Wartość badania pH-metrycznego w diagnostyce alergii pokarmowej u dzieci młodszych

P R AC A O RYG I N A L N A

Wartość badania pH-metrycznego w diagnostyce alergii pokarmowej u dzieci młodszych Role of pH-metry in diagnosing food allergy in young children Marzena Funkowicz, Krystyna Wąsowska-Królikowska, Monika Tomaszewska, Ewa Toporowska-Kowalska Klinika Alergologii, Gastroenterologii i Żywienia Dzieci III Katedry Pediatrii UM w Łodzi Kierownik: prof. dr hab. med. K. Wąsowska-Królikowska

Refluks żołądkowo-przełykowy i alergia pokarmowa powodują zbliżone objawy kliniczne, głównie pod postacią ulewań i wymiotów. W piśmiennictwie postulowano możliwą rolę analizy graficznej badania pH-metrycznego (zapis fazowy) dla różnicowania przyczyn refluksu. Celem pracy było wykazanie, czy zapis fazowy pozwala wyodrębnić dzieci z refluksem żołądkowo-przełykowym współistniejącym z alergią na białka mleka krowiego. Materiał i metody. Badaniem objęto 70 dzieci (4 miesiące–3 lata) z nasilonymi ulewaniami i/lub wymiotami, u których badaniem pH-metrycznym potwierdzono patologiczny refluks żołądkowo-przełykowy. U wszystkich dzieci oznaczono sIgE dla alergenów białek mleka krowiego (system UNICAP), a następnie wprowadzano czasowo dietę eliminacyjną stosując mieszankę o wysokim stopniu hydrolizy białka. W przypadku zmniejszenia wcześniej obserwowanych objawów po 2 tygodniach stosowania preparatu, przeprowadzano biologiczną próbę prowokacji metodą otwartą. Wyniki. Na podstawie wyniku próby prowokacyjnej alergię na białka mleka krowiego rozpoznano u 42 dzieci (60%), swoiste IgE dla tych białek potwierdzono u 20 pacjentów. Cechy zapisu pH-metrycznego o typie fazowym stwierdzono u 14 dzieci, z podobną częstością w grupie z alergią na białka mleka krowiego i bez alergii. Jedynym parametrem pH-metrycznym, w zakresie wartości którego stwierdzono różnicę, była całkowita liczba epizodów refluksowych (108,69 ± 133,07 vs 59,39 ± 66,67; p < 0,05). Wnioski. Badanie pH-metryczne, traktowane jako „złoty standard” diagnostyki GER, nie daje możliwości różnicowania przyczyn refluksu. W procesie diagnostycznym istotną rolę odgrywa natomiast czasowa dieta eliminacyjna. Wysoka częstość objawów refluksowych uwarunkowanych alergią u małych dzieci, uzasadnia stosowanie mieszanek hipoalergicznych na wstępnym etapie postępowania z dzieckiem przewlekle ulewającym. Słowa kluczowe: ulewania, refluks żołądkowo-przełykowy, alergia pokarmowa, dzieci Gastroesophageal reflux and food allergy cause similar clinical symptoms, mainly regurgitation and vomiting. Former publications postulated possible role of graphic interpretation of pH-metry for differentiating reasons of reflux. The aim of the study was to determine whether pH-metric tracing enables differentiation of children with gastroesophageal reflux secondary to food allergy. Material and method. 70 children with pathologic gastroesophageal reflux participated in the study. In all children sIgE testing was performed and temporal elimination diet was induced. If symptoms of regurgitation or vomiting diminished as a result of diet, open provocation food challenge was performed. Results. Cow milk protein allergy was diagnosed in 42 children (60%), specific IgE were present in 20 cases. Phasic pH-metric tracing was found in 14 children, with similar frequency in children with and without food allergy. The only different parameter was total number of reflux episodes (108,69 ± 133,07 vs 59,39 ± 66,67; p < 0,05). Conclusion. pH-metry does not enable to differentiate causes of reflux. Temporal elimination diet plays important role in diagnostic procedure. High incidence of reflux symptoms being a result of allergy in infants justifies using hypoalergic formula as initial stage of treating child with persistent regurgitation. Key words: regurgitation, gastroesophageal reflux, food allergy, children Pediatr Pol 2007; 82 (5–6): 373–381 © 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

U

lewania i wymioty stanowią często obserwowane objawy w wieku niemowlęcym i wczesnodziecięcym. Z opublikowanych danych wynika, iż problem ten dotyczy 20–67% niemowląt między 2 a 8 rokiem życia, ustępując stopniowo z wiekiem (jedynie u około 5% dzieci pod koniec pierwszego roku życia) [1]. Występowanie objawów klinicznych pod postacią wymiotów i ulewań, niepowikłane rozwojem innych

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

373

symptomów chorobowych, a także niezaburzające rozwoju somatycznego, psychicznego i stanu odżywienia dziecka, określa się mianem fizjologicznego refluksu żołądkowo-przełykowego. W piśmiennictwie anglosaskim niemowlęta z fizjologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym przyjęto określać mianem „szczęśliwy ulewacz” (happy spitter). Zaburzenie to ma tendencję do ustępowania wraz z towarzyszącym

