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Traitement antirétroviral : Objectifs et problèmes
TRAITEM ENT ANTI RI TROVI RAL OBJECTIFS ET PROBLI MES Jean-Paul Viard a
1, Introduction ' introduction en 1996 des multitherapies antiretrovirales actives dans les pays industrialises a ete responsable d'un bouleversement du pronostic de I'infection par le virus de I'immunodeficience humaine (VIH). De grandes etudes de cohorte ont bien demontre la reduction de la mortalite et de la morbidite sous I'influence de ces traitements [1,2, 3]. Cependant les associations d'antiretroviraux ne sent que virustatiques, et leur maintien permanent, peut-#tre & vie, est necessaire pour contrSler la replication virale. En d'autres termes, I'eradication virale est aujourd'hui consideree comme un objectif inaccessible [4] et I'infection & VIH est devenue une maladie chronique necessitant un traitement constant. Les consequences & moyen et long terme des traitements antiretroviraux sent donc devenues une preoccupation majeure.
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2. Efficacite des traitements antiretroviraux L'efficacite des multitherapies ne fait aucun doute : 70 & 90 % des patients recevant un traitement antiretroviral de premiere ligne atteindront I'objectif virologique, qui est la suppression de la replication pour aboutir & une charge virale plasmatique an ARN du VlH inferieure au seuil de detection (couramment 50 copies d'ARN VlH/mL de plasma). L'arr~t de la replication virale signifie egalement la disparition des mecanismes directs et indirects par lesquels s'instaltent I'immunodepression et la perte des lymphocytes T CD4. On observe donc sous traitement une veritable restauration immunitaire, appreciee par la remontee du compte des lymphocytes T CD4 sanguins. Maintenir ou restaurer un compte de lymphocytes T CD4 superieur & 200/mm 3 est le veritable objectif clinique du traitement, car c'est en-dessous de ce seuil que le risque d'infections opportunistes apparait. La restauration immunitaire obtenue sous traitement antiretroviral est efficace : plusieurs etudes in vitro ont montre la reapparition des reponses immunes cellulaires aux antigenes de rappel et aux antigenes des agents infectieux opportunistes [5, 6, ?]. Surtout, des etudes cliniques ont etabli qu'il est possible, Iorsque les cellules T CD4 sent stabilisees au-dessus de 200/mm 3, d'arr~ter les traitements anti-infectieux prophylactiques primaires ou secondaires des infections opportunistes, sans risque d'evenements [8, 9, 10].
3. Limites des traitements antiretroviraux II ne faut pas perdre de vue les limites de I'efficacite des traitemenst antiretroviraux. Au plan virologique, leur effet n'est que suspensif : la replication virale redemarre #, I'arret du traitement dans tousles cas,
aService des maladies infectieuses et tropicales Centre hospitalier universitaireNecker-EnfantsMalades 149, rue de Sevres ?5743 Paris cedex 15 © ElsevierSAS. 14
le plus souvent en quelques semaines. En outre, meme Iorsque la charge virale plasmatique est indetectable, une replication & tres bas bruit se poursuit [4]. Enfin, les combinaisons antiretrovirales, meme les plus efficaces, n'ont que peu d'influence sur le stock de virus reflete par la quantite d'ADN proviral dans les cellules mononucleees sanguines, qui ne diminue plus apres deux ans sous traitement [11, 12]. Ceci indique bien que la poursuite indefinie du traitement n'est justiflee < par le maintien d'une charge virale indetectable ; if n'y a pas de benefice additionnel en terme de stock viral. Au plan immunologique, la restauration immunitaire ne signifie pas une restitutio ad integrum. Les anomalies du repertoire immunologique observees chez les patients tres immunodeprimes ne sent que partiellement corrigees [13]. De plus, le probleme de la reponse immune specifique du VIH reste discute : cette specificite semble rapidement atteree en phase precoce, et on a Iongtemps pense qu'elle etait irreversiblement perdue. En realite, elle pourrait ~tre restauree sous traitement chez les patients traites tSt ou Iongtemps [14, 15]. Ce point est evidemment tres important pour la discussion des strategies d'immunotherapie anti-VI H. Par ailleurs, il est possible que certaines complications du sida (les lymphomes non hodgkiniens) puissent 6tre autant determinees par le nadir des cellules T CD4 (leur point le plus bas au cours de I'histoire du patient) que par leur taux au moment de I'evenement. Enfin, plusieurs etudes commencent & indiquer qu'en cas d'interruptions de traitement, la duree jusqu'& la reapparition des criteres de mise sous traitement est d'autant plus Iongue (et donc, le benefice en est d'autant plus grand) que le nadir des lymphocytes T CD4 etait plus eleve. En r(~sum(~ non seulement la restauration immunitaire n'est pas complete (quoique bien suffisante pour proteger centre les infections opportunistes), mais elle pourrait 1'etre d'autant moins que le traitement antiretroviral est debute plus tardivement. Ce dernier point est important & retenir si on veut reflechir & des protocoles d'immunotherapie specifique ou d'interruptions du traitement anti-retroviral, pour limiter I'exposition aux antiretroviraux et leur toxicite & long terme.
