- Email: [email protected]
Łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa u 17-letniej dziewczynki – opis przypadku
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A
Łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa u 17-letniej dziewczynki – opis przypadku Benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) in a 17-year-old girl – case report Emilia Zarzycka-Chroł1, Małgorzata Pawłowska2, Ewa Smukalska1 1 Wojewódzki Szpital Obserwacyjno-Zakaźny w Bydgoszczy Dyrektor: prof. dr hab. med. Waldemar Halota 2 Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK w Bydgoszczy Kierownik: prof. dr hab. med. Waldemar Halota
Opisano przypadek pierwszego w życiu epizodu łagodnej nawracającej wewnątrzwątrobowej cholestazy u 17-letniej dziewczynki. Rozpoznanie BRIC postawiono po wykluczeniu innych przyczyn cholestazy. Autorzy podkreślają rzadkie występowanie choroby oraz fakt, że nie można pominąć jej w diagnostyce różnicowej cholestazy, chociaż jest ona stosunkowo kosztowna (CT, MRCP, ERCP, badania genetyczne) i niesie ze sobą możliwości powikłań (ERCP, biopsja wątroby). W kontekście ostatnich doniesień o możliwości progresji BRIC do PFIC pacjenci z łagodną nawracającą cholestazą wymagają systematycznej opieki hepatologicznej. Słowa kluczowe: cholestaza, BRIC, PFIC, diagnostyka, leczenie This report presents a 17-year-old girl with the first episode of benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC). After exclusion of other causes of cholestasis, BRIC was diagnosed. The authors stress the rare incidence of the disease and that it should not be omitted from the differential diagnosis of cholestasis, although it is quite expensive (CT, MRCP, ERCP) and carries some risk of complications. A recent report has suggested that BRIC may progress to PFIC. In view of this new evidence, patients with benign recurrent cholestasis need regular follow-up. Key words: cholestasis, BRIC, PFIC, diagnosis, treatment Pediatr Pol 2007; 82 (2): 156-158 © 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
156
N
awracające, przemijające epizody żółtaczki ze świądem opisano w roku 1958 jako chorobę SUMMERSKILL i WALSHE’A [1]. Obecnie choroba ta określana jest jako nawracająca łagodna cholestaza wewnątrzwątrobowa (BRIC – benign recurrent intrahepatic cholestasis). Według najnowszych doniesień rozróżnia się co najmniej trzy formy BRIC, wszystkie o podobnym fenotypie. BRIC1 wywołana jest mutacją genu ATP8B1 zlokalizowanego na chromosomie 18q21, odpowiedzialnego za transport aminofosfolipidów; BRIC2 – mutacją genu BSEP aka ABCB11 odpowiedzialnego za sprawność pompy soli kwasów żółciowych, którego locus zmapowano na chromosomie 2q24 [2, 3]. BRIC1 i BRIC2 są dziedziczone autosomalnie recesywnie, trzecia forma niezwiązana z mutacjami ww. genów jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący [4]. Gen odpowiedzialny za wystąpienie BRIC1 zlokalizowano na tym samym chromosomie co gen dla postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC) [2]. Choroba występuje rzadko, częściej dotyczy płci męskiej. Nawracające epizody żółtaczki i cholestazy trwają zwykle od 2 do 24 tygodni, choć opisano także dłużej trwające przebiegi. Pierwszy incydent choroby Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