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007

374

wzrastaniu dojrzewaniem czynnościowym górnego odcinka przewodu pokarmowego. Odrębnym stanem jest patologiczny refluks żołądkowo-przełykowy. Występuje on wówczas, gdy nasilenie epizodów wstecznego odpływu jest duże, a tym samym czas ekspozycji błony śluzowej przełyku na treść pochodzącą z niższych odcinków przewodu pokarmowego – wydłużony, co może skutkować wystąpieniem zmian patologicznych w błonie śluzowej przełyku. W wieku rozwojowym występuje wiele chorób, które predysponują do ujawnienia się refluksu żołądkowo-przełykowego. Wśród nich można wyróżnić patologie związane z samym przewodem pokarmowym, jak również przyczyny ogólnoustrojowe. W świetle licznych doniesień literaturowych istotną przyczynę wtórnych zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego stanowi alergia pokarmowa. Symptomatologia chorób alergicznych wieku rozwojowego jest bardzo różnorodna. Do typowych w najmłodszej grupie wiekowej należą objawy związane z przewodem pokarmowym, takie jak: ulewania, wymioty, przewlekłe biegunki, zaparcia, bóle brzucha i wzdęcia [2]. Według wytycznych American Gastroenterological Association do swoistych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego o możliwym związku z alergią zaliczono m.in. eozynofilowe zapalenie przełyku, eozynofilowe zapalenie żołądka i jelita oraz refluks żołądkowo-przełykowy [3]. Ulewania i wymioty w przebiegu alergii pokarmowej stanowią wyraz występujących w tej jednostce chorobowej zaburzeń motorycznych. Towarzyszący alergii pokarmowej proces zapalny wpływa na zachwianie równowagi w zakresie współdziałania układu immunologicznego i nerwowego, co skutkuje powstaniem objawów chorobowych [4–6]. Współistnienie alergii pokarmowej z objawami ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego szacuje się na 30–46% [7–10]. W świetle powyższych danych refluks związany z alergią pokarmową wydaje się znaczącym problemem diagnostyczno-terapeutycznym w populacji dziecięcej, szczególnie u dzieci w pierwszych latach życia. Do właściwego leczenia dziecka z refluksem żołądkowo-przełykowym niezbędne jest rozróżnienie pacjentów z refluksem pierwotnym oraz tych, u których objawy z górnego odcinka przewodu pokarmowego stanowią manifestację patologii ogólnoustrojowych, w tym alergii pokarmowej. Efektywne zdiagnozowanie dzieci cierpiących z powodu refluksu wtórnego do alergii umożliwia zastosowanie leczenia przyczynowego opartego na eliminacji czynnika uczulającego, co pozwala osiągnąć sukces terapeutyczny. Jest to tym istotniejsze, że leczenie GER w grupie najmłodszych pacjentów sprawia trudności, związane z ograniczoną

w tej grupie wiekowej możliwością stosowania inhibitorów pompy protonowej stanowiących podstawę farmakoterapii choroby refluksowej oraz objawami ubocznymi leków prokinetycznych. Obecnie, zgodnie z wytycznymi konsensusu z Genval [11], rozpoznanie patologicznego GER opiera się na objawach, badanie pH-metryczne ma jedynie znaczenie pomocnicze. U dzieci, ze względu na niecharakterystyczne objawy refluksu, znaczenie tego badania pozostaje nadal istotne. Umożliwia ono ilościową, obiektywną ocenę nasilenia wstecznych odpływów; ujawnia czas ekspozycji błony śluzowej przełyku na kwaśną treść żołądkową, częstotliwość i natężenie epizodów refluksowych. W świetle wytycznych NASPGN, na podstawie danych pochodzących z dobrze zaplanowanych badań, badanie pH-metryczne stanowi wartościowy i wiarygodny sposób wykrywania kwaśnego refluksu [12]. Podstawą rozpoznania patologicznego refluksu są odchylenia w zapisie 24-godzinnym pod postacią zwiększonej liczby epizodów wstecznego odpływu, wydłużonego czasu ich trwania oraz zwiększonego odsetka czasu z pH poniżej 4,0 w dolnym odcinku przełyku. Wielu autorów podejmowało próby zidentyfikowania metod diagnostycznych pozwalających wyodrębnić pacjentów z alergią pokarmową i refluksem żołądkowo-przełykowym. CAVATAIO i IACONO analizowali zapisy badania pH-metrycznego i ich użyteczność w różnicowaniu przypadków izolowanego i wtórnego GER. W ocenie tej zaobserwowali oni zjawisko tzw. refluksu fazowego, w którym dochodzi do stopniowego, systematycznego obniżania się wartości pH w świetle przełyku po zakończeniu spożywania posiłku mlecznego, z ponownym wzrostem pH podczas kolejnego karmienia [7, 8]. Na podstawie powyższych obserwacji zasadne wydawało się stosowanie interpretacji graficznego zapisu pH-metrycznego jako potencjalnie użytecznej metody, służącej wyselekcjonowaniu wśród dzieci z ulewaniami i wymiotami pacjentów o większym ryzyku alergii. Niemniej inni autorzy zajmujący się problemem współwystępowania refluksu żołądkowo-przełykowego i alergii pokarmowej nie potwierdzili obserwacji badaczy włoskich [13, 14]. Wobec niejednoznacznej oceny znaczenia charakteru graficznego zapisu badania pH-metrycznego w różnicowaniu uwarunkowań patologicznego refluksu u niemowląt i małych dzieci, za cel badania przyjęto: a. określenie częstości alergii pokarmowej u uporczywie ulewających bądź wymiotujących dzieci z patologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym; b. próbę oceny wartości badania pH-metrycznego wraz z jego analizą graficzną w różnicowaniu refluksu o podłożu alergicznym;

P R AC A O RYG I N A L N A Marzena Funkowicz i inni

r

Wartość badania pH-metrycznego w diagnostyce alergii pokarmowej u dzieci młodszych

375

c. określenie znaczenia innych metod postępowania w diagnostyce dzieci z patologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym.