4. Toxicite des traitements antiretroviraux Le maniement & long terme des traitements antiretroviraux se heurte aujourd'hui au probleme de leur toxicit& Les inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse exercent, & des degres divers, une toxicite mitochondriale qui s'exprime, & moyen terme, differemment selon les molecules (neuropathies peripheriques, myopathies, hepatites, pancreatites, risque d'acidose lactique) [16, 17, 18, 19]. Les inhibiteurs de la protease ont des capacites d'interferer avec la differenciation cellulaire in vitro : effet anti-angiogenique et surtout inhibition de la differenciation des preadipocytes in vitro, par interference avec les facteurs de transcription importants dans la physiologie de ces cellules [20, 21,22, 23]. Un effet pro-apoptotique a en outre ete note sur les preadipocytes cultives en presence d'inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse et d'inhibiteurs de la protease. Le cumul de toxicite au sein des associations de ces deux classes de molecules est certainement responsable d'un effet indesirable preoccupant, et inattendu, decrit & partir de 1998 : le syndrome lipodystrophique. II associe des anomalies de Supplementau N° 369, RevueFran?aisedes Laborateires,janvier2005
Pour I'HNF administree & dose curative (400-600 UI/kg/24 h), il est communement admis que le traitement doit etre surveille quotidiennement avec un temps de cephaline active (TCA), associe ou non a la mesure de I'heparinemie (anti-Xa). Ici encore, les problemes sent multiples et imparfaitement resolus : sensibilite variable des reactifs utilises pour une meme concentration d'heparine, interference du taux de facteur VIII, lequel peut atteindre plus de B00 % de la normale, ce qui reduit I'allongement du TCA pour une meme heparinemie, coefficients de variation de I'h~parinemie au cours des exercices de contr61e de qualite (10 % a 15 %). II est donc recommande d'utiliser une reactif de sensibilite moyenne, de verifier les performances de ce reactif au cours des changements de lot ou de foumisseur, de se metier des patients resistants & I'heparine (dose quotidienne > 40 000 UI) qu'il vaut mieux surveiller avec une heparinemie & maintenir entre 0,3 et 0,6 UI/mL. Ces difficultes expliquent le succes des HBPM dent I'activite pharmacologique est davantage reliee a la dose administree, au point qu'il a ete dit que la surveillance du traitement #tait inutile. Nous ne le pensons pas. Le rein joue en effet un rele important dans 1'61iminationdes HBPM et cette contribution varie avec la distribution de poids moleculaire (Adxtra > Lovenox > Fraxiparine/Fraxodi> Fragmine > Innohep). Or ces medicaments sent justement utilises frequemment chez le sujet age dent la fonction renale est physiologiquement diminuee. II y a donc une place pour la surveillance biologique des traitements curatifs par HBPM chez le sujet fragile, age, dent la clairance de la creatinine calculee est < a 60 mL/min. Le prelevement doit se faire apres la 3 e ou 4 e administration afin de juger d'une possible accumulation, au Cmax, soit 4 heures apres I'injection. Le TCA est sans objet car I'allongement est ici tres inconstant et variable selon PHBPM utilisee. II faut mesurer I'heparinemie anti-Xa a I'aide d'une methode chromog~nique. Malheureusement il n'existe pas, contrairement au cas de I'HNF, de zone therapeutique identique pour toutes les HBPM. ,/k titre d'exemple, une dose curative de Fragmine (100 UI/kg x 2) genere une heparin~mie de 0,59 + 0,25 UI/mL, tandis que la m~me dose de
Supplementau N° 369, RevueFran?aisedes Laboratoires,janvier2005
Lovenox genere une heparinemie de 1,20 + - 0,17 Ul/mL. La valeur abselue de I'activite anti-Xa n'est donc pas predictive du risque hemorragique. En revanche, pour une HBPM donnee, il existe une relation entre la dose administree, I'effet pharmacologique, I'heparinemie et le risque hemorragique. Les valeurs d'heparinemie observees au cours des essais cliniques sent desormais precisees dans le Vidal® pour chaque HBPM. On peu regretter qu'il n'existe pas de regles simples pour moduler la posologie des HBPM en fonction de la clairance de la creatinine. De fa?on quelque peu arbitraire, I'Afssaps a contre-indique de fa?on formelle I'utilisation des HBPM a dose curative chez les patients, donc la clairance de la creatinine est < & 30 mL/min, e t a conseille dans ce cas I'utilisation de I'HNE Cette attitude dogmatique ne tient pas compte de la variabilite pharmacologique inter-H BPM et Nest pas demontree par les resultats des etudes cliniques qui mentrent que le risque hemorragique est aussi important avec I'HNF qu'avec les HBPM chez I'insuffisant renal [3].
