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Toxicité cutanée grave après pemetrexed en traitement de deuxième ligne pour un cancer bronchique
Cas clinique
Toxicité cutanée grave après pemetrexed en traitement de deuxième ligne pour un cancer bronchique C. Tummino1, F. Barlesi1, C. Tchouhadjian1, A.M. Tasei2, C. Gaudy-Marqueste3, M.A. Richard3, P. Astoul1
Résumé Introduction Le pemetrexed est une drogue de chimiothérapie utilisée dans le traitement du mésothéliome pleural malin associé au cisplatine en première ligne, et du cancer bronchique non à petites cellules (CNAPC), en monothérapie, en deuxième ligne, avec un profil de tolérance favorable. Cependant, des toxicités cutanées sont décrites, avec principalement des rash. On observe une toxicité cutanée, tous grades confondus, dans 14 % des cas, et une toxicité de grade 3 ou 4 dans 0,8 à 1,3 % des cas lors de l’administration du pemetrexed. Cas clinique Nous rapportons le cas d’un patient, traité pour un CNAPC, ayant présenté, quinze jours après l’administration d’une deuxième cure de chimiothérapie par pemetrexed, des lésions cutanées à type d’érythème, de décollement bulleux, de desquamation en lambeaux, associées à une altération de l’état général, dans le cadre d’une toxidermie de type syndrome de Lyell. L’évolution a été favorable sous traitement symptomatique et immunoglobulines humaines polyvalentes. Conclusions Les toxicités cutanées du pemetrexed méritent d’être connues du fait de leur potentielle gravité. L’apparition de lésions cutanées nécessite une surveillance accrue à la recherche d’un syndrome de Lyell. Les gammaglobulines offrent des perspectives thérapeutiques pour la prise en charge du syndrome de Lyell. 1
Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée-Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, Service d’Oncologie Thoracique, Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille, France. 2 Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée-Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, Service d’Anatomopathologie, Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille, France. 3 Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée-Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, Service de Dermatologie et Vénéréologie, Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille, France.
Mots-clés : Pemetrexed • Cancer bronchique non à petites cellules • Syndrome de Lyell • Pharmacovigilance • Gamma-globulines.
Correspondance : F. Barlési Service d’Oncologie Thoracique, Fédération des Maladies Respiratoires, Hôpital Sainte-Marguerite, 270 boulevard de Sainte-Marguerite, 13274 Marseille Cedex 09. [email protected] Réception version princeps à la Revue : 27.06.2006. Demande de réponse aux auteurs : 06.09.2006. Réception de la réponse des auteurs : 01.01.2007. Acceptation définitive : 03.01.2007.
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 635-8 Doi : 10.1019/200720030
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 635-8
© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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C. Tummino et coll.
Introduction Severe cutaneous toxicity after Pemetrexed as second line treatment for a refractory non small cell lung cancer
C. Tummino, F. Barlesi, C. Tchouhadjian, A.M. Tasei, C. Gaudy-Marqueste, M.A. Richard, P. Astoul
Summary Introduction Pemetrexed is a chemotherapeutic drug with good tolerance, used as first line treatment for malignant pleural mesothelioma in association with cisplatin, and alone as second line treatment in resistant or relapsing non-small cell lung cancer (NSCLC). However, cutaneous toxicity has been described, principally as a rash. Cutaneous toxicity of all grades has been observed in up to 14%, and grade 3 or 4 toxicity in 0.8-1.3% of cases. Case report We report the case of an 85 year old man treated for NSCLC presenting 15 days after administration of the second cycle of pemetrexid with cutaneous lesions including erythema, bullae, and desquamation, associated with deterioration in his general condition; a skin reaction corresponding to Lyell’s syndrome. Treatment with steroids and gammaglobulins led to local resolution and improvement in his general condition. Conclusion Cutaneous toxicity from pemetrexed should be recognised on account of its potential severity. The appearance of skin lesions is an indication for careful follow-up for evidence of Lyell’s syndrome for which intensive management is needed. Key-words: Pemetrexed • Non-small cell lung cancer • Toxic epidermal necrolysis • Lyell’s syndrome • Drug monitoring • Gamma-globulins.