Materiał i metody Do badania zakwalifikowano dzieci diagnozowane z powodu wybitnie nasilonych ulewań i wymiotów (po każdym lub większości posiłków oraz w okresie międzyposiłkowym). U wszystkich wykonano oznaczenie sIgE dla alergenów białek mleka krowiego za pomocą systemu UniCAP (Pharmacia), oznaczano także inne alergeny pokarmowe kierując się danymi z wywiadu. Rodziców bądź opiekunów proszono o ocenę nasilenia ulewań/wymiotów występujących u dziecka za pomocą dziesięciostopniowej skali wizualnej (1 punkt – pełen dobrostan, 10 – największe możliwe natężenie objawów). Ocenę nasilenia kwaśnego refluksu żołądkowo-przełykowego przeprowadzono na podstawie wyniku 24-godzinnego badania pH-metrycznego, z użyciem rejestratora Digitrapper MK III (Synectics Medical), stosując zalecane zasady wykonywania badania [15], po zakończeniu zapisu dane analizowano za pomocą programu EsopHogram 5,7 (Synectics Medical). Następnie u wszystkich badanych dzieci wprowadzano w celach diagnostycznych na okres 2 tygodni dietę eliminującą białka mleka krowiego, stosując preparat kazeinowy lub serwatkowy o wysokim stopniu hydrolizy. Podczas wizyty kontrolnej po 2 tygodniach rodzice ponownie oceniali nasilenie symptomów z górnego odcinka przewodu pokarmowego na podstawie stosowanej poprzednio skali wizualnej. W przypadku ustąpienia bądź zmniejszenia obserwowanych wcześniej objawów po zastosowaniu czasowej diety eliminacyjnej, przeprowadzano biologiczną próbę prowokacji metodą otwartą, podając uprzednio stosowaną w żywieniu danego dziecka mieszankę we wzrastających stężeniach do czasu wystąpienia objawów bądź do równowartości pełnego posiłku. Próbę prowokacyjną przeprowadzano także u tych pacjentów, u których nie obserwowano zmniejszenia dolegliwości ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, u których natomiast wystąpiły inne korzystne zmiany kliniczne (ustąpienie biegunki, kolek, zmniejszenie zaparć, poprawa stanu skóry). Protokół badania uzyskał akceptację Komisji Bioetyki UM w Łodzi, rodzice bądź opiekunowie badanych dzieci wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu. Do analizy włączono 70 dzieci z potwierdzonym pH-metrycznie patologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym. Średnia wieku badanych wyniosła 20,7±12,4 miesięcy (4–36 miesięcy), wśród nich 29% to niemowlęta; 56% badanych stanowili chłopcy. Pacjentów do celów interpretacyjnych podzielono na 3 podgrupy:

A: dzieci z patologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym współistniejącym z IgE-zależną alergią na białka mleka krowiego (20 dzieci; 29 % badanych), B: dzieci z patologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym oraz alergią pokarmową o domniemanym mechanizmie IgE-niezależnym (dodatni wynik próby karencji i prowokacji, przy ujemnych wynikach testów swoistych dla alergenów pokarmowych; 22 dzieci; 31% badanych), C: dzieci z izolowanym refluksem żołądkowo-przełykowym (28 dzieci; 40% badanych). Charakterystykę demograficzną badanych podgrup przedstawiono w tabeli 1. Uzyskane dane poddano analizie statystycznej za pomocą pakietu STATISTICA 5.0. Celem stwierdzenia różnic między średnimi stosowano test U Manna-Whitney’a; natomiast celem określenia związku między zmiennymi dyskretnymi posłużono się testem niezależności c2 dla tablic wielodzielczych bądź testem dokładnym Fishera.

Wyniki Obecność sIgE dla białek mleka krowiego wykazano u 20 pacjentów. Stwierdzono ponadto obecność sIgE dla kilku innych pokarmów (tab. 2). Najczęściej wyniki dodatnie uzyskano dla: białka i żółtka jaja kurzego, kurczaka i banana. Oceniono szczegółowo zapis 24-godzinego badania pH-metrycznego (tab. 3). Czas trwania zapisu był zbliżony we wszystkich badanych grupach i wynosił średnio 21,67±1,47 min. Nie obserwowano różnic pomiędzy grupami w zakresie większości wskaźników pH-metrycznych. Średnia liczba epizodów refluksowych w czasie całego badania pH-metrycznego wynosiła 88,97±113,37. W grupie dzieci ze współistniejącą alergią pokarmową (łącznie grupa A i B) liczba epizodów refluksowych była wyższa w porównaniu z dziećmi bez alergii (108,69 ± 133,07 vs 59,39 ± 66,67); p < 0,05. Nie obserwowano zróżnicowania w grupach w zakresie liczby epizodów trwających powyżej 5 minut, podobnie czas trwania najdłuższego rejestrowanego spadku pH nie stanowił czynnika różnicującego poszczególne grupy. Średni czas z pH poniżej 4,0 w dolnym odcinku przełyku wynosił 101,70 ± 90,34 min (indeks refluksowy 9,54 ± 7,91% całkowitego czasu badania). Podobny odsetek obserwowano w poszczególnych grupach badanych (NS). Analiza odsetka czasu z pH poniżej 4,0 w zależności od pozycji ciała badanego wykazała, iż powyższe wskaźniki osiągały we wszystkich badanych grupach podobne wartości; również w zakresie wskaźnika DeMeestera nie stwierdzono zróżnicowania w grupach. Przeanalizowano także

