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Une nouvelle classe thérapeutique dans l’HTA
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Nouvelles des partenaires Nouveaux traitements antidiabétiques : l’expertise du Club européen pour l’étude du GLP-1 La première réunion du Club européen pour l’étude du GLP-1, réalisée en partenariat avec Novartis, s’est tenue à Marseille les 28 et 29 mai 2008. Cette initiative du Professeur Rémy Burcelin, INSERM U858, Institut de Médecine Moléculaire, Toulouse (31), s’inscrit dans le cadre de la mise à disposition cette année de nouveaux antidiabétiques, oraux ou injectables : les analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide -1) et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-4), l’enzyme responsable de la dégradation très rapide (en quelques minutes) du GLP-1 et de son inactivation. Elle a réuni des chercheurs travaillant sur ces classes thérapeutiques innovantes et des cliniciens concernés par le diabète, venus de toute l’Europe. L’objectif était notamment de définir de nouveaux concepts et créer des collaborations afin de stimuler la recherche, fondamentale ou clinique, audelà de la simple commercialisation de nouveaux médicaments. Trois produits, sitagliptine et vildagliptine pour les inhibiteurs de la DDP-4, exénatide pour les analogues du GLP-1, ont en effet déjà été approuvés par l’EMEA (European medicine evaluation agency).
Une nouvelle classe thérapeutique dans l’HTA De nouvelles perspectives de traitement de l’hypertension artérielle essentielle s’ouvrent avec l’enregistrement européen du premier représentant de la nouvelle classe thérapeutique des inhibiteurs de la rénine, Rasilez® (Novartis). Rasilez® (aliskiren) est un inhibiteur direct de la rénine humaine, sélectif et puissant, actif par voie orale. Le plan de développement de ce premier inhibiteur de la rénine a inclus plus de 12 000 patients dans des essais contrôlés. L’administration quotidienne unique de Rasilez® a induit des diminutions doses-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique pendant
Le diabète de type 2 résulte d’une incapacité de la cellule β-pancréatique à sécréter suffisamment d’insuline au bon moment, c’est-à-dire précocement au cours du repas. Une augmentation de la production hépatique de glucose s’y associe, résultant d’une part de la résistance hépatique à l’action de l’insuline et de l’altération de la phase précoce de l’insulinosécrétion, et d’autre part de l’hyperglucagonémie associée au diabète de type 2 malgré l’hyperglycémie. L’altération de la sécrétion de l’insuline est responsable de la détérioration glycémique au cours du temps. Le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide), la CCK (cholecystokinine) et le GLP-1 sont des hormones intestinales – les incrétines – capables de potentialiser l’insulinosécrétion en réponse au glucose. Le GLP-1 est produit dans les cellules L de l’iléon distal, par clivage protéolytique de la molécule de proglucagon. Il se lie à un récepteur transmembranaire spécifique, présent notamment au niveau des cellules β-pancréatiques. Cette liaison conduit à la production d’AMPc et à l’augmentation du calcium intracellulaire, à l’origine d’une activation de plusieurs voies métaboliques – principalement celle de la PKA (protéine kinase A) et de l’EPAC (exchange protein activated by cAMP) – avec modulation de gènes de transcription. Cette cascade moléculaire aboutit ainsi à la stimulation
gluco-dépendante de la synthèse et de la sécrétion d’insuline, à la restauration de sa réponse sécrétoire biphasique et à la diminution de la sécrétion de glucagon et de la production hépatique de glucose. Des récepteurs au GLP-1 dans les muscles, le tissu adipeux, le cœur et le cerveau, permettent une augmentation de la consommation musculaire de glucose et de la lipolyse, une action cardioprotectrice et une majoration de la satiété, associée à une perte de poids. De plus, par des mécanismes initiés par le nerf vague et le système nerveux autonome, le GLP-1 ralentit la vidange gastrique. Enfin, dans des modèles expérimentaux, il contribue à augmenter la survie des cellules β-pancréatiques, en inhibant leur apoptose (induite par la gluco-lipotoxicité) et en stimulant la différenciation et la maturation de progéniteurs indifférenciés en cellules β différentiées et fonctionnelles. La complexité de ces mécanismes d’action rend compte des potentialités thérapeutiques importantes du GLP-1. De nombreuses questions soulevées pendant ces deux jours d’échanges sont restées sans réponse, mais elles guideront les experts pour explorer plus avant ces nouvelles molécules. La 2e réunion du Club européen pour l’étude du GLP-1 devrait se tenir en juin 2009.