Le pemetrexed (Alimta®, Eli Lilly and Co, Indianapolis, USA) est utilisé dans le traitement du mésothéliome pleural malin non résécable, en première ligne de chimiothérapie, en association au cisplatine, et dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, en deuxième ligne de chimiothérapie, en monothérapie, après une première ligne comportant l’association de deux drogues de chimiothérapie dont un sel de platine. Les toxicités connues du pemetrexed sont essentiellement hématologiques (anémie, neutropénie, thrombopénie), digestives (nausées, vomissements, stomatite, pharyngite, anorexie, diarrhée, constipation, dyspepsie), neurologiques (neuropathie sensorielle, dysgueusie), allergiques (rhinite, conjonctivite), et cutanéo-muqueuses (rash, éruption, desquamation, alopécie). Nous nous intéresserons plus particulièrement à la toxicité cutanée du pemetrexed, qui est classée en grade de la manière suivante (National Cancer Institute) [1]. Les toxicités cutanées de grade 1 et 2 sont caractérisées par des éruptions maculeuses, papuleuses, érythémateuses, des lésions desquamatives, intéressant moins de 50 % de la surface corporelle. La toxicité cutanée de grade 3 correspond à des lésions érythémateuses ou maculeuses sévères, généralisées, papuleuses, vésiculeuses, de desquamation, sur plus de 50 % de la surface corporelle. La toxicité cutanée de grade 4 correspond à des lésions ulcéreuses généralisées ou à une dermatose bulleuse. On observe une toxicité cutanée, tous grades confondus, lors de l’administration du pemetrexed, dans 14 % des cas [2], et une toxicité de grades 3 et 4 dans 0,8 [2] à 1,3 % des cas [3]. Une prémédication par corticoïdes permet de diminuer le risque de survenue d’une toxicité cutanée lors de l’administration du pemetrexed [4]. Nous rapportons un cas de toxicité cutanée plus rare et plus grave et nous discutons le traitement.
Observation
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Un homme de 85 ans a été adressé dans le service d’Oncologie Thoracique pour exploration d’une toux chronique, dans un contexte d’altération de l’état général. Dans ses antécédents, on notait un tabagisme sevré (120 paquets-années), un pontage aortobifémoral, une désobstruction carotidienne gauche, un anévrysme de l’aorte abdominale opéré. Son traitement habituel, instauré et inchangé depuis plusieurs mois, comportait de la pentoxifylline (400 mg x 3/j), de l’aspirine (160 mg/j), du bisoprolol (2,5 mg/j), du rabéprazole (20 mg/j). La radiographie du thorax retrouvait une opacité du lobe supérieur droit. Le bilan diagnostique et d’extension permettait de conclure à un cancer bronchique non à petites cellules disséminé cT3N3M1 (lésions secondaires osseuses et surrénalienne droite), stade IV UICC. Devant l’âge et les comorbidités, une monochimiothérapie par vinorelbine, était décidée en réunion de concertation multidisciplinaire, et proposée au patient. Une première cure de chimiothérapie par vinorelbine (25 mg/m2 IV J1, J8, J1-J1 = 21 J) était administrée. La radiographie du thorax réalisée à J21 montrait une progression tumorale. L’état général étant toujours conservé, une deuxième ligne de chimiothérapie par pemetrexed (500 mg/m2 J1, J1-J1 = 21 J) était proposée, après une prémédication de 15 jours par vitamine B12 (1 000 µg IM), acide folique (0,4 mg/j), prednisolone (80 mg la veille, le jour et le lendemain de la chimiothérapie), et un traitement antiémétique par ondansétron (8 mg IV). La tolérance clinique et biologique de
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cette première cure de pemetrexed a été bonne. À J15 de la deuxième cure de pemetrexed, administrée par voie intraveineuse périphérique placée au niveau de l’avant-bras droit, sont survenues des lésions érythémateuses de l’avantbras droit, du bras droit et du tronc, associées à un décollement bulleux de la main droite et de l’avant-bras avec des érosions post-bulleuses (fig. 1), un saignement, une desquamation en lambeaux (fig. 2), un signe de Nikolsky, ainsi qu’une altération de l’état général. Le bilan biologique retrouvait une cytolyse hépatique (transaminases à deux fois la limite supérieure de la normale), une rhabdomyolyse (myoglobine : 2 700 µg/L, LDH : 360 UI/L, CPK : 550 UI/L), une pancytopénie (Hémoglobine : 6,8 g/dL, globules blancs : 0,75 g/L, plaquettes : 13 g/L), et une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle. Une biopsie cutanée a été réalisée, retrouvant une vacuolisation de la basale avec image de décollement dermo-épidermique, une nécrose kératinocytaire, une extravasation des globules rouges, un infiltrat dermique neutrophilique modéré sans lésion de vascularite, compatible avec une toxidermie (fig. 3). Le diagnostic de syndrome de Lyell était alors posé. Une déclaration d’effet indésirable grave a été effectuée auprès du centre de pharmacovigilance. Tous les traitements en cours ont été arrêtés. Un traitement local par bains antiseptiques et pansements gras a été instauré. Quarante-huit heures après, on notait une extension des lésions cutanées au niveau du membre supérieur droit. Un traitement systémique par immunoglobulines humaines polyvalentes était alors décidé, (Tégélines® 1 g/kg/j), par voie intraveineuse, pendant 5 jours. On observait une évolution favorable des lésions cutanées dès la quarante-huitième heure après administration des gammaglobulines. Cinq jours plus tard, on notait un sepsis à Staphylococcus aureus méticilline-sensible, dont la porte d’entrée probable était cutanée, rapidement résolutif sous antibiothérapie par cloxacilline (1 g x 2/j pendant 15 jours). La chimiothérapie par
pemetrexed était alors définitivement arrêtée. Des soins de support seuls ont alors été poursuivis pour ce patient, toujours en vie à ce jour.