może wystąpić już w pierwszym roku życia, częściej objawy kliniczne choroby pojawiają się między 19 a 24 r.ż., ale opisano także początek choroby w 6 dekadzie życia [5]. Kolejne epizody żółtaczki pojawiają się z bardzo różną częstością od kilku razy w roku do rzadziej niż co 10 lat. Typowe dla BRIC jest nawrotowe podwyższenie stężenia bilirubiny, kwasów żółciowych i aktywności fosfatazy alkalicznej, z wieloletnimi okresami remisji. Opisano współistnienie zapalenia trzustki w BRIC1 oraz kamicy żółciowej w BRIC2. W BRIC nie stwierdza się trwałych uszkodzeń miąższu wątroby, aczkolwiek ostatnio zwrócono uwagę na możliwość jej progresji w kierunku PFIC. Najczęściej w obrazie histopatologicznym wątroby stwierdza się cechy cholestazy. U 1/3 pacjentów występują różnego stopnia okołowrotne zmiany zapalne. Opisywano także niewielkie włóknienie oraz przypadki ductopenii, prawdopodobnie w zespole nakładania z PFIC [6–8]. Leczenie jest ograniczone, polega głównie na stosowaniu kwasu ursodeoksycholowego (UDCA – ursodeoxycholic acid), cholestyraminy oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Poglądy dotyczące stosowania steroidów są rozbieżne [1]. U pacjentów ze znacznym świądem niepoddającym się
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A Emilia Zarzycka-Chroł i inni
r
Łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa u 17-letniej dziewczynki
157
leczeniu wskazana jest transplantacja wątroby [5, 6]. W piśmiennictwie opisano nieliczne przypadki BRIC wśród pacjentów pediatrycznych, jak dotąd żadnego w Polsce. W pracy przedstawiono przypadek nawracającej łagodnej cholestazy wewnątrzwątrobowej u 17-letniej dziewczynki. Opis przypadku. 17-letnia pacjentka (hist. choroby: 354/04, 383/04, 522/04, 721/04), została przyjęta do szpitala z powodu zażółcenia powłok skórnych z towarzyszącym intensywnym świądem. W tygodniu poprzedzającym ujawnienie choroby odczuwała bóle mięśniowo-stawowe, pobolewania brzucha w prawym podżebrzu i nudności. Pojawiła się gorączka i pokasływanie. Stan ogólny w chwili przyjęcia do szpitala oceniono jako dość dobry. W badaniu przedmiotowym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono: nadmierne odżywienie (BMI = 26,91), zażółcenie powłok skórnych i twardówek, przeczosy, pojedyncze petocje pod lewym sutkiem, rozstępy okolicy sutków oraz powiększenie wątroby. W badaniach laboratoryjnych występowały podwyższone wskaźniki ostrego stanu zapalnego (OB 64, CRP 35 mg/dl), hiperbilirubinemia 5,99 mg/dl z przewagą bilirubiny bezpośredniej 4,61 mg/dl, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej 158 U/ l, GGTP 379U/l, AlAT 99 U/l, AspAT 90 U/l, podwyższone stężenie cholesterolu 250 mg/dl, trójglicerydów 301 mg/dl, kwasów żółciowych 505 mmol/l oraz b globulin 1,41 g/dl. W diagnostyce różnicowej wykluczono zakażenia wirusami pierwotnie hepatotropowymi: HBV (antygen HBs ujemny, anty HBc total ujemne), HDV, HCV (HCV-RNA ujemny), HAV (anty HAV -IgM ujemne) oraz pierwotnie niehepatotropowymi: CMV (CMV-DNA w leukocytach ujemny), EBV (odczyn lateksowy ujemny). Wykluczono zakażenie Toxoplasma gondi (nieobecne przeciwciała w klasach IgA, IgM, IgG). Badanie mikroskopowe oraz test immunoenzymatyczny nie potwierdziły infestacji Giardia intestinalis. Wykluczenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby oparto na braku obecności przeciwciał (AMA, ANA, LKM i SMA) i prawidłowych wartościach gammaglobulin w proteinogramie