Atteinte pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique. Partie I. Pneumopathie interstitielle chronique fibrosante

Rev M6d Interne 1999 ; 20 : 1004-16 © 1999 t~ditions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS. Tous droits r6servds

Mise au point

Atteinte pulmonaire Pneumopathie

a u c o u r s d e la s c l 6 r o d e r m i e s y s t 6 m i q u e . P a r t i e I. interstitielle chronique fibrosante

I. Marie l, H. L6vesque ~, S. Dominique 2, EY. Hatron 3, U. Michon-Pasturel 3, M. Remy-Jardin 4, H. Courtois Ddpartement de m~decine interne, centre hospitalier universitaire de Rouen-Boisguillaume, 76031 Rouen cedex ; 2 service de pneumologie, centre hospitalier universitaire de Rouen, 76031 Rouen cedex ; 3 service de m~decine interne, hOpital Claude-Huriez, centre hospitalier universitaire de Lille, 59037 Lille cedex ; 4 service de radiologie, h6pital Calmette, centre hospitalier universitaire de Lille, 59037 Lille cedex, France (Re~u le 5 janvier 1999; accept6 le 7 mai 1999)

R6sum6 Introduction. - La pneumopathie interstitielle chronique fibrosante constitue la plus fr6quente des manifestations respiratoires de la scl6rodermie syst6mique, et sa pr6valence est estim6e h 80 %. Elle demeure une complication grave de la maladie dont elle repr6sente, l'heure actuelle, la premiere cause de mortalit6, aboutissant au d6c~s par insuffisance respiratoire chronique dans 20 a 60 % des cas. Actualit£s et p o i n t s forts. - Sa date de survenue demeure inconnue, mais elle est exceptionnellement r6v61atrice de la scl6rodermie syst6mique. Ses signes d'appel cliniques sont tardifs et leur apparition traduit une atteinte respiratoire 6tendue, affectant plus de 50 % de l ' e n s e m b l e du p a r e n c h y m e p u l m o n a i r e . Les e x p l o r a t i o n s c o m p l 6 m e n t a i r e s de c h o i x p o u r la d6pister, p r 6 c o c e m e n t , s o n t la tomodensitom6trie haute r6solution et les explorations fonctionnelles respiratoires, qui devraient ~tre r6alis6es lors du bilan initial et de la surveillance annuelle de la maladie. De plus, les donn6es de la tomodensitom6trie haute r6solution ont un int6r6t pronostique, car il existe une corr61ation entre la nature et la s6v6rit6 des 16sions tomodensitom6triques et histologiques. Les indications des autres examens, en particulier du lavage broncho-alv6olaire, restent ~ d6terminer. Son traitement sp6cifique n'est pas clairement 6tabli. L'association du cyclophosphamide et des corticoYdes est en cours d'6valuation (indications, modalit6s &administration, dur6e), et elle pourrait ~tre la plus efficace. Projets etperspectives. - La pneumopathie interstitielle chronique fibrosante repr6sente un des principaux facteurs de morbidit6 et de mortalit6 au cours de la scl6rodermie syst6mique. A l'heure actuelle, l'accent doit &re mis sur l'importance de son diagnostic et de sa prise en charge th6rapeutique pr6coce. © 1999 Editions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS

sel~rodermie syst~mique / atteinte pulmonaire / pneumopathie interstitielle fibrosante chronique

Summary - Pulmonary involvement in systemic sclerosis. Part I: Chronic pulmonary interstitial fibrosis. Introduction. - Chronic pulmonary interstitial fibrosis is the most frequent respiratory manifestation in systemic sclerosis, occurring in 80% o f cases. It remains a severe complication o f the disease and is the primary cause of mortality related to respiratory, insufficiency in 20 to 60% o f cases. Current k n o w l e d g e a n d key points. - The date o f onset o f interstitial lung disease remains undetermined, and only in rare cases does it reveal the p r e s e n c e o f systemic sclerosis. The clinical signs are only observable at a later stage, when at least 50% o f the lung parenchyma is affected. The methods o f choice adopted f o r early diagnosis o f this disease are high resolution computed tomography and p u l m o n a r y f u n c t i o n a l investigations; they should be carried out during the preliminary investigation and at follow-up once a year. Moreover, high resolution computed tomography also provides prognostic data, f o r there is a correlation between the type o f lesion and its severity as d e t e r m i n e d by high resolution c o m p u t e d t o m o g r a p h y and by histological findings. The value o f other m e t h o d s o f investigation, in particular bronchoalveolar lavage, has not yet been clearly established. The association o f cyclophosphamide and corticoids is currently being evaluated (indications, administration modalities, duration), and this combination may be the most effective treatment. Future prospects and projects. - Interstitial lung disease is one o f the major causes o f morbidity and mortality in systemic sclerosis. Early diagnosis and management of this disease is therefore o f utmost importance. © 1999 Editions scientifiques et mddicales Elsevier SAS