Discussion Nous rapportons un cas de toxicité cutanée de type Lyell survenu après l’administration de pemetrexed. En effet, les caractéristiques cliniques, biologiques, et anatomopathologiques de la réaction cutanée observée chez ce patient sont en faveur d’un syndrome de Lyell. Le délai entre l’introduction du pemetrexed et la survenue des lésions est compatible avec une toxidermie de type syndrome de Lyell. De plus, le seul médicament nouveau administré au patient dans cette période a été le pemetrexed. Le syndrome de Lyell lui est donc possiblement imputable. La toxicité cutanée du pemetrexed, avec principalement des rashs (éruptions maculeuses, papuleuses, érythémateuses, et desquamatives) est connue. On observe des toxicités cutanées tous grades confondus dans 14 % des cas [2], et des toxicités cutanées de grades 3 ou 4 dans 0,8 % [2] à 1,3 % des cas [3]. De manière plus exceptionnelle, des cas de toxicités cutanées chez des patients irradiés ont été rapportés [5, 6]. Cependant on ne retrouve aucun cas de syndrome de Lyell survenu sous pemetrexed dans la littérature. Les médicaments fréquemment responsables de syndrome de Lyell sont les antiinflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques (sulfamide, β-lactamines), les anticonvulsivants (barbituriques, hydantoïne, carbamazépine), ou l’allopurinol. Des cas sont également décrits avec les anti-métabolites, tels la gemcitabine [7], le méthotrexate [8], le fluo-uracile. Le pemetrexed appartenant aux anti-métabolites, il est licite de penser qu’il peut être à l’origine de la toxidermie. Le syndrome de Lyell, ou nécrolyse épidermique toxique, est une toxidermie bulleuse dont la physiopathologie est mal
Fig. 1.
Lésions bulleuses avec desquamation en lambeaux de la face palmaire de la main droite.
Fig. 3.
Fig. 2.
Lésions érythémateuses et desquamatives de l’avant-bras droit.
Examen anatomopathologique de la biopsie cutanée retrouvant une vacuolisation de la basale avec image de décollement dermoépidermique (1), une nécrose kératinocytaire, extravasation des globules rouges (2), et un infiltrat dermique neutrophilique modéré sans lésion de vascularite, compatible avec une toxidermie.