oraz immunoglobulin (IgM, IgA, IgG). Pacjentka negowała toksyczne tło uszkodzenia wątroby. W rutynowym badaniu USG jamy brzusznej nie wykryto cech kamicy żółciowej. Na oddziale stan ogólny pacjentki pozostawał dobry, nie zgłaszała dolegliwości bólowych w jamie brzusznej, występowały nudności, upośledzone łaknienie, intensywny świąd. W badaniach laboratoryjnych obserwowano narastanie hiperbilirubinemii. Badaniem ERCP wykluczono nieprawidłowości w zewnątrzwątrobowych drogach żółciowych. Badanie TK jamy brzusznej uzupełnione badaniem MRI po-
zwoliło ostatecznie na wykluczenie cholestazy zewnątrzwątrobowej oraz nieprawidłowego przebiegu wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Na podstawie przeprowadzonych badań obrazowych (ERCP+MRI) wykluczono pierwotne stwardniejące zapalenie dróg żółciowych (PSC – primary sclerosing cholangitis). Nieobecność autoprzeciwciał AMA pozwoliła na wykluczenie AMA dodatniej postaci pierwotnej marskości żółciowej (PBC – primary billiary cirrhosis). Wykluczono także niedobór a1-antytrypsyny oraz chorobę Wilsona. W diagnostyce różnicowej uwzględniono również AMA ujemną postać PBC, wrodzoną nawracającą łagodną cholestazę wewnątrzwątrobową oraz niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH – nonalkoholic steatosis hepatitis). Wykonano biopsję wątroby. W trakcie dalszej hospitalizacji, pomimo wzrostu stężenia bilirubiny całkowitej do 11,89 mg/dl, nastąpiła poprawa samopoczucia oraz zmniejszenie świądu, utrzymywały się podwyższone wartości biochemicznych wskaźników cholestazy. W oczekiwaniu na wynik badania morfologicznego bioptatu wątroby, ze względu na narastanie wykładników cholestazy, rozpoczęto steroidoterapię. W leczeniu stosowano ponadto UDCA, cholestyraminę, witaminy rozpuszczalne w tłuszczach. Po tygodniu uzyskano znaczącą poprawę biochemiczną: stężenie bilirubiny całkowitej 4,85 mg/dl, aktywność ALAT 53 U/l, GGTP 47 U/l, fosfatazy alkalicznej 86 U/l. Pacjentkę wypisano do domu w dobrym stanie ogólnym, z zaleceniami kontynuacji leczenia. W kontrolnym badaniu fizykalnym przeprowadzonym po dwóch tygodniach stwierdzano dyskretne zażółcenie twardówek oraz cechy cushingoidalne. W badaniach laboratoryjnych: obniżenie stężenia bilirubiny całkowitej do 1,60 mg/dl, w tym bezpośredniej do 0,67 mg/dl, kwasów żółciowych do 58,1 mmol/l, b-globulin do 0,84 g/dl, aktywność fosfatazy alkalicznej 55 U/l, GGTP 185 U/l. W obrazie histopatologicznym wątroby występowały niecharakterystyczne zmiany uszkodzeniowe z cholestazą wewnątrzwątrobową, bez cech procesu zapalnego i włóknienia. Na podstawie dotychczasowego przebiegu choroby i wyników badań dodatkowych rozpoznano łagodną nawracającą cholestazę wewnątrzwątrobową i kontynuowano dotychczasowe leczenie, odstawiono cholestyraminę, a po 6 tygodniach zakończono steroidoterapię. W 12. tygodniu choroby uzyskano normalizację wykładników biochemicznych czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej 0,95 mg/dl, kwasów żółciowych 2 μmol/l, aktywność ALAT 34 U/l, GGTP 30 U/l) . W okresie 2 lat, które minęły od rozpoznania choroby, nie obserwowano nawrotu żółtaczki. Pacjentka nadal znajduje się w okresie remisji klinicznej
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 2, luty 2007
158
i laboratoryjnej, a ze względów etycznych nie proponowano jej kontrolnej biopsji wątroby.
PIŚMIENNICTWO 1.
