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Transport de produits pharmaceutiques, un règlement unique en Europe ?
Actualités pharmaceutiques • n° 474 • Mai 2008
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Transport de produits pharmaceutiques, un règlement unique en Europe ? Les produits pharmaceutiques sont souvent soumis à des conditions extrêmes pendant leur transport. Quand ils arrivent à destination, leur qualité peut avoir souffert. Ainsi, certains produits pouvant être sensibles à la pression, aux vibrations ou à l’humidité nécessitent le maintien d’une fourchette de température définie. Une interruption de la chaîne du froid peut engendrer une perte de leur qualité. Plusieurs groupes de travail ont rendu publiques des recommandations concernant le transport et le stockage de ces produits. Mais la mise en œuvre des directives européennes au niveau national est aujourd’hui inaboutie.
L
e transport de produits pharmaceutiques, notamment celui de vaccins et de produits réfrigérés provenant de sang humain, en plus d’être un défi professionnel, relève d’un problème juridique. Il n’existe, en effet, que peu de documents concernant le transport correct de médicaments selon la Good Manufacturing Practice (GMP) connues en France comme les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Ce sujet n’est que très vaguement traité, tant
au sein des nombreuses lois et obligations nationales que des directives internationales dans lesquelles on peut lire des énoncés tels que : « Les paramètres de stockage et de transport doivent être contrôlés et notés. » La plupart du temps, les paramètres des conditions de transport font défaut. Bien que certains textes délivrent les données liées à la température, celles-ci ne sont pas suffisantes car la fourchette de temps n’y est pas indiquée1.
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Or, les conditions de transport jouent un rôle essentiel pour la conservation de la qualité de produits pharmaceutiques instables. La publication de Klose et al.2 a ainsi démontré l’influence de la pression sur la qualité des concentrés d’érythrocytes lors du transport aérien. Si aucun texte de loi n’indique les dangers éventuellement encourus, le fabriquant validera-t-il ses produits malgré l’absence de lois restrictives ? Doit-on retrouver les paramètres tels que vibration, pression, température ou hygrométrie dans les documents de validation ?
des règlements concernant les véhicules de transport, les emballages et la pratique de l’envoi et du transport. De même, dans l’Aide mémoire OMS/BCT/02035, il est exigé que le stockage et le transport de produits sanguins soient assurés : « Ensure good laboratory practice in screening for transfusion [...] blood components production and storage and transportation of blood products. »
La Directive 2001/83/EC
Les principes de la GMP lors de la production, de l’emballage et du stockage de principes actifs et de produits pharmaceutiques sont définis et interprétés suivant un ensemble de règles, de lignes directrices et de recommandations. L’industrie pharmaceutique agissant de manière globale, la GMP aurait dû, depuis longtemps, porter une plus grande attention à la pratique de l’envoi et du transport. La problématique générale repose sur le fait que les lois en vigueur sont trop laxistes. Des initiatives ont cependant été prises. Celles-ci ont pour but de définir des standards, ainsi que d’instaurer un ensemble de lois pour l’exécution correcte du transport.
Dans la Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council 20016, deux passages sont particulièrement importants : – « It is necessary to exercise control over the entire chain of distribution of medical products, from their manufacture of import into the community through to supply to the public, so as to guarantee that such products are stored, transported an handled in suitable conditions. The requirements which must be adopted for this purpose will considerably facilitate the withdrawal of defective products from the market and allow more effective efforts against counterfeit products » ; – « For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedure for collection, transportation and storage of the source material shall be described and documented ».
La Parenteral drug association
Le Conseil de l’Europe
La Parenteral drug association (PDA) a créé un groupe de travail, le Pharmaceutical cold chain discussion group (PCCDG). Celui-ci élabore, en étroite collaboration avec ses collègues européens, le Cold chain committee, une directive selon la GMP pour la pratique correcte du transport des principes actifs, des produits pharmaceutiques mi-finis et finis sensibles à la température. Y sont décrits les spécifications concernant l’emballage primaire et secondaire, ainsi que les principes de validation de transport.
Le Conseil de l’Europe exige, lors du transport des produits pharmaceutiques, une température de + 4 °C, avec une marge de ± 2 °C, ce qui correspond à la température de stockage définie par l’Allemagne. Le transport entre + 6 °C et + 10 °C est limité à 24 heures. Ainsi, un transport d’une durée illimitée, entre + 2 °C et + 6 °C, serait envisageable.
Un ensemble de directives
L’United States pharmacopeia L’United States pharmacopeia (USP) a également beaucoup travaillé sur ce sujet et un nouveau chapitre 1079, “Good storage and shipping practices”, a été publié3. Ce document s’adresse aux fabricants de produits pharmaceutiques, aux empaqueteurs, aux distributeurs intermédiaires, aux transporteurs et aux pharmaciens. Une attention particulière est portée au stockage, à la distribution et au transport de produits pharmaceutiques.