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connue, impliquant une cytotoxicité à médiation cellulaire contre les kératinocytes [9]. Le délai entre l’apparition des symptômes et la prise du médicament responsable est de 7 à 21 jours. En clinique on observe un syndrome pseudo-grippal durant 2 à 3 jours, puis l’apparition brutale de lésions muqueuses, puis cutanées, caractérisées par un érythème rouge sombre, chaud, douloureux, purpurique, confluant en nappes, avec un signe de Nikolsky, suivi 24 à 72 heures après de larges décollements cutanés, mettant le derme à nu sous forme de lésions suintantes. Les complications sont essentiellement hydro-électrolytiques, septiques, hématologiques (pancytopénie), biochimiques (cytolyse hépatique, rhabdomyolyse). L’examen anatomopathologique d’une biopsie cutanée retrouve une nécrose aiguë de l’épiderme sur toute la hauteur du corps muqueux avec clivage dermo-épidermique réalisant une bulle sous-épidermique. Le derme est le siège d’un œdème, contenant un infiltrat inflammatoire lympho-hystiocytaire péri-vasculaire, une extravasation des globules rouges, une vacuolisation de la basale, une exocytose lymphocytaire, la présence d’éosinophiles. Un traitement préventif par corticothérapie, administré la veille, le jour, et le lendemain de la chimiothérapie, permet de diminuer la survenue d’une toxicité cutanée lors de l’administration de pemetrexed [4]. Le traitement symptomatique du syndrome de Lyell (soins locaux, équilibre hydro-électrolytique) est indispensable. Cependant, il n’existe aucun consensus quant au traitement systémique. L’administration de corticoïdes est controversée en raison du risque infectieux. Des études sont en cours avec les anti-TNFα en particulier l’infliximab [8]. Dans la littérature, de nombreux cas de syndrome de Lyell traités par immunoglobulines humaines polyvalentes sont rapportés, avec des résultats favorables [11]. En effet, des données récentes suggèrent un rôle pour le récepteur Fas et son ligand FasL dans la pathogénie du syndrome de Lyell. L’apoptose des kératinocytes, responsable du décollement cutané, peut être inhibée in vitro par des anticorps monoclonaux dirigé contre Fas ou par des immunoglobulines polyvalentes qui contiennent des anticorps naturels anti-Fas. Néanmoins, il n’existe pas à l’heure actuelle de preuves quant à l’efficacité des immunoglobulines humaines polyvalentes, mais celles-ci offrent des perspectives d’avenir [11, 12]. Le pemetrexed n’est pas un agent vésicant (propriété d’un produit chimique d’irriter gravement la peau de manière irréversible). Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pemetrexed. Quelques cas d’extravasation ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les investigateurs. Les extravasations doivent être traitées par des soins locaux. L’apparition de lésions cutanées lors de l’administration de pemetrexed mérite donc une attention particulière, ainsi qu’une surveillance accrue.
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En conclusion, la toxicité cutanée du pemetrexed mérite d’être connue du fait de sa potentielle gravité. Les lésions cutanées apparaissant lors de l’administration de pemetrexed nécessitent une surveillance accrue à la recherche d’un possible syndrome de Lyell. Aucun traitement systémique n’est consensuel à l’heure actuelle pour le traitement du syndrome de Lyell. Cependant, les immunoglobulines humaines polyvalentes offrent des perspectives d’avenir pour le traitement du syndrome de Lyell.
Références 1 2
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Résumé Introduction Le pemetrexed est une drogue de chimiothérapie utilisée dans le traitement du mésothéliome pleural malin associé au cisplatine en première ligne, et du cancer bronchique non à petites cellules (CNAPC), en monothérapie, en deuxième ligne, avec un profil de tolérance favorable. Cependant, des toxicités cutanées sont décrites, avec principalement des rash. On observe une toxicité cutanée, tous grades confondus, dans 14 % des cas, et une toxicité de grade 3 ou 4 dans 0,8 à 1,3 % des cas lors de l’administration du pemetrexed. Cas clinique Nous rapportons le cas d’un patient, traité pour un CNAPC, ayant présenté, quinze jours après l’administration d’une deuxième cure de chimiothérapie par pemetrexed, des lésions cutanées à type d’érythème, de décollement bulleux, de desquamation en lambeaux, associées à une altération de l’état général, dans le cadre d’une toxidermie de type syndrome de Lyell. L’évolution a été favorable sous traitement symptomatique et immunoglobulines humaines polyvalentes. Conclusions Les toxicités cutanées du pemetrexed méritent d’être connues du fait de leur potentielle gravité. L’apparition de lésions cutanées nécessite une surveillance accrue à la recherche d’un syndrome de Lyell. Les gammaglobulines offrent des perspectives thérapeutiques pour la prise en charge du syndrome de Lyell. 1
Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée-Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, Service d’Oncologie Thoracique, Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille, France. 2 Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée-Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, Service d’Anatomopathologie, Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille, France. 3 Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée-Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, Service de Dermatologie et Vénéréologie, Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille, France.
Mots-clés : Pemetrexed • Cancer bronchique non à petites cellules • Syndrome de Lyell • Pharmacovigilance • Gamma-globulines.