Omówienie Nawracająca łagodna cholestaza wewnątrzwątrobowa jest rzadką chorobą, o nieznanej do niedawna etiologii, charakteryzującą się występowaniem nawracających epizodów cholestazy zazwyczaj nie prowadzących do trwałych uszkodzeń miąższu wątroby. Rozpoznanie BRIC opiera się następujących kryteriach: 1. nawracające incydenty żółtaczki ze świądem z biochemicznymi wykładnikami cholestazy, 2. prawidłowy przebieg wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, 3. brak innych czynników prowadzących do wewnątrzwątrobowej cholestazy, 4. bezobjawowy okres między nawrotami, trwający od kilku miesięcy do kilku lat, 5. zastój żółci w bioptacie wątroby w okresie objawowym [6]. Opisany przypadek spełnił wszystkie kryteria dla rozpoznania pierwszego epizodu BRIC. Potwierdzenie rozpoznania choroby opiera się na wynikach badań genetycznych, które w tym przypadku nie były wykonywane. Epizod żółtaczki w BRIC może trwać różnie, od kilku tygodni do kilku miesięcy i z zasady ustępuje samoistnie. Możliwości leczenia w okresie nawrotów są ograniczone. Nie ma również efektywnego leczenia zapobiegającego nawrotom. Trwają dyskusje co do stosowania w tym schorzeniu UDCA i cholestyraminy. Według niektórych autorów cholestyramina skraca fazę żółtaczki, a kwas ursodeoksycholowy łagodzi objawy świądu, inne doniesienia dowodzą, że część pacjentów słabo odpowiada na leczenie cholestyraminą i UDCA [7]. U opisywanej chorej ustąpienie świądu i cholestazy wiązało się z równoczesnym stosowaniem UDCA i cholestyraminy. U niektórych korzystne jest zastosowanie rifampicyny także w skojarzeniu z UDCA [9, 10]. Stosowanie kortykosteroidów budzi nadal kontrowersje [1]. Wydaje się, że w opisanym przypadku zastosowanie kortykosteroidów przyniosło korzystny efekt terapeutyczny. Od 2 lat pacjentka znajduje się w remisji klinicznej i laboratoryjnej, nie przyjmuje żadnych leków. W kontekście ostatnich doniesień o możliwości progresji BRIC do PFIC, pacjenci z łagodną nawracającą cholestazą wymagają systematycznej opieki hepatologicznej [7].
Knapik Z, Żółtaczka W, Brzozowski R, red. Choroby wątroby i dróg żółciowych. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 1998. p. 124–128.
2.
Klomp LWJ, Vargas JC, van Mil SWC, i wsp. Characterization of mutations in ATP8B1 associated with hereditary cholestasis. Hepatology 2004; 40: 27–38.
3.
Van Mil SWC, Van der Woerd WL, Van der Brugge G, i wsp. Benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2 is caused by mutations in ABCB11. Gastroenterology 2004; 127: 379–384.
4.
Floreani A, Molaro M, Mottes M, i wsp. Autosomal dominant benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) unliked to 18q21 and 2q24. Am J Med Genet 2000; 95: 450–453.
5.
Brenard R, Geubel AP, Benhamou JP. Benign recurrent intrahepatic cholestasis. A report of 26 cases. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 546–551.
6.
Van Ooteghem NAM, Klomp LWJ, Berge-Henegouwen GP, i wsp. Benign recurrent intrahepatic cholestasis progressing to progressive familial intrahepatic cholestasis. J Hepatol 2002; 36: 439–443.
7.
Gupta V, Kumar M, Bhatia BD. Benign recurrent intrahepatic
8.
Jankowska I, Pawłowska J, Czubkowski P, Socha P. Genetycz-
cholestasis. Indian J Pediatr 2005; 72(9): 793–794. nie uwarunkowane rodzinne cholestazy wewnątrzwątrobowe – wybrane zagadnienia. Med Sci Rev 2003; 29–33. 9.
Balsells F, Wyllie R, Steffen R, i wsp. Benign recurrent intrahepatic cholestasis: improvement of pruritus and shortening of the symptomatic phase with rifampin therapy: a case report. Clin Pediatr 1997; 36: 483–485.
10. Cancado EL, Leito RM, Carrilho FJ, i wsp. Unexpected clinical remission of cholestasis after rifampicin therapy in patients with normal or slightly increased levels of GGt. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1510–1517.
Adres do korespondencji:
Emilia Zarzycka-Chroł Wojewódzki Szpital Obserwacyjno-Zakaźny ul. Floriana 12 85-030 Bydgoszcz tel. 0 52 32-55-600 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 7.08.2006 r.
Łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa u 17-letniej dziewczynki – opis przypadku Benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) in a 17-year-old girl – case report Emilia Zarzycka-Chroł1, Małgorzata Pawłowska2, Ewa Smukalska1 1 Wojewódzki Szpital Obserwacyjno-Zakaźny w Bydgoszczy Dyrektor: prof. dr hab. med. Waldemar Halota 2 Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK w Bydgoszczy Kierownik: prof. dr hab. med. Waldemar Halota
Opisano przypadek pierwszego w życiu epizodu łagodnej nawracającej wewnątrzwątrobowej cholestazy u 17-letniej dziewczynki. Rozpoznanie BRIC postawiono po wykluczeniu innych przyczyn cholestazy. Autorzy podkreślają rzadkie występowanie choroby oraz fakt, że nie można pominąć jej w diagnostyce różnicowej cholestazy, chociaż jest ona stosunkowo kosztowna (CT, MRCP, ERCP, badania genetyczne) i niesie ze sobą możliwości powikłań (ERCP, biopsja wątroby). W kontekście ostatnich doniesień o możliwości progresji BRIC do PFIC pacjenci z łagodną nawracającą cholestazą wymagają systematycznej opieki hepatologicznej. Słowa kluczowe: cholestaza, BRIC, PFIC, diagnostyka, leczenie This report presents a 17-year-old girl with the first episode of benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC). After exclusion of other causes of cholestasis, BRIC was diagnosed. The authors stress the rare incidence of the disease and that it should not be omitted from the differential diagnosis of cholestasis, although it is quite expensive (CT, MRCP, ERCP) and carries some risk of complications. A recent report has suggested that BRIC may progress to PFIC. In view of this new evidence, patients with benign recurrent cholestasis need regular follow-up. Key words: cholestasis, BRIC, PFIC, diagnosis, treatment Pediatr Pol 2007; 82 (2): 156-158 © 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
156
N
awracające, przemijające epizody żółtaczki ze świądem opisano w roku 1958 jako chorobę SUMMERSKILL i WALSHE’A [1]. Obecnie choroba ta określana jest jako nawracająca łagodna cholestaza wewnątrzwątrobowa (BRIC – benign recurrent intrahepatic cholestasis). Według najnowszych doniesień rozróżnia się co najmniej trzy formy BRIC, wszystkie o podobnym fenotypie. BRIC1 wywołana jest mutacją genu ATP8B1 zlokalizowanego na chromosomie 18q21, odpowiedzialnego za transport aminofosfolipidów; BRIC2 – mutacją genu BSEP aka ABCB11 odpowiedzialnego za sprawność pompy soli kwasów żółciowych, którego locus zmapowano na chromosomie 2q24 [2, 3]. BRIC1 i BRIC2 są dziedziczone autosomalnie recesywnie, trzecia forma niezwiązana z mutacjami ww. genów jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący [4]. Gen odpowiedzialny za wystąpienie BRIC1 zlokalizowano na tym samym chromosomie co gen dla postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC) [2]. Choroba występuje rzadko, częściej dotyczy płci męskiej. Nawracające epizody żółtaczki i cholestazy trwają zwykle od 2 do 24 tygodni, choć opisano także dłużej trwające przebiegi. Pierwszy incydent choroby Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