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007

376

Wiek

Grupa A

Grupa B

Grupa C

Age

Group A

Group B

Group C

Razem Total

Płeć

męska

żeńska

męska

żeńska

męska

żeńska

Sex

male

female

male

female

male

female

4

5

5

3

2

1

20

5

3

6

3

8

4

29

3

0

1

4

6

7

21

12

8

12

10

16

12

70

Do 12 m.ż. Up to 12 months

13–24 m.ż. 13–24 months

Powyżej 24 m.ż. Above 24 months

Razem Total

Tabela 1. Charakterystyka demograficzna badanych grup Table 1. Demografic characteristic of studied groups

Alergen

Odczynnik UniCAP

Liczba wyników dodatnich

Allergen

Cap

Positive results

f2

20 (100%)

f1

8 (40%)

f75

6 (30%)

f83

4 (20%)

f92

4 (20%)

f3

3 (15%)

f44

3 (15%)

f49

2 (10%)

f25

2 (10%)

f35

1 (5%)

f31

1 (5%)

Mleko krowie Cow’s milk

Białko jaja kurzego Egg white

Żółtko jaja kurzego Egg yolk

Kurczak Chicken

Banan Banana

Ryba Fish

Truskawka Strawberry

Jabłko Apple

Pomidor Tomato

Ziemniak Potato

Marchew Carrot

Tabela 2. Wyniki badań sIgE u dzieci z alergią IgE-zależną Table 2. Results of sIgE in children with IgE-dependent food allergy graficzny zapis badania pH-metrycznego, wykazując cechy zapisu fazowego u 14/70 dzieci, występował on z podobną częstością we wszystkich analizowanych grupach (tab. 4). Efekt zastosowania czasowej eliminacji białek mleka krowiego oceniano na podstawie 10-punkto-

wej skali nasilenia objawów wypełnianej przez rodziców przed włączeniem diety hipoalergicznej oraz po dwutygodniowym czasie jej stosowania (ryc. 1). Za wykładnik skuteczności diety przyjęto obniżenie punktacji klinicznej o co najmniej 3 punkty w stosunku do oceny wyjściowej. Na tej podstawie oceniono,

P R AC A O RYG I N A L N A Marzena Funkowicz i inni

r

Wartość badania pH-metrycznego w diagnostyce alergii pokarmowej u dzieci młodszych

377

Wskaźnik pH-metryczny

Grupa A

Grupa B

Grupa C

Razem

pH-metric result

Group A

Group B

Group C

Total

21,82 ± 1,93

21,89 ± 1,22

21,42 ± 1,29

21,67 ± 1,47

120,10 ± 161,58*

98,32 ± 103,52*

59,39 ± 66,67*

88,97 ± 113,37*

3,95 ± 4,84

4,04 ± 3,23

3,46 ± 3,54

3,79 ± 3,82

21,90 ± 21,08

24,32 ± 17,95

24,21 ± 24,77

23,59 ± 21,48

107,55 ± 103,96

106,91 ± 80,98

93,43 ± 89,62

101,70 ± 90,34

10,33 ± 10,34

9,81 ± 5,85

8,76 ± 7,54

9,54 ± 7,91

10,92 ± 11,36

11,24 ± 5,82

9,3 ± 8,29

10,35 ± 8,56

31,50 ± 42,37

29,29 ± 5,95

28,85 ± 21,17

33,39 ± 25,47

Razem

Czas trwania zapisu (min) Duration of study

Liczba epizodów w całym badaniu Number of reflux episodes

Liczba epizodów > 5 min Number of reflux episodes > 5 min

Czas najdłuższego epizodu (min) Duration of the longest episode

Całkowity czas z pH < 4 (min) Total time pH<4

Odsetek czasu z pH < 4 (%) Total time pH<4 (%)

Odsetek czasu z pH <4 w poz. pionowej Time with pH<4 in prone position

Wskaźnik De Meestera De’Meester score

* p < 0,05 Tabela 3. Wyniki badania pH-metrycznego w poszczególnych grupach Table 3. Results of pH-metry in studied groups

Zapis fazowy Phasic tracing

Zapis klasyczny Classic tracing

Grupa A

Grupa B

Grupa C

Group A

Group B

Group C

Total

n = 20

n = 22

n = 28

n = 70

4 (20%)

5 (23%)

5 (15%)

14 (20%)

16 (80%)

17 (77%)

23 (85%)

56 (80%)

Tabela 4. Zapis fazowy a zapis klasyczny pH-metrii w poszczególnych grupach Table 4. Phasic pH-metric tracing and classic tracing in studied groups