Correspondance : F. Barlési Service d’Oncologie Thoracique, Fédération des Maladies Respiratoires, Hôpital Sainte-Marguerite, 270 boulevard de Sainte-Marguerite, 13274 Marseille Cedex 09. [email protected] Réception version princeps à la Revue : 27.06.2006. Demande de réponse aux auteurs : 06.09.2006. Réception de la réponse des auteurs : 01.01.2007. Acceptation définitive : 03.01.2007.
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 635-8 Doi : 10.1019/200720030
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© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Summary Introduction Pemetrexed is a chemotherapeutic drug with good tolerance, used as first line treatment for malignant pleural mesothelioma in association with cisplatin, and alone as second line treatment in resistant or relapsing non-small cell lung cancer (NSCLC). However, cutaneous toxicity has been described, principally as a rash. Cutaneous toxicity of all grades has been observed in up to 14%, and grade 3 or 4 toxicity in 0.8-1.3% of cases. Case report We report the case of an 85 year old man treated for NSCLC presenting 15 days after administration of the second cycle of pemetrexid with cutaneous lesions including erythema, bullae, and desquamation, associated with deterioration in his general condition; a skin reaction corresponding to Lyell’s syndrome. Treatment with steroids and gammaglobulins led to local resolution and improvement in his general condition. Conclusion Cutaneous toxicity from pemetrexed should be recognised on account of its potential severity. The appearance of skin lesions is an indication for careful follow-up for evidence of Lyell’s syndrome for which intensive management is needed. Key-words: Pemetrexed • Non-small cell lung cancer • Toxic epidermal necrolysis • Lyell’s syndrome • Drug monitoring • Gamma-globulins.
Le pemetrexed (Alimta®, Eli Lilly and Co, Indianapolis, USA) est utilisé dans le traitement du mésothéliome pleural malin non résécable, en première ligne de chimiothérapie, en association au cisplatine, et dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, en deuxième ligne de chimiothérapie, en monothérapie, après une première ligne comportant l’association de deux drogues de chimiothérapie dont un sel de platine. Les toxicités connues du pemetrexed sont essentiellement hématologiques (anémie, neutropénie, thrombopénie), digestives (nausées, vomissements, stomatite, pharyngite, anorexie, diarrhée, constipation, dyspepsie), neurologiques (neuropathie sensorielle, dysgueusie), allergiques (rhinite, conjonctivite), et cutanéo-muqueuses (rash, éruption, desquamation, alopécie). Nous nous intéresserons plus particulièrement à la toxicité cutanée du pemetrexed, qui est classée en grade de la manière suivante (National Cancer Institute) [1]. Les toxicités cutanées de grade 1 et 2 sont caractérisées par des éruptions maculeuses, papuleuses, érythémateuses, des lésions desquamatives, intéressant moins de 50 % de la surface corporelle. La toxicité cutanée de grade 3 correspond à des lésions érythémateuses ou maculeuses sévères, généralisées, papuleuses, vésiculeuses, de desquamation, sur plus de 50 % de la surface corporelle. La toxicité cutanée de grade 4 correspond à des lésions ulcéreuses généralisées ou à une dermatose bulleuse. On observe une toxicité cutanée, tous grades confondus, lors de l’administration du pemetrexed, dans 14 % des cas [2], et une toxicité de grades 3 et 4 dans 0,8 [2] à 1,3 % des cas [3]. Une prémédication par corticoïdes permet de diminuer le risque de survenue d’une toxicité cutanée lors de l’administration du pemetrexed [4]. Nous rapportons un cas de toxicité cutanée plus rare et plus grave et nous discutons le traitement.