może wystąpić już w pierwszym roku życia, częściej objawy kliniczne choroby pojawiają się między 19 a 24 r.ż., ale opisano także początek choroby w 6 dekadzie życia [5]. Kolejne epizody żółtaczki pojawiają się z bardzo różną częstością od kilku razy w roku do rzadziej niż co 10 lat. Typowe dla BRIC jest nawrotowe podwyższenie stężenia bilirubiny, kwasów żółciowych i aktywności fosfatazy alkalicznej, z wieloletnimi okresami remisji. Opisano współistnienie zapalenia trzustki w BRIC1 oraz kamicy żółciowej w BRIC2. W BRIC nie stwierdza się trwałych uszkodzeń miąższu wątroby, aczkolwiek ostatnio zwrócono uwagę na możliwość jej progresji w kierunku PFIC. Najczęściej w obrazie histopatologicznym wątroby stwierdza się cechy cholestazy. U 1/3 pacjentów występują różnego stopnia okołowrotne zmiany zapalne. Opisywano także niewielkie włóknienie oraz przypadki ductopenii, prawdopodobnie w zespole nakładania z PFIC [6–8]. Leczenie jest ograniczone, polega głównie na stosowaniu kwasu ursodeoksycholowego (UDCA – ursodeoxycholic acid), cholestyraminy oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Poglądy dotyczące stosowania steroidów są rozbieżne [1]. U pacjentów ze znacznym świądem niepoddającym się
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A Emilia Zarzycka-Chroł i inni
r
Łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa u 17-letniej dziewczynki
157
leczeniu wskazana jest transplantacja wątroby [5, 6]. W piśmiennictwie opisano nieliczne przypadki BRIC wśród pacjentów pediatrycznych, jak dotąd żadnego w Polsce. W pracy przedstawiono przypadek nawracającej łagodnej cholestazy wewnątrzwątrobowej u 17-letniej dziewczynki. Opis przypadku. 17-letnia pacjentka (hist. choroby: 354/04, 383/04, 522/04, 721/04), została przyjęta do szpitala z powodu zażółcenia powłok skórnych z towarzyszącym intensywnym świądem. W tygodniu poprzedzającym ujawnienie choroby odczuwała bóle mięśniowo-stawowe, pobolewania brzucha w prawym podżebrzu i nudności. Pojawiła się gorączka i pokasływanie. Stan ogólny w chwili przyjęcia do szpitala oceniono jako dość dobry. W badaniu przedmiotowym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono: nadmierne odżywienie (BMI = 26,91), zażółcenie powłok skórnych i twardówek, przeczosy, pojedyncze petocje pod lewym sutkiem, rozstępy okolicy sutków oraz powiększenie wątroby. W badaniach laboratoryjnych występowały podwyższone wskaźniki ostrego stanu zapalnego (OB 64, CRP 35 mg/dl), hiperbilirubinemia 5,99 mg/dl z przewagą bilirubiny bezpośredniej 4,61 mg/dl, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej 158 U/ l, GGTP 379U/l, AlAT 99 U/l, AspAT 90 U/l, podwyższone stężenie cholesterolu 250 mg/dl, trójglicerydów 301 mg/dl, kwasów żółciowych 505 mmol/l oraz b globulin 1,41 g/dl. W diagnostyce różnicowej wykluczono zakażenia wirusami pierwotnie hepatotropowymi: HBV (antygen HBs ujemny, anty HBc total ujemne), HDV, HCV (HCV-RNA ujemny), HAV (anty HAV -IgM ujemne) oraz pierwotnie niehepatotropowymi: CMV (CMV-DNA w leukocytach ujemny), EBV (odczyn lateksowy ujemny). Wykluczono zakażenie Toxoplasma gondi (nieobecne przeciwciała w klasach IgA, IgM, IgG). Badanie mikroskopowe oraz test immunoenzymatyczny nie potwierdziły infestacji Giardia intestinalis. Wykluczenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby oparto na braku obecności przeciwciał (AMA, ANA, LKM i SMA) i prawidłowych wartościach gammaglobulin w proteinogramie oraz immunoglobulin (IgM, IgA, IgG). Pacjentka negowała toksyczne tło uszkodzenia wątroby. W rutynowym badaniu USG jamy brzusznej nie wykryto cech kamicy żółciowej. Na oddziale stan ogólny pacjentki pozostawał dobry, nie zgłaszała dolegliwości bólowych w jamie brzusznej, występowały nudności, upośledzone łaknienie, intensywny świąd. W badaniach laboratoryjnych obserwowano narastanie hiperbilirubinemii. Badaniem ERCP wykluczono nieprawidłowości w zewnątrzwątrobowych drogach żółciowych. Badanie TK jamy brzusznej uzupełnione badaniem MRI po-