L’Organisation mondiale de la santé L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a présenté un document s’intitulant Good distribution practices (GDP) for pharmaceutical products4 qui contient, entre autres,
De la nécessité d’édicter des règles communes Les autorités de l’Union européenne et des États-Unis, ainsi que l’OMS, ont donc besoin de définir, en accord avec les directives de la GMP, des règlements concernant l’envoi et le transport des produits pharmaceutiques. Dans un avenir proche, des lois ayant, par exemple, pour base les lignes directrices de l’Union européenne, devraient être mises en application dans chaque pays. Certes, les pays de l’Union européenne ont appliqué jusqu’ici une partie des règlements de la GMP, mais de quelle façon ? Par exemple, en date du 9 novembre 2006, l’Allemagne a rendu public l’ordonnance AMWHV7 pour l’application de la GMP concernant la production de produits pharmaceutiques pour le marché allemand. On y trouve huit guidelines européennes, dont une traitant spécifiquement des produits sanguins. Malheureusement, son cadre a été conçu de manière tellement
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vaste qu’il laisse trop de liberté : « [...] les paramètres de stockage et de transport doivent être contrôlés et documentés » (paragraphe 7 de l’ordonnance AMWHV). Rien de plus n’est mentionné au sujet du stockage et du transport. Serait-on passé à côté du sujet ? Un autre exemple d’une mauvaise transposition concerne les produits sanguins, pour lesquels la stabilité de la température est considérée comme le paramètre le plus important8. Pour l’obtention de sang et d’éléments sanguins, et l’application de produits sanguins (hémothérapie)9, les guidelines allemandes exigent une température de + 1 °C à + 10 °C lors du transport et de + 4 °C, ± 2 °C, lors du stockage. La durée de transport n’a pas été prise en considération et il est ainsi théoriquement possible qu’elle atteigne la durée de conservation (49 jours en cas d’emploi d’additifs PAGGS M). Le Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components (Council of Europe) est cependant plus détaillé en ce qui concerne la température.
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• Les concentrés d’érythrocytes sont particulièrement sensibles à la pression lors des transports aériens.
Conclusion En tenant compte des connaissances actuelles de la science et des technologies – l’influence de la pression lors du transport aérien sur la qualité des concentrés érythrocytaires par exemple –, une réglementation stricte concernant le stockage et le transport de produits pharmaceutiques sensibles devant être réfrigérés est exigée du législateur national. Au vu du manque de transposition actuelle des directives européennes, la responsabilité de la qualité des produits pharmaceutiques revient au producteur et à l’entreprise pharmaceutique. L’industrie pharmaceutique investit beaucoup d’argent dans la recherche de nouveaux principes actifs et dans la production de nouvelles formes de médicaments. Mais si les exigences quant à la qualité du stockage et du transport laissent trop de liberté (spécialement aux “pharmacies” sur internet et aux grossistes en médicaments), quel genre de
produits recevront les hôpitaux, les cabinets médicaux, les pharmacies et, pour finir, le patient ?
Références
8. Klose T, Pruß A, Kiesewetter H et al. Quality assurance for long lasting transports od red blood cell concentrates on extreme environmental demand. TransfusMedHemother. 2004; 31: 365-70. 9. Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer und vom PaulEhrlich-Institut: Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie). Deutscher Ärzte-Verlag Köln, 2005.
1. Council of Europe. Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components (12th ed.). Council of Europe Publishing, Strasbourg, 2006. 2. Klose T, Kiesewetter H, Pruß A et al. Influence of below atmospheric pressure on the pharmaceutical quality of red blood cell concentrates (RBCs) during transport and storage. Clin Lab 2006; 52: 57-67. 3. United States pharmacopeia (USP). Good storage and shipping practice <1079>. Rockville (MD), 2005. 4. Guidlines on Good Distribution Practice (GDP) of Medicinal Products for Human use. 94 c 63/03. 5. Aide Mémoire. WHO/BCT/0203. 6. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, 2001. 7. Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft (AMWHV), 2006.