Ryc. 1. Ilościowa ocena efektu zastosowania czasowej diety eliminacyjnej w poszczególnych grupach (skala punktowa) Fig. 1. Effect of temporal elimination diet in studied groups

iż modyfikacja diety przyniosła pozytywny skutek u 60% badanych. Wykazano przy tym istotną statystycznie zależność pomiędzy przynależnością do grupy

a efektem interwencji dietetycznej (p < 0,01). W grupie dzieci z IgE-zależną alergią na białka mleka krowiego zastosowanie mieszanki hipoalergicznej (oraz eliminacji innych alergenów, dla których wykazano dodatnie sIgE) przez 2 tygodni przyniosło poprawę w 90% przypadków; średnia różnica punktacji przed interwencją i po interwencji wyniosła w tej grupie 3,55 ±1,28 punktów. Dieta okazała się skuteczna również w grupie dzieci z alergią o domniemanym mechanizmie IgE-niezależnym, choć w tej podgrupie poprawę obserwowano w nieco niższym odsetku przypadków – 77%; średnia różnica punktacji 3,04±1,36 punktów. W grupie pozostałych pacjentów interwencja dietetyczna przyniosła poprawę u 7 pacjentów (25% grupy); różnica punktacji przed interwencją i po interwencji była w tej grupie istotnie mniejsza: 1,29 ± 1,58.

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007

378

Dyskusja Ze względu na możliwość nakładania się uwarunkowań fizjologicznych i patologicznych uporczywych ulewań i wymiotów u małych dzieci, decyzja o konieczności wdrożenia pogłębionej diagnostyki stanowi kluczowy element postępowania lekarskiego. Istotnym czynnikiem wtórnym, mogącym powodować wystąpienie bądź nasilenie objawów refluksu jest alergia pokarmowa. Obserwowane symptomy mogą stanowić przejaw zaburzeń motorycznych, związanych z przewlekłym procesem zapalnym o podłożu alergicznym [4, 16]. Zgodnie ze stanowiskiem North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition (NASPGN) opublikowanym w 2001 r., postępowanie diagnostyczne i leczenie niemowląt i dzieci młodszych z przewlekłymi ulewaniami i wymiotami jest uzależnione od występujących objawów klinicznych [17]. Prawdopodobne rozpoznanie niepowikłanego GER postawić można na podstawie wyczerpująco zebranego wywiadu oraz dokładnie przeprowadzonego badania fizykalnego, po wykluczeniu objawów alarmowych. Istnieje jednak grupa pacjentów, również w najmłodszym okresie życia, którzy wymagają poszerzenia diagnostyki z powodu zwiększonego ryzyka występowania refluksu o charakterze patologicznym. Niepokojący objaw stanowią ulewania występujące wielokrotnie w ciągu doby, o znacznej objętości, z towarzyszącym nasilonym rozdrażnieniem dziecka. Alergia pokarmowa to częsta patologia wieku niemowlęcego i wczesnodziecięcego. Ze względu na złożoną, niejednokrotnie wielonarządową symptomatologię, jej rozpoznanie może stwarzać trudności. Wysoka częstość występowania alergii w objętej badaniem grupie wiekowej, a także jej złożona manifestacja kliniczna, stanowiły upoważnienie do poszukiwania wśród badanych dzieci alergii pokarmowej współistniejącej z refluksem żołądkowo-przełykowym. Jako że istotą przeprowadzonego badania było poszukiwanie odrębności pomiędzy pacjentami z patologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym pierwotnym i wtórnym do alergii pokarmowej, podstawowym kryterium wyodrębnienia grup badanych był wynik próby prowokacyjnej po zastosowaniu dwutygodniowej czasowej eliminacji białek mleka krowiego w celach diagnostycznych. Decyzja o zastosowaniu mieszanek zawierających hydrolizat o znacznym stopniu hydrolizy białka podyktowana była tym, iż białka mleka krowiego stanowią najczęstszy alergen pokarmowy u niemowląt i małych dzieci [18]. Wśród badanych dzieci z patologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym, alergię na białka mleka krowiego rozpoznano u 60%. Zbliżony odsetek współwystępowania alergii