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1, Introduction ' introduction en 1996 des multitherapies antiretrovirales actives dans les pays industrialises a ete responsable d'un bouleversement du pronostic de I'infection par le virus de I'immunodeficience humaine (VIH). De grandes etudes de cohorte ont bien demontre la reduction de la mortalite et de la morbidite sous I'influence de ces traitements [1,2, 3]. Cependant les associations d'antiretroviraux ne sent que virustatiques, et leur maintien permanent, peut-#tre & vie, est necessaire pour contrSler la replication virale. En d'autres termes, I'eradication virale est aujourd'hui consideree comme un objectif inaccessible [4] et I'infection & VIH est devenue une maladie chronique necessitant un traitement constant. Les consequences & moyen et long terme des traitements antiretroviraux sent donc devenues une preoccupation majeure.
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2. Efficacite des traitements antiretroviraux L'efficacite des multitherapies ne fait aucun doute : 70 & 90 % des patients recevant un traitement antiretroviral de premiere ligne atteindront I'objectif virologique, qui est la suppression de la replication pour aboutir & une charge virale plasmatique an ARN du VlH inferieure au seuil de detection (couramment 50 copies d'ARN VlH/mL de plasma). L'arr~t de la replication virale signifie egalement la disparition des mecanismes directs et indirects par lesquels s'instaltent I'immunodepression et la perte des lymphocytes T CD4. On observe donc sous traitement une veritable restauration immunitaire, appreciee par la remontee du compte des lymphocytes T CD4 sanguins. Maintenir ou restaurer un compte de lymphocytes T CD4 superieur & 200/mm 3 est le veritable objectif clinique du traitement, car c'est en-dessous de ce seuil que le risque d'infections opportunistes apparait. La restauration immunitaire obtenue sous traitement antiretroviral est efficace : plusieurs etudes in vitro ont montre la reapparition des reponses immunes cellulaires aux antigenes de rappel et aux antigenes des agents infectieux opportunistes [5, 6, ?]. Surtout, des etudes cliniques ont etabli qu'il est possible, Iorsque les cellules T CD4 sent stabilisees au-dessus de 200/mm 3, d'arr~ter les traitements anti-infectieux prophylactiques primaires ou secondaires des infections opportunistes, sans risque d'evenements [8, 9, 10].