zwoliło ostatecznie na wykluczenie cholestazy zewnątrzwątrobowej oraz nieprawidłowego przebiegu wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Na podstawie przeprowadzonych badań obrazowych (ERCP+MRI) wykluczono pierwotne stwardniejące zapalenie dróg żółciowych (PSC – primary sclerosing cholangitis). Nieobecność autoprzeciwciał AMA pozwoliła na wykluczenie AMA dodatniej postaci pierwotnej marskości żółciowej (PBC – primary billiary cirrhosis). Wykluczono także niedobór a1-antytrypsyny oraz chorobę Wilsona. W diagnostyce różnicowej uwzględniono również AMA ujemną postać PBC, wrodzoną nawracającą łagodną cholestazę wewnątrzwątrobową oraz niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH – nonalkoholic steatosis hepatitis). Wykonano biopsję wątroby. W trakcie dalszej hospitalizacji, pomimo wzrostu stężenia bilirubiny całkowitej do 11,89 mg/dl, nastąpiła poprawa samopoczucia oraz zmniejszenie świądu, utrzymywały się podwyższone wartości biochemicznych wskaźników cholestazy. W oczekiwaniu na wynik badania morfologicznego bioptatu wątroby, ze względu na narastanie wykładników cholestazy, rozpoczęto steroidoterapię. W leczeniu stosowano ponadto UDCA, cholestyraminę, witaminy rozpuszczalne w tłuszczach. Po tygodniu uzyskano znaczącą poprawę biochemiczną: stężenie bilirubiny całkowitej 4,85 mg/dl, aktywność ALAT 53 U/l, GGTP 47 U/l, fosfatazy alkalicznej 86 U/l. Pacjentkę wypisano do domu w dobrym stanie ogólnym, z zaleceniami kontynuacji leczenia. W kontrolnym badaniu fizykalnym przeprowadzonym po dwóch tygodniach stwierdzano dyskretne zażółcenie twardówek oraz cechy cushingoidalne. W badaniach laboratoryjnych: obniżenie stężenia bilirubiny całkowitej do 1,60 mg/dl, w tym bezpośredniej do 0,67 mg/dl, kwasów żółciowych do 58,1 mmol/l, b-globulin do 0,84 g/dl, aktywność fosfatazy alkalicznej 55 U/l, GGTP 185 U/l. W obrazie histopatologicznym wątroby występowały niecharakterystyczne zmiany uszkodzeniowe z cholestazą wewnątrzwątrobową, bez cech procesu zapalnego i włóknienia. Na podstawie dotychczasowego przebiegu choroby i wyników badań dodatkowych rozpoznano łagodną nawracającą cholestazę wewnątrzwątrobową i kontynuowano dotychczasowe leczenie, odstawiono cholestyraminę, a po 6 tygodniach zakończono steroidoterapię. W 12. tygodniu choroby uzyskano normalizację wykładników biochemicznych czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej 0,95 mg/dl, kwasów żółciowych 2 μmol/l, aktywność ALAT 34 U/l, GGTP 30 U/l) . W okresie 2 lat, które minęły od rozpoznania choroby, nie obserwowano nawrotu żółtaczki. Pacjentka nadal znajduje się w okresie remisji klinicznej
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 2, luty 2007
158
i laboratoryjnej, a ze względów etycznych nie proponowano jej kontrolnej biopsji wątroby.
PIŚMIENNICTWO 1.