toute la durée de l’intervalle de dose de 24 heures*. L’effet indésirable le plus fréquent a été la diarrhée. Des études réalisées avec Rasilez® en monothérapie ont montré dans un premier temps la noninfériorité puis dans un second temps sa supériorité sur les chiffres tensionnels par rapport au ramipril et à l’hydrochlorothiazide**. Néanmoins, en l’absence de données comparatives de morbi-mortalité actuellement disponibles, la pertinence clinique de cette supériorité sur les chiffres tensionnels reste à démontrer. Enfin, les études réalisées en association ont montré un effet anti-hypertenseur additif de Rasilez® en association à l’hydrochlorothiazide, l’amlodipine, l’aténolol, le ramipril et le valsartan**. Compte tenu de l’absence de démonstration d’un bénéfice en terme de
réduction de la morbi-mortalité, la Commission de transparence considère que Rasilez® est un traitement de 2e intention de l’HTA. Il peut être utilisé seul en cas d’échec d’une monothérapie usuelle recommandée ou en association avec d’autres antihypertenseurs. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour ; la posologie peut être augmentée jusqu’à 300 mg une fois par jour.
D. Neel
Communiqué de Novartis * Résumé des caractéristiques du produit. ** Avis de la Commission de transparence du 6 février 2008.
D. Neel
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2008 - Vol. 2 - N°4
Nouvelles des partenaires Nouveaux traitements antidiabétiques : l’expertise du Club européen pour l’étude du GLP-1 La première réunion du Club européen pour l’étude du GLP-1, réalisée en partenariat avec Novartis, s’est tenue à Marseille les 28 et 29 mai 2008. Cette initiative du Professeur Rémy Burcelin, INSERM U858, Institut de Médecine Moléculaire, Toulouse (31), s’inscrit dans le cadre de la mise à disposition cette année de nouveaux antidiabétiques, oraux ou injectables : les analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide -1) et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-4), l’enzyme responsable de la dégradation très rapide (en quelques minutes) du GLP-1 et de son inactivation. Elle a réuni des chercheurs travaillant sur ces classes thérapeutiques innovantes et des cliniciens concernés par le diabète, venus de toute l’Europe. L’objectif était notamment de définir de nouveaux concepts et créer des collaborations afin de stimuler la recherche, fondamentale ou clinique, audelà de la simple commercialisation de nouveaux médicaments. Trois produits, sitagliptine et vildagliptine pour les inhibiteurs de la DDP-4, exénatide pour les analogues du GLP-1, ont en effet déjà été approuvés par l’EMEA (European medicine evaluation agency).
