’induire chez l’animal une hyperplaquettose [11]. L’induction de l’hyperplaquettose sous EPO n’est pas dépendante de l’apparition d’une carence martiale, car même les animaux supplémentés en fer présentent une ascension du taux plaquettaire [11]. Ce résultat suggère d’avantage un effet direct sur la lignée plaquettaire de l’EPO. Dans notre observation, une des hypothèses pouvant expliquer une telle thrombocytose serait l’existence d’une forte stimulation médullaire en réponse à l’anémie. Malheureusement, chez notre patiente, le dosage de l’EPO n’a pas été pratiqué à la phase aiguë, mais il est fort probable que ce taux aurait été très élevé. La stimulation médullaire, réactionnelle à l’anémie, nous parait une cause possible d’emballement médullaire, portant non seulement sur les plaquettes mais aussi sur les leucocytes. L’hyperleucocytose initialement observée et rapidement résolutive sous supplémentation martiale représente la deuxième curiosité de cette observation. Dans la littérature il n’est pas fait mention d’hyperleucocytose lors d’anémie par carence martiale. Les complications thrombotiques sont habituellement rares au cours des thrombocytoses secondaires. Elles sont essentiellement l’apanage des thrombocytoses clonales, ces dernières pouvant également être compliquées de manifestations hémorragiques par thrombopathie surajoutée. Cependant, quelques cas de complications thrombotiques veineuse ou artérielle ont été rapportées au cours de la carence martiale, comme l’illustre l’article publié en 2004 par Keung et Owen à propos de 16 cas [12]. Il s’agissait d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques transitoires ou constitués, de thrombophlébites cérébrales, d’occlusions de la veine centrale de la rétine [7], d’ischémie aiguë d’un membre, ou encore d’embolie pulmonaire [12]. Le mécanisme responsable de la thrombose semblait
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d’avantage lié à des anomalies de fonction et d’activation plaquettaires qu’au taux absolu de plaquettes [12,7]. De plus, indépendamment du taux absolu de plaquettes, la carence martiale est en elle-même associée à une augmentation des complications thrombotiques [7], comme en témoigne la série de Keung et Owen [12] où trois des 14 cas de complication thrombotique survenaient avec un taux de plaquettes inférieur à 300 giga/L. La correction de l’anémie entraînait une normalisation du taux de plaquettes et de ce fait du risque thrombotique [13]. Il est à noter qu’une thrombocytopénie transitoire peut parfois être observée par compétition entre la différenciation érythrocytaire et plaquettaire [11]. C’est ce qui explique probablement le taux de plaquettes à la limite de la normale (valeur normale basse à 150 giga/L) chez la patiente alors que le taux d’hémoglobine était totalement normalisé (15 g/dL) en avril 2007 (Tableau 1). L’importance de l’hyperleucocytose observée chez cette patiente reste surprenante. L’existence d’une hyperleucocytose est même considérée par certains comme un argument de différenciation entre thrombocytoses primitives et réactionnelles. En effet, elle serait significativement plus importante au cours des premières [2]. Les principales causes d’hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles sont les infections, les maladies inflammatoires, les tumeurs, les hémorragies aiguës, les anémies hémolytiques aiguës, l’asplénie, le tabagisme, les médicaments (corticoïdes, lithium), l’effort musculaire ou équivalent (crise convulsive), le repas, le stress et les anomalies de production des neutrophiles [14]. La carence martiale n’est classiquement pas mentionnée parmi les causes d’hyperleucocytose mais se conc¸oit par un mécanisme réactionnel de stimulation ou d’emballement médullaire, comme cela est le cas en cas d’anémie hémolytique ou hémorragique aiguë [14]. 3. Conclusion Cette observation illustre le fait qu’une anémie par carence martiale peut être responsable d’une forte thrombocytose d’accompagnement. L’association avec une hyperleucocytose est tout à fait exceptionnelle. L’intensité de la régénération
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médullaire (d’origine réactionnelle) peut dans certains cas, comme dans celui présenté ici, faire alors évoquer un syndrome myéloprolifératif. Finalement, sous simple supplémentation martiale, l’évolution de la patiente fut favorable. Références [1] Buss DH, Cashell AW, O’Connor ML, Richards 2nd F, Case LD. Occurrence, etiology and clinical significance of extreme thrombocytosis: a study of 280 cases. Am J Med 1994;96:247–53. [2] Griesshammer M, Bangerter M, Sauer T, Wennauer R, Bergmann L, Heimpel H. Aetiology and clinical significance of thrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Intern Med 1999;245:295–300. [3] Wiwanitkit V. Extreme thrombocytosis: what are the etiologies ? Clin Appl Thromb Hemos 2006;12:85–7. [4] Schafer AI. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004;350:1211–9. [5] Dan K. Thrombocytosis in iron deficiency anemia. Intern Med 2005;44:1025–6. [6] Kasper CK, Whissell DY, Wallerstein RO. Clinical aspects of iron deficiency. JAMA 1965;191:359–63. [7] Nagai T, Komatsu N, Sakata Y, Miura Y, Ozawa K. Iron deficiency anemia with marked thrombocytosis complicated by central retinal vein occlusion. Intern Med 2005;44:1090–2. [8] Tefferi A, Ho TC, Ahmann GJ, Katzmann JA, Greipp PR. Plasma interleukin-6 and C-reactive protein levels in reactive versus clonal thrombocytosis. Am J Med 1994;97:374–8. [9] Akan H, Guven N, Aydogdu I, Arat M, Beksac M, Dalva K. Thrombopoietic cytokines in patients with iron deficiency anemia with or without thrombocytosis. Acta Haematol 2000;103:152–6. [10] Beguin Y, Loo M, R’Zik S, Sautois B, Lejeune F, Rorive G, et al. Effect of recombinant human erythropoietin on platelets in patients with anemia of renal failure: correlation of platelets count with erythropoietic activity and iron parameters. Eur J Haematol 1994;53:265–70. [11] Loo M, Beguin Y. The effect of recombinant human erythropoietin on platelet counts is strongly modulated by the adequacy of iron supply. Blood 1999;93:3286–93. [12] Keung YK, Owen J. Iron deficiency and thrombosis: literature review. Clin Appl Thromb Hemost 2004;10:387–91. [13] Cid J, Lozano M. Hemoglobin levels and platelets counts after iron therapy in iron deficiency anemia. Haematologica 1998;83: 749. [14] Rochant H. Polynucléose neutrophile. In: Godeau P, Herson S, Piette JC, editors. Traité de Médecine. Paris: Médecine-Sciences Flammarion; 1996. p. 2481.