Omówienie Nawracająca łagodna cholestaza wewnątrzwątrobowa jest rzadką chorobą, o nieznanej do niedawna etiologii, charakteryzującą się występowaniem nawracających epizodów cholestazy zazwyczaj nie prowadzących do trwałych uszkodzeń miąższu wątroby. Rozpoznanie BRIC opiera się następujących kryteriach: 1. nawracające incydenty żółtaczki ze świądem z biochemicznymi wykładnikami cholestazy, 2. prawidłowy przebieg wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, 3. brak innych czynników prowadzących do wewnątrzwątrobowej cholestazy, 4. bezobjawowy okres między nawrotami, trwający od kilku miesięcy do kilku lat, 5. zastój żółci w bioptacie wątroby w okresie objawowym [6]. Opisany przypadek spełnił wszystkie kryteria dla rozpoznania pierwszego epizodu BRIC. Potwierdzenie rozpoznania choroby opiera się na wynikach badań genetycznych, które w tym przypadku nie były wykonywane. Epizod żółtaczki w BRIC może trwać różnie, od kilku tygodni do kilku miesięcy i z zasady ustępuje samoistnie. Możliwości leczenia w okresie nawrotów są ograniczone. Nie ma również efektywnego leczenia zapobiegającego nawrotom. Trwają dyskusje co do stosowania w tym schorzeniu UDCA i cholestyraminy. Według niektórych autorów cholestyramina skraca fazę żółtaczki, a kwas ursodeoksycholowy łagodzi objawy świądu, inne doniesienia dowodzą, że część pacjentów słabo odpowiada na leczenie cholestyraminą i UDCA [7]. U opisywanej chorej ustąpienie świądu i cholestazy wiązało się z równoczesnym stosowaniem UDCA i cholestyraminy. U niektórych korzystne jest zastosowanie rifampicyny także w skojarzeniu z UDCA [9, 10]. Stosowanie kortykosteroidów budzi nadal kontrowersje [1]. Wydaje się, że w opisanym przypadku zastosowanie kortykosteroidów przyniosło korzystny efekt terapeutyczny. Od 2 lat pacjentka znajduje się w remisji klinicznej i laboratoryjnej, nie przyjmuje żadnych leków. W kontekście ostatnich doniesień o możliwości progresji BRIC do PFIC, pacjenci z łagodną nawracającą cholestazą wymagają systematycznej opieki hepatologicznej [7].
Knapik Z, Żółtaczka W, Brzozowski R, red. Choroby wątroby i dróg żółciowych. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 1998. p. 124–128.
2.
Klomp LWJ, Vargas JC, van Mil SWC, i wsp. Characterization of mutations in ATP8B1 associated with hereditary cholestasis. Hepatology 2004; 40: 27–38.
3.
Van Mil SWC, Van der Woerd WL, Van der Brugge G, i wsp. Benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2 is caused by mutations in ABCB11. Gastroenterology 2004; 127: 379–384.
4.
Floreani A, Molaro M, Mottes M, i wsp. Autosomal dominant benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) unliked to 18q21 and 2q24. Am J Med Genet 2000; 95: 450–453.
5.
Brenard R, Geubel AP, Benhamou JP. Benign recurrent intrahepatic cholestasis. A report of 26 cases. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 546–551.
6.
Van Ooteghem NAM, Klomp LWJ, Berge-Henegouwen GP, i wsp. Benign recurrent intrahepatic cholestasis progressing to progressive familial intrahepatic cholestasis. J Hepatol 2002; 36: 439–443.
7.
Gupta V, Kumar M, Bhatia BD. Benign recurrent intrahepatic
8.
Jankowska I, Pawłowska J, Czubkowski P, Socha P. Genetycz-
cholestasis. Indian J Pediatr 2005; 72(9): 793–794. nie uwarunkowane rodzinne cholestazy wewnątrzwątrobowe – wybrane zagadnienia. Med Sci Rev 2003; 29–33. 9.
Balsells F, Wyllie R, Steffen R, i wsp. Benign recurrent intrahepatic cholestasis: improvement of pruritus and shortening of the symptomatic phase with rifampin therapy: a case report. Clin Pediatr 1997; 36: 483–485.
10. Cancado EL, Leito RM, Carrilho FJ, i wsp. Unexpected clinical remission of cholestasis after rifampicin therapy in patients with normal or slightly increased levels of GGt. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1510–1517.
Adres do korespondencji:
Emilia Zarzycka-Chroł Wojewódzki Szpital Obserwacyjno-Zakaźny ul. Floriana 12 85-030 Bydgoszcz tel. 0 52 32-55-600 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 7.08.2006 r.