Une nouvelle classe thérapeutique dans l’HTA De nouvelles perspectives de traitement de l’hypertension artérielle essentielle s’ouvrent avec l’enregistrement européen du premier représentant de la nouvelle classe thérapeutique des inhibiteurs de la rénine, Rasilez® (Novartis). Rasilez® (aliskiren) est un inhibiteur direct de la rénine humaine, sélectif et puissant, actif par voie orale. Le plan de développement de ce premier inhibiteur de la rénine a inclus plus de 12 000 patients dans des essais contrôlés. L’administration quotidienne unique de Rasilez® a induit des diminutions doses-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique pendant
Le diabète de type 2 résulte d’une incapacité de la cellule β-pancréatique à sécréter suffisamment d’insuline au bon moment, c’est-à-dire précocement au cours du repas. Une augmentation de la production hépatique de glucose s’y associe, résultant d’une part de la résistance hépatique à l’action de l’insuline et de l’altération de la phase précoce de l’insulinosécrétion, et d’autre part de l’hyperglucagonémie associée au diabète de type 2 malgré l’hyperglycémie. L’altération de la sécrétion de l’insuline est responsable de la détérioration glycémique au cours du temps. Le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide), la CCK (cholecystokinine) et le GLP-1 sont des hormones intestinales – les incrétines – capables de potentialiser l’insulinosécrétion en réponse au glucose. Le GLP-1 est produit dans les cellules L de l’iléon distal, par clivage protéolytique de la molécule de proglucagon. Il se lie à un récepteur transmembranaire spécifique, présent notamment au niveau des cellules β-pancréatiques. Cette liaison conduit à la production d’AMPc et à l’augmentation du calcium intracellulaire, à l’origine d’une activation de plusieurs voies métaboliques – principalement celle de la PKA (protéine kinase A) et de l’EPAC (exchange protein activated by cAMP) – avec modulation de gènes de transcription. Cette cascade moléculaire aboutit ainsi à la stimulation
gluco-dépendante de la synthèse et de la sécrétion d’insuline, à la restauration de sa réponse sécrétoire biphasique et à la diminution de la sécrétion de glucagon et de la production hépatique de glucose. Des récepteurs au GLP-1 dans les muscles, le tissu adipeux, le cœur et le cerveau, permettent une augmentation de la consommation musculaire de glucose et de la lipolyse, une action cardioprotectrice et une majoration de la satiété, associée à une perte de poids. De plus, par des mécanismes initiés par le nerf vague et le système nerveux autonome, le GLP-1 ralentit la vidange gastrique. Enfin, dans des modèles expérimentaux, il contribue à augmenter la survie des cellules β-pancréatiques, en inhibant leur apoptose (induite par la gluco-lipotoxicité) et en stimulant la différenciation et la maturation de progéniteurs indifférenciés en cellules β différentiées et fonctionnelles. La complexité de ces mécanismes d’action rend compte des potentialités thérapeutiques importantes du GLP-1. De nombreuses questions soulevées pendant ces deux jours d’échanges sont restées sans réponse, mais elles guideront les experts pour explorer plus avant ces nouvelles molécules. La 2e réunion du Club européen pour l’étude du GLP-1 devrait se tenir en juin 2009.
toute la durée de l’intervalle de dose de 24 heures*. L’effet indésirable le plus fréquent a été la diarrhée. Des études réalisées avec Rasilez® en monothérapie ont montré dans un premier temps la noninfériorité puis dans un second temps sa supériorité sur les chiffres tensionnels par rapport au ramipril et à l’hydrochlorothiazide**. Néanmoins, en l’absence de données comparatives de morbi-mortalité actuellement disponibles, la pertinence clinique de cette supériorité sur les chiffres tensionnels reste à démontrer. Enfin, les études réalisées en association ont montré un effet anti-hypertenseur additif de Rasilez® en association à l’hydrochlorothiazide, l’amlodipine, l’aténolol, le ramipril et le valsartan**. Compte tenu de l’absence de démonstration d’un bénéfice en terme de
réduction de la morbi-mortalité, la Commission de transparence considère que Rasilez® est un traitement de 2e intention de l’HTA. Il peut être utilisé seul en cas d’échec d’une monothérapie usuelle recommandée ou en association avec d’autres antihypertenseurs. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour ; la posologie peut être augmentée jusqu’à 300 mg une fois par jour.
D. Neel
Communiqué de Novartis * Résumé des caractéristiques du produit. ** Avis de la Commission de transparence du 6 février 2008.
D. Neel
Médecine des maladies Métaboliques - Septembre 2008 - Vol. 2 - N°4