3. Limites des traitements antiretroviraux II ne faut pas perdre de vue les limites de I'efficacite des traitemenst antiretroviraux. Au plan virologique, leur effet n'est que suspensif : la replication virale redemarre #, I'arret du traitement dans tousles cas,
aService des maladies infectieuses et tropicales Centre hospitalier universitaireNecker-EnfantsMalades 149, rue de Sevres ?5743 Paris cedex 15 © ElsevierSAS. 14
le plus souvent en quelques semaines. En outre, meme Iorsque la charge virale plasmatique est indetectable, une replication & tres bas bruit se poursuit [4]. Enfin, les combinaisons antiretrovirales, meme les plus efficaces, n'ont que peu d'influence sur le stock de virus reflete par la quantite d'ADN proviral dans les cellules mononucleees sanguines, qui ne diminue plus apres deux ans sous traitement [11, 12]. Ceci indique bien que la poursuite indefinie du traitement n'est justiflee <
4. Toxicite des traitements antiretroviraux Le maniement & long terme des traitements antiretroviraux se heurte aujourd'hui au probleme de leur toxicit& Les inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse exercent, & des degres divers, une toxicite mitochondriale qui s'exprime, & moyen terme, differemment selon les molecules (neuropathies peripheriques, myopathies, hepatites, pancreatites, risque d'acidose lactique) [16, 17, 18, 19]. Les inhibiteurs de la protease ont des capacites d'interferer avec la differenciation cellulaire in vitro : effet anti-angiogenique et surtout inhibition de la differenciation des preadipocytes in vitro, par interference avec les facteurs de transcription importants dans la physiologie de ces cellules [20, 21,22, 23]. Un effet pro-apoptotique a en outre ete note sur les preadipocytes cultives en presence d'inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse et d'inhibiteurs de la protease. Le cumul de toxicite au sein des associations de ces deux classes de molecules est certainement responsable d'un effet indesirable preoccupant, et inattendu, decrit & partir de 1998 : le syndrome lipodystrophique. II associe des anomalies de Supplementau N° 369, RevueFran?aisedes Laborateires,janvier2005
Pour I'HNF administree & dose curative (400-600 UI/kg/24 h), il est communement admis que le traitement doit etre surveille quotidiennement avec un temps de cephaline active (TCA), associe ou non a la mesure de I'heparinemie (anti-Xa). Ici encore, les problemes sent multiples et imparfaitement resolus : sensibilite variable des reactifs utilises pour une meme concentration d'heparine, interference du taux de facteur VIII, lequel peut atteindre plus de B00 % de la normale, ce qui reduit I'allongement du TCA pour une meme heparinemie, coefficients de variation de I'h~parinemie au cours des exercices de contr61e de qualite (10 % a 15 %). II est donc recommande d'utiliser une reactif de sensibilite moyenne, de verifier les performances de ce reactif au cours des changements de lot ou de foumisseur, de se metier des patients resistants & I'heparine (dose quotidienne > 40 000 UI) qu'il vaut mieux surveiller avec une heparinemie & maintenir entre 0,3 et 0,6 UI/mL. Ces difficultes expliquent le succes des HBPM dent I'activite pharmacologique est davantage reliee a la dose administree, au point qu'il a ete dit que la surveillance du traitement #tait inutile. Nous ne le pensons pas. Le rein joue en effet un rele important dans 1'61iminationdes HBPM et cette contribution varie avec la distribution de poids moleculaire (Adxtra > Lovenox > Fraxiparine/Fraxodi> Fragmine > Innohep). Or ces medicaments sent justement utilises frequemment chez le sujet age dent la fonction renale est physiologiquement diminuee. II y a donc une place pour la surveillance biologique des traitements curatifs par HBPM chez le sujet fragile, age, dent la clairance de la creatinine calculee est < a 60 mL/min. Le prelevement doit se faire apres la 3 e ou 4 e administration afin de juger d'une possible accumulation, au Cmax, soit 4 heures apres I'injection. Le TCA est sans objet car I'allongement est ici tres inconstant et variable selon PHBPM utilisee. II faut mesurer I'heparinemie anti-Xa a I'aide d'une methode chromog~nique. Malheureusement il n'existe pas, contrairement au cas de I'HNF, de zone therapeutique identique pour toutes les HBPM. ,/k titre d'exemple, une dose curative de Fragmine (100 UI/kg x 2) genere une heparin~mie de 0,59 + 0,25 UI/mL, tandis que la m~me dose de
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Lovenox genere une heparinemie de 1,20 + - 0,17 Ul/mL. La valeur abselue de I'activite anti-Xa n'est donc pas predictive du risque hemorragique. En revanche, pour une HBPM donnee, il existe une relation entre la dose administree, I'effet pharmacologique, I'heparinemie et le risque hemorragique. Les valeurs d'heparinemie observees au cours des essais cliniques sent desormais precisees dans le Vidal® pour chaque HBPM. On peu regretter qu'il n'existe pas de regles simples pour moduler la posologie des HBPM en fonction de la clairance de la creatinine. De fa?on quelque peu arbitraire, I'Afssaps a contre-indique de fa?on formelle I'utilisation des HBPM a dose curative chez les patients, donc la clairance de la creatinine est < & 30 mL/min, e t a conseille dans ce cas I'utilisation de I'HNE Cette attitude dogmatique ne tient pas compte de la variabilite pharmacologique inter-H BPM et Nest pas demontree par les resultats des etudes cliniques qui mentrent que le risque hemorragique est aussi important avec I'HNF qu'avec les HBPM chez I'insuffisant renal [3].
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