Thomas Klose Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr, Koblenz (Rhénanie-Palatinal, Allemagne) [email protected]
Michael Putzker Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr, Koblenz (Rhénanie-Palatinal, Allemagne)
Axel Pruß Institut für Transfusionsmedizin – Charité, Berlin (Allemagne)
Florence Fresen Klinikum Kemper Hof, Koblenz (Rhénanie-Palatinal, Allemagne)
Hans Hubert Borchert Institut für Pharmazie, Freie Universität, Berlin (Allemagne)
Pour en savoir plus • www.coldchaintech.com • www.dometic.com (medical equipment) • www.sensitech.com • www.usp.com • www.who.int/medical_devices/en/
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Transport de produits pharmaceutiques, un règlement unique en Europe ? Les produits pharmaceutiques sont souvent soumis à des conditions extrêmes pendant leur transport. Quand ils arrivent à destination, leur qualité peut avoir souffert. Ainsi, certains produits pouvant être sensibles à la pression, aux vibrations ou à l’humidité nécessitent le maintien d’une fourchette de température définie. Une interruption de la chaîne du froid peut engendrer une perte de leur qualité. Plusieurs groupes de travail ont rendu publiques des recommandations concernant le transport et le stockage de ces produits. Mais la mise en œuvre des directives européennes au niveau national est aujourd’hui inaboutie.
L
e transport de produits pharmaceutiques, notamment celui de vaccins et de produits réfrigérés provenant de sang humain, en plus d’être un défi professionnel, relève d’un problème juridique. Il n’existe, en effet, que peu de documents concernant le transport correct de médicaments selon la Good Manufacturing Practice (GMP) connues en France comme les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Ce sujet n’est que très vaguement traité, tant
au sein des nombreuses lois et obligations nationales que des directives internationales dans lesquelles on peut lire des énoncés tels que : « Les paramètres de stockage et de transport doivent être contrôlés et notés. » La plupart du temps, les paramètres des conditions de transport font défaut. Bien que certains textes délivrent les données liées à la température, celles-ci ne sont pas suffisantes car la fourchette de temps n’y est pas indiquée1.
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Or, les conditions de transport jouent un rôle essentiel pour la conservation de la qualité de produits pharmaceutiques instables. La publication de Klose et al.2 a ainsi démontré l’influence de la pression sur la qualité des concentrés d’érythrocytes lors du transport aérien. Si aucun texte de loi n’indique les dangers éventuellement encourus, le fabriquant validera-t-il ses produits malgré l’absence de lois restrictives ? Doit-on retrouver les paramètres tels que vibration, pression, température ou hygrométrie dans les documents de validation ?
des règlements concernant les véhicules de transport, les emballages et la pratique de l’envoi et du transport. De même, dans l’Aide mémoire OMS/BCT/02035, il est exigé que le stockage et le transport de produits sanguins soient assurés : « Ensure good laboratory practice in screening for transfusion [...] blood components production and storage and transportation of blood products. »
La Directive 2001/83/EC
Les principes de la GMP lors de la production, de l’emballage et du stockage de principes actifs et de produits pharmaceutiques sont définis et interprétés suivant un ensemble de règles, de lignes directrices et de recommandations. L’industrie pharmaceutique agissant de manière globale, la GMP aurait dû, depuis longtemps, porter une plus grande attention à la pratique de l’envoi et du transport. La problématique générale repose sur le fait que les lois en vigueur sont trop laxistes. Des initiatives ont cependant été prises. Celles-ci ont pour but de définir des standards, ainsi que d’instaurer un ensemble de lois pour l’exécution correcte du transport.
Dans la Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council 20016, deux passages sont particulièrement importants : – « It is necessary to exercise control over the entire chain of distribution of medical products, from their manufacture of import into the community through to supply to the public, so as to guarantee that such products are stored, transported an handled in suitable conditions. The requirements which must be adopted for this purpose will considerably facilitate the withdrawal of defective products from the market and allow more effective efforts against counterfeit products » ; – « For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedure for collection, transportation and storage of the source material shall be described and documented ».
La Parenteral drug association
Le Conseil de l’Europe
La Parenteral drug association (PDA) a créé un groupe de travail, le Pharmaceutical cold chain discussion group (PCCDG). Celui-ci élabore, en étroite collaboration avec ses collègues européens, le Cold chain committee, une directive selon la GMP pour la pratique correcte du transport des principes actifs, des produits pharmaceutiques mi-finis et finis sensibles à la température. Y sont décrits les spécifications concernant l’emballage primaire et secondaire, ainsi que les principes de validation de transport.
Le Conseil de l’Europe exige, lors du transport des produits pharmaceutiques, une température de + 4 °C, avec une marge de ± 2 °C, ce qui correspond à la température de stockage définie par l’Allemagne. Le transport entre + 6 °C et + 10 °C est limité à 24 heures. Ainsi, un transport d’une durée illimitée, entre + 2 °C et + 6 °C, serait envisageable.
Un ensemble de directives
L’United States pharmacopeia L’United States pharmacopeia (USP) a également beaucoup travaillé sur ce sujet et un nouveau chapitre 1079, “Good storage and shipping practices”, a été publié3. Ce document s’adresse aux fabricants de produits pharmaceutiques, aux empaqueteurs, aux distributeurs intermédiaires, aux transporteurs et aux pharmaciens. Une attention particulière est portée au stockage, à la distribution et au transport de produits pharmaceutiques.