i refluksu żołądkowo-przełykowego wykazali inni autorzy [8–10, 19]. Ze względu na istnienie uznanych i wiarygodnych metod identyfikacji pacjentów z uczuleniem o mechanizmie IgE-zależnym, przy jednoczesnych znaczących trudnościach w rozpoznaniu alergii IgE-niezależnej, wyodrębniono grupę o potwierdzonej odpowiedzi immunologicznej typu I wg Gella-Coombsa oraz pacjentów, u których nie udało się wykazać mechanizmu IgE-zależnego obserwowanych reakcji. Zgodnie ze stanowiskiem Komisji ds. Standardów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego oznaczenia sIgE są uzasadnione u małych dzieci nie tylko z powodu trudności wykonywania SPT, ale głównie ich ograniczonej wiarygodności w tej grupie wiekowej [20]. Pacjenci z dodatnim wynikiem próby eliminacji i prowokacji, u których nie udało się potwierdzić mechanizmu IgE-zależnego alergii pokarmowej, zostali włączeni do grupy B – z rozpoznaniem alergii o domniemanym mechanizmie IgE-niezależnym. Prawdopodobnie zastosowanie bardziej złożonych metod diagnostycznych umożliwiłoby potwierdzenie w tej grupie uwarunkowania obserwowanych reakcji alergicznych mechanizmem IgE-niezależnym. Przesłanką do wnikliwej analizy zapisu pH-metrycznego w wyodrębnionych grupach oraz oceny danych liczbowych opisujących morfologię refluksu żołądkowo-przełykowego były doniesienia CAVATAIO i IACONO o możliwej odmienności jakościowej i ilościowej wyniku badania u niemowląt z refluksem żołądkowo-przełykowym wtórnym do alergii pokarmowej. Poszukiwano zatem możliwości różnicowania dzieci z refluksem samoistnym i w przebiegu alergii na białka mleka krowiego, na podstawie odrębności w zapisie pH-metrycznym. W świetle wyników badań własnych nie udało się potwierdzić specyficzności zapisu fazowego dla dzieci z GER i alergią pokarmową; częstość występowania zapisu o takim charakterze była podobna w grupie pacjentów z alergią IgE-zależną, alergią o domniemanym mechanizmie IgE-niezależnym oraz u chorych z izolowanym patologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym (tab.4). Również MILOCCO i wsp. analizujac 112 dzieci z refluksem, zapis fazowy stwierdzili tylko u 1/18 dzieci z CMA i GER oraz 3/67 dzieci z izolowanym GER [13]. KAMER i wsp. przebadali 58 dzieci (4–36 miesięcy) z alergią pokarmową i podejrzeniem refluksu, potwierdzając współistnienie tych dwóch patologii u 27 dzieci, wśród których u 14 obserwowano zapis o charakterze fazowym [9]. W piśmiennictwie niewiele jest doniesień o wynikach badań nad specyficznością zapisu fazowego u dzieci z CMA i GER, stąd też zagadnienie to stało się jednym z celów badań własnych. Wobec stwierdzonego braku możliwości rozpoznawania refluksu wtórnego do

P R AC A O RYG I N A L N A Marzena Funkowicz i inni

r

Wartość badania pH-metrycznego w diagnostyce alergii pokarmowej u dzieci młodszych

379

alergii pokarmowej na podstawie jakościowej analizy zapisu pH-metrycznego, przeprowadzono porównanie poszczególnych wskaźników ilościowych pomiędzy wyodrębnionymi grupami wykazując, iż jedynym parametrem, w którego zakresie stwierdzono istotne statystycznie różnice, była całkowita liczba epizodów refluksowych. Wskaźnik ten osiągał wyższą wartość u dzieci z alergią pokarmową. Obserwacja ta może przemawiać za osłabieniem czynności motorycznej dolnego zwieracza przełyku wskutek nakładającej się na zmiany refluksowe komponenty zapalnej związanej z procesem alergicznym, co z kolei, indukując wytwarzanie licznych mediatorów, oddziałuje za pośrednictwem układu nerwowego na czynność motoryczną dolnego odcinka przełyku, a także opróżnianie żołądka [5, 21]. Nie do końca zdefiniowana jest również rola eozynofilowego zapalenia przełyku w powstawaniu refluksu. W dotychczasowych badaniach wykazano, iż u chorych z eozynofilowym zapaleniem przełyku dominującym objawem jest dysfagia, spowodowana przez zwężenia przełyku lub inne zaburzenia (uogólniony skurcz przełyku, zwiększone ciśnienie w obrębie dolnego zwieracza przełyku, achalazja) [22]. Z drugiej strony zwiększona liczba epizodów refluksowych u dzieci z alergią, obserwowana w badaniach własnych, może nie mieć bezpośredniego związku z przyczyną refluksu i jego pierwotnym bądź wtórnym charakterem, ale wynikać raczej ze zróżnicowania wiekowego grup. W wieku niemowlęcym, również w przebiegu refluksu fizjologicznego, częściej obserwuje się bowiem liczne epizody wstecznego odpływu, zwykle o krótkim czasie trwania [24, 25]. Skonfrontowano obserwacje własne dotyczące odrębności w zakresie poszczególnych wskaźników pH-metrycznych z danymi z piśmiennictwa. Analiza wyników badania pH-metrycznego 222 dzieci w wieku od 1 do 16 lat przeprowadzona przez JANISZEWSKĄ i wsp. wykazała, że błona śluzowa chorych z GER skojarzonym z IgE-zależną alergią jest istotnie statystycznie częściej narażona na dłuższe szkodliwe działanie kwaśnej treści żołądkowej w porównaniu z chorymi z izolowanym refluksem (większa liczba epizodów refluksowych trwających powyżej 5 minut). Autorzy ci stwierdzili również częstsze występowanie w tej grupie chorych odpływu żołądkowo-przełykowego o znacznym nasileniu (wg JOHNSONA: powyżej 20% czasu z pH w przełyku poniżej 4,0), w porównaniu z pacjentami bez objawów uczulenia [19]. Cytowane wyniki badań potwierdzają, że alergia pokarmowa może zarówno wywoływać, jak i nasilać już istniejący refluks żołądkowo-przełykowy. W badaniach CAVATAIO i wsp. żaden z parametrów pH-metrycznych nie był użyteczny w różnicowaniu przypadków izolowanego i wtórnego wstecznego odpływu żołądkowo-przeły-