Observation
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Un homme de 85 ans a été adressé dans le service d’Oncologie Thoracique pour exploration d’une toux chronique, dans un contexte d’altération de l’état général. Dans ses antécédents, on notait un tabagisme sevré (120 paquets-années), un pontage aortobifémoral, une désobstruction carotidienne gauche, un anévrysme de l’aorte abdominale opéré. Son traitement habituel, instauré et inchangé depuis plusieurs mois, comportait de la pentoxifylline (400 mg x 3/j), de l’aspirine (160 mg/j), du bisoprolol (2,5 mg/j), du rabéprazole (20 mg/j). La radiographie du thorax retrouvait une opacité du lobe supérieur droit. Le bilan diagnostique et d’extension permettait de conclure à un cancer bronchique non à petites cellules disséminé cT3N3M1 (lésions secondaires osseuses et surrénalienne droite), stade IV UICC. Devant l’âge et les comorbidités, une monochimiothérapie par vinorelbine, était décidée en réunion de concertation multidisciplinaire, et proposée au patient. Une première cure de chimiothérapie par vinorelbine (25 mg/m2 IV J1, J8, J1-J1 = 21 J) était administrée. La radiographie du thorax réalisée à J21 montrait une progression tumorale. L’état général étant toujours conservé, une deuxième ligne de chimiothérapie par pemetrexed (500 mg/m2 J1, J1-J1 = 21 J) était proposée, après une prémédication de 15 jours par vitamine B12 (1 000 µg IM), acide folique (0,4 mg/j), prednisolone (80 mg la veille, le jour et le lendemain de la chimiothérapie), et un traitement antiémétique par ondansétron (8 mg IV). La tolérance clinique et biologique de
Toxicité cutanée grave après pemetrexed en traitement de deuxième ligne pour un cancer bronchique
cette première cure de pemetrexed a été bonne. À J15 de la deuxième cure de pemetrexed, administrée par voie intraveineuse périphérique placée au niveau de l’avant-bras droit, sont survenues des lésions érythémateuses de l’avantbras droit, du bras droit et du tronc, associées à un décollement bulleux de la main droite et de l’avant-bras avec des érosions post-bulleuses (fig. 1), un saignement, une desquamation en lambeaux (fig. 2), un signe de Nikolsky, ainsi qu’une altération de l’état général. Le bilan biologique retrouvait une cytolyse hépatique (transaminases à deux fois la limite supérieure de la normale), une rhabdomyolyse (myoglobine : 2 700 µg/L, LDH : 360 UI/L, CPK : 550 UI/L), une pancytopénie (Hémoglobine : 6,8 g/dL, globules blancs : 0,75 g/L, plaquettes : 13 g/L), et une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle. Une biopsie cutanée a été réalisée, retrouvant une vacuolisation de la basale avec image de décollement dermo-épidermique, une nécrose kératinocytaire, une extravasation des globules rouges, un infiltrat dermique neutrophilique modéré sans lésion de vascularite, compatible avec une toxidermie (fig. 3). Le diagnostic de syndrome de Lyell était alors posé. Une déclaration d’effet indésirable grave a été effectuée auprès du centre de pharmacovigilance. Tous les traitements en cours ont été arrêtés. Un traitement local par bains antiseptiques et pansements gras a été instauré. Quarante-huit heures après, on notait une extension des lésions cutanées au niveau du membre supérieur droit. Un traitement systémique par immunoglobulines humaines polyvalentes était alors décidé, (Tégélines® 1 g/kg/j), par voie intraveineuse, pendant 5 jours. On observait une évolution favorable des lésions cutanées dès la quarante-huitième heure après administration des gammaglobulines. Cinq jours plus tard, on notait un sepsis à Staphylococcus aureus méticilline-sensible, dont la porte d’entrée probable était cutanée, rapidement résolutif sous antibiothérapie par cloxacilline (1 g x 2/j pendant 15 jours). La chimiothérapie par
pemetrexed était alors définitivement arrêtée. Des soins de support seuls ont alors été poursuivis pour ce patient, toujours en vie à ce jour.
Discussion Nous rapportons un cas de toxicité cutanée de type Lyell survenu après l’administration de pemetrexed. En effet, les caractéristiques cliniques, biologiques, et anatomopathologiques de la réaction cutanée observée chez ce patient sont en faveur d’un syndrome de Lyell. Le délai entre l’introduction du pemetrexed et la survenue des lésions est compatible avec une toxidermie de type syndrome de Lyell. De plus, le seul médicament nouveau administré au patient dans cette période a été le pemetrexed. Le syndrome de Lyell lui est donc possiblement imputable. La toxicité cutanée du pemetrexed, avec principalement des rashs (éruptions maculeuses, papuleuses, érythémateuses, et desquamatives) est connue. On observe des toxicités cutanées tous grades confondus dans 14 % des cas [2], et des toxicités cutanées de grades 3 ou 4 dans 0,8 % [2] à 1,3 % des cas [3]. De manière plus exceptionnelle, des cas de toxicités cutanées chez des patients irradiés ont été rapportés [5, 6]. Cependant on ne retrouve aucun cas de syndrome de Lyell survenu sous pemetrexed dans la littérature. Les médicaments fréquemment responsables de syndrome de Lyell sont les antiinflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques (sulfamide, β-lactamines), les anticonvulsivants (barbituriques, hydantoïne, carbamazépine), ou l’allopurinol. Des cas sont également décrits avec les anti-métabolites, tels la gemcitabine [7], le méthotrexate [8], le fluo-uracile. Le pemetrexed appartenant aux anti-métabolites, il est licite de penser qu’il peut être à l’origine de la toxidermie. Le syndrome de Lyell, ou nécrolyse épidermique toxique, est une toxidermie bulleuse dont la physiopathologie est mal
Fig. 1.