L’Organisation mondiale de la santé L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a présenté un document s’intitulant Good distribution practices (GDP) for pharmaceutical products4 qui contient, entre autres,
De la nécessité d’édicter des règles communes Les autorités de l’Union européenne et des États-Unis, ainsi que l’OMS, ont donc besoin de définir, en accord avec les directives de la GMP, des règlements concernant l’envoi et le transport des produits pharmaceutiques. Dans un avenir proche, des lois ayant, par exemple, pour base les lignes directrices de l’Union européenne, devraient être mises en application dans chaque pays. Certes, les pays de l’Union européenne ont appliqué jusqu’ici une partie des règlements de la GMP, mais de quelle façon ? Par exemple, en date du 9 novembre 2006, l’Allemagne a rendu public l’ordonnance AMWHV7 pour l’application de la GMP concernant la production de produits pharmaceutiques pour le marché allemand. On y trouve huit guidelines européennes, dont une traitant spécifiquement des produits sanguins. Malheureusement, son cadre a été conçu de manière tellement
Actualités pharmaceutiques • n° 474 • Mai 2008
vaste qu’il laisse trop de liberté : « [...] les paramètres de stockage et de transport doivent être contrôlés et documentés » (paragraphe 7 de l’ordonnance AMWHV). Rien de plus n’est mentionné au sujet du stockage et du transport. Serait-on passé à côté du sujet ? Un autre exemple d’une mauvaise transposition concerne les produits sanguins, pour lesquels la stabilité de la température est considérée comme le paramètre le plus important8. Pour l’obtention de sang et d’éléments sanguins, et l’application de produits sanguins (hémothérapie)9, les guidelines allemandes exigent une température de + 1 °C à + 10 °C lors du transport et de + 4 °C, ± 2 °C, lors du stockage. La durée de transport n’a pas été prise en considération et il est ainsi théoriquement possible qu’elle atteigne la durée de conservation (49 jours en cas d’emploi d’additifs PAGGS M). Le Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components (Council of Europe) est cependant plus détaillé en ce qui concerne la température.
© DR
formation zoom
• Les concentrés d’érythrocytes sont particulièrement sensibles à la pression lors des transports aériens.
Conclusion En tenant compte des connaissances actuelles de la science et des technologies – l’influence de la pression lors du transport aérien sur la qualité des concentrés érythrocytaires par exemple –, une réglementation stricte concernant le stockage et le transport de produits pharmaceutiques sensibles devant être réfrigérés est exigée du législateur national. Au vu du manque de transposition actuelle des directives européennes, la responsabilité de la qualité des produits pharmaceutiques revient au producteur et à l’entreprise pharmaceutique. L’industrie pharmaceutique investit beaucoup d’argent dans la recherche de nouveaux principes actifs et dans la production de nouvelles formes de médicaments. Mais si les exigences quant à la qualité du stockage et du transport laissent trop de liberté (spécialement aux “pharmacies” sur internet et aux grossistes en médicaments), quel genre de
produits recevront les hôpitaux, les cabinets médicaux, les pharmacies et, pour finir, le patient ?
Références
8. Klose T, Pruß A, Kiesewetter H et al. Quality assurance for long lasting transports od red blood cell concentrates on extreme environmental demand. TransfusMedHemother. 2004; 31: 365-70. 9. Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer und vom PaulEhrlich-Institut: Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie). Deutscher Ärzte-Verlag Köln, 2005.
1. Council of Europe. Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components (12th ed.). Council of Europe Publishing, Strasbourg, 2006. 2. Klose T, Kiesewetter H, Pruß A et al. Influence of below atmospheric pressure on the pharmaceutical quality of red blood cell concentrates (RBCs) during transport and storage. Clin Lab 2006; 52: 57-67. 3. United States pharmacopeia (USP). Good storage and shipping practice <1079>. Rockville (MD), 2005. 4. Guidlines on Good Distribution Practice (GDP) of Medicinal Products for Human use. 94 c 63/03. 5. Aide Mémoire. WHO/BCT/0203. 6. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, 2001. 7. Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft (AMWHV), 2006.
Thomas Klose Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr, Koblenz (Rhénanie-Palatinal, Allemagne) [email protected]
Michael Putzker Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr, Koblenz (Rhénanie-Palatinal, Allemagne)
Axel Pruß Institut für Transfusionsmedizin – Charité, Berlin (Allemagne)
Florence Fresen Klinikum Kemper Hof, Koblenz (Rhénanie-Palatinal, Allemagne)
Hans Hubert Borchert Institut für Pharmazie, Freie Universität, Berlin (Allemagne)
Pour en savoir plus • www.coldchaintech.com • www.dometic.com (medical equipment) • www.sensitech.com • www.usp.com • www.who.int/medical_devices/en/
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