kowego [7]. Podobne wyniki przedstawili IACONO [8] oraz SEMENIUK [26]. Dane z piśmiennictwa oraz badań własnych wskazują, że mimo że badanie pH-metryczne jest stosunkowo tanim i prostym narzędziem diagnostycznym, jego wyniki nie pozwalają na zróżnicowanie przyczyn refluksu ani wyodrębnienie dzieci z refluksem wtórnym do alergii pokarmowej. Wobec istniejących trudności w diagnostyce refluksu żołądkowo-przełykowego wtórnego do alergii na białka mleka krowiego na podstawie danych klinicznych oraz wyników badań dodatkowych, NASPGN zaleca u dzieci przewlekle ulewających i wymiotujących stosowanie diety hipoalergicznej bezmlecznej na okres 7–14 dni, celem potwierdzenia bądź wykluczenia współistniejącej alergii na białka mleka krowiego [12]. Niektórzy autorzy stoją na stanowisku, że próbę leczenia dietą eliminacyjną należy poprzedzić badaniem pH-metrycznym celem wyodrębnienia pacjentów z zapisem fazowym [25]. Zastosowanie skal nasilenia objawów umożliwia porównywanie efektów interwencji dietetycznej. Stąd też ten typ weryfikacji skuteczności interwencji znalazł zastosowanie w publikowanych dotychczas badaniach [7, 8, 25, 26]. Szczególnie przydatne wydaje się stosowanie tego typu skal w przypadkach o nasilonych typowych objawach refluksowych, w których natężenie objawów stanowi wykładnik reakcji klinicznej na stosowane postępowanie terapeutyczne. GARZI i wsp. zaproponowali wskaźnik punktowy dla oceny stanu dzieci i efektywności leczenia obejmujący 5 wiodących objawów GER u małych dzieci, wykazując istotne statystycznie zmniejszenie punktacji po zastosowanej interwencji dietetycznej [27]. SEMENIUK i wsp. w swoich badaniach stosowali system punktowy o zakresie 1–5 punktów, przy czym najwyższa ocena stanowiła wyraz braku objawów, podczas gdy 1 punkt odpowiadał objawom bardzo nasilonym (zaostrzenie) [25]. W badaniach własnych wykorzystano system oceny nasilenia dolegliwości na podstawie skali wizualnej, zainspirowanej przez graficzną część dzienniczka objawów stanowiącego część kwestionariusza ReQuest™ [28]. Przyjmując za wykładnik poprawy zmniejszenie punktacji o co najmniej 3 punkty, stwierdzono korzystny efekt zastosowania diety eliminacyjnej u 60% pacjentów. W świetle zaprezentowanych wyników badań oraz przy ograniczonych możliwościach różnicowania pomiędzy refluksem pierwotnym i wtórnym w przebiegu alergii na białka mleka krowiego na podstawie danych klinicznych oraz wyników badań dodatkowych wydaje się, iż u dzieci przewlekle ulewających czasowe wprowadzenie diety hipoalergicznej z następczą prowokacją pokarmową pozwala wyodrębnić chorych z refluksem o podłożu alergicznym, u których włączenie leczenia

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007

380

przyczynowego skutkuje ustąpieniem bądź znaczącym ograniczeniem nasilenia dolegliwości. W związku z dostępnością tej metody diagnostycznej (również w warunkach ambulatoryjnych) oraz kontrowersjami, co do możliwości różnicowania na podstawie analizy zapisu pH-metrycznego, postępowanie takie wydaje się wskazane przed włączeniem szerszej diagnostyki jako stały element programu diagnostycznego.

characteristics of gastro-oesophageal reflux secondary to cows’ milk protein allergy. Arch Dis Child 1996; 75(1): 51–56. 8.

Iacono G, Carroccio A, Cavataio F, i wsp. Gastroesophageal reflux and cow’s milk allergy in infants: a prospective study. J Allergy Clin Immunol 1996; 97(3): 822–827.

9.

Kamer B, Chilarski A, Lange A, i wsp. Gastroesophageal reflux in infants with food allergy. Med Sci Monit 2000; 6(2): 348–352.

10. Semeniuk J, Tryniszewska E, Wasilewska J i wsp. Alergia pokar-

Wnioski 1. Uporczywe ulewania i wymioty u niemowląt i dzieci do lat 3 mogą stanowić wiodący objaw alergii pokarmowej, w badaniach własnych alergię na białka mleka krowiego rozpoznano u 60% badanych z patologicznym refluksem żołądkowo-przełykowym. 2. Porównywalna częstość zapisu fazowego oraz wartości ilościowych wskaźników pH-metrycznych u badanych dzieci z alergią pokarmową i pierwotnym refluksem patologicznym nie potwierdza znaczenia 24-godzinego badania pH-metrycznego jako kryterium różnicującego. 3. Wykazane ustąpienie bądź złagodzenie objawów z górnego odcinka przewodu pokarmowego po czasowej eliminacji mleka u blisko 2/3 badanych dzieci wskazuje, iż krótkotrwała dieta eliminacyjna jest przydatnym testem diagnostycznym wyróżniającym niemowlęta i małe dzieci z ulewaniami oraz wymiotami wywołanymi alergią pokarmową, uzasadniając stosowanie mieszanek hipoalergicznych na wstępnym etapie postępowania z dzieckiem przewlekle ulewającym i wymiotującym.