Lésions bulleuses avec desquamation en lambeaux de la face palmaire de la main droite.
Fig. 3.
Fig. 2.
Lésions érythémateuses et desquamatives de l’avant-bras droit.
Examen anatomopathologique de la biopsie cutanée retrouvant une vacuolisation de la basale avec image de décollement dermoépidermique (1), une nécrose kératinocytaire, extravasation des globules rouges (2), et un infiltrat dermique neutrophilique modéré sans lésion de vascularite, compatible avec une toxidermie.
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C. Tummino et coll.
connue, impliquant une cytotoxicité à médiation cellulaire contre les kératinocytes [9]. Le délai entre l’apparition des symptômes et la prise du médicament responsable est de 7 à 21 jours. En clinique on observe un syndrome pseudo-grippal durant 2 à 3 jours, puis l’apparition brutale de lésions muqueuses, puis cutanées, caractérisées par un érythème rouge sombre, chaud, douloureux, purpurique, confluant en nappes, avec un signe de Nikolsky, suivi 24 à 72 heures après de larges décollements cutanés, mettant le derme à nu sous forme de lésions suintantes. Les complications sont essentiellement hydro-électrolytiques, septiques, hématologiques (pancytopénie), biochimiques (cytolyse hépatique, rhabdomyolyse). L’examen anatomopathologique d’une biopsie cutanée retrouve une nécrose aiguë de l’épiderme sur toute la hauteur du corps muqueux avec clivage dermo-épidermique réalisant une bulle sous-épidermique. Le derme est le siège d’un œdème, contenant un infiltrat inflammatoire lympho-hystiocytaire péri-vasculaire, une extravasation des globules rouges, une vacuolisation de la basale, une exocytose lymphocytaire, la présence d’éosinophiles. Un traitement préventif par corticothérapie, administré la veille, le jour, et le lendemain de la chimiothérapie, permet de diminuer la survenue d’une toxicité cutanée lors de l’administration de pemetrexed [4]. Le traitement symptomatique du syndrome de Lyell (soins locaux, équilibre hydro-électrolytique) est indispensable. Cependant, il n’existe aucun consensus quant au traitement systémique. L’administration de corticoïdes est controversée en raison du risque infectieux. Des études sont en cours avec les anti-TNFα en particulier l’infliximab [8]. Dans la littérature, de nombreux cas de syndrome de Lyell traités par immunoglobulines humaines polyvalentes sont rapportés, avec des résultats favorables [11]. En effet, des données récentes suggèrent un rôle pour le récepteur Fas et son ligand FasL dans la pathogénie du syndrome de Lyell. L’apoptose des kératinocytes, responsable du décollement cutané, peut être inhibée in vitro par des anticorps monoclonaux dirigé contre Fas ou par des immunoglobulines polyvalentes qui contiennent des anticorps naturels anti-Fas. Néanmoins, il n’existe pas à l’heure actuelle de preuves quant à l’efficacité des immunoglobulines humaines polyvalentes, mais celles-ci offrent des perspectives d’avenir [11, 12]. Le pemetrexed n’est pas un agent vésicant (propriété d’un produit chimique d’irriter gravement la peau de manière irréversible). Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pemetrexed. Quelques cas d’extravasation ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les investigateurs. Les extravasations doivent être traitées par des soins locaux. L’apparition de lésions cutanées lors de l’administration de pemetrexed mérite donc une attention particulière, ainsi qu’une surveillance accrue.
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Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 635-8
En conclusion, la toxicité cutanée du pemetrexed mérite d’être connue du fait de sa potentielle gravité. Les lésions cutanées apparaissant lors de l’administration de pemetrexed nécessitent une surveillance accrue à la recherche d’un possible syndrome de Lyell. Aucun traitement systémique n’est consensuel à l’heure actuelle pour le traitement du syndrome de Lyell. Cependant, les immunoglobulines humaines polyvalentes offrent des perspectives d’avenir pour le traitement du syndrome de Lyell.
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