mowa – czynnik przyczynowy wstecznego odpływu żołądkowo-przełykowego u dzieci. Terapia 1998; 5: 16–19. 11. Dent J, Brun J, Fenrick AM i wsp. An evidence-based appraisal of reflux disease management – the Genval Workshop Report. Gut 1999; 44(supl. 2): 1–17. 12. Rudolph CD, Mazur LJ, Liptak GS i wsp. Guidelines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition. JPGN 2001; 32(supp. 2): S1–S31. 13. Milocco C, Torre G, Ventura A i wsp. Gastro-oesophageal reflux and cows’ milk protein allergy. Arch Dis Child 1997; 77: 183–184. 14. Sampson HA, Sicherer SH, Birnbaum AH. American Gastroenterological Association technical review on the evaluation of food allergy in gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2001; 120: 1026–1040. 15. Kwiecień J, Fyderek K. 24-godzinna pH-metria przełyku u dzieci: metodyka, wskazania, ograniczenia. Pediatr Współ Gastroenterol Hepatol Żyw Dziecka 2002; 4(4): 441–444.. 16. Thor PJ, Herman RM, Laskiewicz J. Patofizjologia zaburzeń motoryki przełyku. Pediatr Współ Gastroenterol Hepatol Żyw Dziecka 2002; 4(2): 109–115. 17. Pediatric GE reflux clinical practice guideline. North American

PIŚMIENNICTWO

Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32: S1–S29.

1.

Nelson SP i wsp. Prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux during infancy. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151: 569.

2.

19. Janiszewska T, Czerwionka-Szaflarska M. IgE-zależna alergia

dzieci – szybko rosnący problem we współczesnej pediatrii. Te-

– czynnik nasilający odpływ żołądkowo-przełykowy u dzieci i

Magazzu G, Scoglio R. Gastrointestinal manifestations of cow’s milk allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89(6, suppl 1): 65–68.

4. 5.

Belgium: The UCB Institute of Allergy; 2003. 21. Orenstein SR, Shalaby TM, Di Lorenzo C i wsp. The spectrum of pediatric eosinophilic oesophagitis beyond infancy: a clini-

Gastroenterol Nutr 2001; 32(suppl 1): S8–9.

cal series of 30 children. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1422-

Collins SM. The immunomodulation of enteric neuromuscular

–1430.

Gastroenterology 1996; 111: 1683–1699.

7.

młodzieży. Med Wieku Rozwoj 2003; 7(2): 211–222. 20. Standardy w alergologii – część I. Górski P, Kruszewski J, red.

Troncone R. Inflammation, food allergy and motility. J Pediatr

function: implications for motility and inflammatory disorders. 6.

tivity. Allergy 2005; 60(suppl 79): 19–24.

Wąsowska-Królikowska K, Krogulska A. Alergia pokarmowa u rapia 2006; 4: 178.

3.

18. Sampson HA. Food allergy – accurately identifying clinical reac-

22. Lundell LR, Dent J, Bennett JR i wsp. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further valida-

Toporowska-Kowalska E, Wąsowska-Królikowska K. Zaburze-

tion of the Los Angeles classification. Gut 1999; 45: 172–180.

nia motoryki przewodu pokarmowego u dzieci – refluks żołąd-

23. Vandenplas Y, Goyvaerts H, Helven R i wsp. Gastroesophageal

kowo-przełykowy i choroba refluksowa, kolka niemowlęca. Klin

reflux as measured by 24-hour pH- monitoring, in 509 healthy

Pediatr 12; 5: 5079–5084.

infants screened for risk of sudden infant death syndrome. Pe-

Cavataio F, Iacono G, Montalto G, i wsp. Clinical and pH-metric

diatrics 1991; 88: 834–840.

P R AC A O RYG I N A L N A Marzena Funkowicz i inni

r

Wartość badania pH-metrycznego w diagnostyce alergii pokarmowej u dzieci młodszych

381

24. Euler AR, Byrne WJ. Twenty-four-hour esophageal intralumi-

28. Bardhan KD. Patrz – ale też słuchaj! ReQuest™: nowy wielo-

nal pH probe testing: a comparative analysis. Gastroenterology

wymiarowy kwestionariusz dolegliwości GERD. Drugs Today

1981; 80: 957–961.

2004; 40(suppl. A): 15–19.

25. Semeniuk J i wsp. Alergia pokarmowa przyczyną refluksu żołądkowo-przełykowego u dzieci najmłodszych. Pediatr Pol 2000; 75(10): 793–802. 26. Orenstein SR, Cohn JF, Shalaby TM. Reliability and validity of

Adres do korespondencji:

Marzena Funkowicz

an infant gastroesophageal reflux questionnaire (abstract). Clin

Klinika Alergologii, Gastroenterologii

Pediatr 1993; 32(8): 472–484.

i Żywienia Dzieci UM w Łodzi

27. Garzi A, Messina M, Frati F, i wsp. An extensively hydrolysed

ZP ZOZ USK nr 4 UM w Łodzi

cow’s milk formula improves clinical symptoms of gastroeso-

ul Sporna 36/50

phageal reflux and reduces the gastric emptying time in infants.

91-738 Łódź

Allergol Immunopathol 2002; 30(1): 36–41.

tel/fax: (42) 6177792 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 19.03.2007 r.