interstitial lung disease / pulmonary involvement / systemic sclerosis

Pneumopathie interstitielle chronique fibrosante La scl6rodermie syst6mique (SSc) est une connectivite dont la p h y s i o p a t h o l o g i e d e m e u r e inconnue. L'atteinte pulmonaire, rapport6e pour la premi6re fois par von Notthafft en 1898 [1], en constitue l'une des manifestations visc6rales les plus fr6quentes, apr~s les localisations cutan6es, microcirculatoires, 0esophagiennes et intestinales [2-13]. Depuis, de nombreux auteurs en ont d6crit les diff6rents aspects. Les deux principales atteintes respiratoires de la SSc sont la p n e u m o p a t h i e interstitielle chronique fibrosante (PICF) et l'hypertension art6rielle pulmonaire isol6e [2, 3, 5, 9, 12-17]. Les autres complications respiratoires sont moins fr6quentes et sont repr6sent6es par les n6oplasies, l'insuffisance respiratoire par atteinte des muscles respiratoires et les vascularites pulmonaires [5, 13, 18-20]. Enfin, l'association d ' u n e silicose h la SSc, rapport6e pour la premiere fois en 1957, constitue le syndrome d'Erasmus, atteignant les mineurs et dont l'6volution est rapide vers l'insuffisance respiratoire chronique. La pr6valence de ces diff6rentes manifestations varie, selon les 6tudes, essentiellement en fonction des moyens diagnostiques utilis6s. Elle a 6t6 6valu6e entre 30 ~ 50 % dans les s6ries cliniques [2, 3, 21-23], 20 ?a 5 0 % dans les s6ries radiographiques [21-25] et 80 ~t 100 % dans les s6ries autopsiques [2, 18, 26-28]. Lorsqu'elles surviennent, elles sont rarement r6v61atrices de la SSc, et dans cette 6ventualit6 il est exceptionnel de ne pas retrouver d'atteinte cutan6e associ6e [29, 30]. Dans une revue de la litt6rature, Lomeo et al. [29] ont collig6 seulement dix observations de SSc sans atteinte cutan6e (SSc sine scleroderma) et r6v616e par une atteinte pulmonaire. L ' a t t e i n t e pulmonaire, en particulier la PICF et l'hypertension art6rielle pulmonaire, repr6sente un des principaux facteurs de morbidit6 et la premibre cause de mortalit6 au cours de la SSc [2, 3, 5, 13, 19-21, 3137]. C'est pourquoi l'accent est mis ?~l'heure actuelle sur l ' i m p o r t a n c e d ' u n diagnostic pr6coce et d ' u n e meilleure prise en c h a r g e t h 6 r a p e u t i q u e de cette atteinte [8, 12]. Cette mise au point est divis6e en deux parties, la premitre consacr6e h la PICF et la seconde [5] aux autres types d'atteinte respiratoire, h savoir l'hypertension art6rielle pulmonaire isol6e, les n6oplasies, les complications iatrogbnes, les h6morragies alv6olaires, l'insuffisance respiratoire par atteinte des muscles respiratoires. PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE CHRONIQUE FIBROSANTE La PICF est la plus fr6quente des complications respiratoires de la SSc. Elle atteint 80 % des patients porteurs de SSc diffuse ou localis6e [2, 3, 13]. Sa date d'apparition dans le cours 6volutif de la SSc demeure

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Figure 1. TDM-HR. Pneumopathie interstitielle fibrosante chronique constitu6e associant des 16sionsmicro- et macrokystiques, des micronodules sous-pleuraux et des 6paississements septaux.

Figure 2. TDM-HR. Pneumopathie interstltielle fibrosante chronique. L6sions pulmonaires pr6dominant dans les territoires inf6rieurs et associant, un aspect en verre d6poli et des bronchiolectasies.

inconnue [2, 3]. Selon Steen et al. [12, 38], elle pourrait survenir, pr6cocement, dans les quatre premibres ann6es de la maladie. Ce caractbre impr6visible et ce mode d'installation souvent insidieux expliquent que la PICF soit souvent reconnue ?aun stade tardif. Les m6canismes physiopathologiques qui concourent ~ sa survenue sont mal 61ucid6s. Ils sont probablement plurifactoriels, associant des facteurs microcirculatoires, immunologiques et g6n6tiques [2, 3]. Ainsi, la pr6sence d'anticorps anti-Scl-70, qui sont positifs respectivement dans 33 % et 18 % des SSc diffuses et localis6es [39], est plus f r 6 q u e m m e n t constat6e dans les SSc diffuses avec PICF [39-43]. A l'inverse, les anticorps anti-centrombres semblent plus souvent associ6s ~ des SSc sans PICF [9, 23, 39, 42-

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I. Marie et al.

45], Steen et al. [23] ont observE, dans une sErie de 165 patients, que la prevalence des anticorps anticentrom~res est infErieure (10 % vs 50 %) chez les patients atteints de PICF par rapport h ceux n'en ayant pas. De m~me, Kane et al. [46] ont montrE, aux Epreuves fonctionnelles respiratoires, chez les patients ayant des anticorps anticentrom~res compares ~ ceux qui n'en ont pas : - une frEquence infErieure de s y n d r o m e restrictif (12,5 % vs 50 %) ; - une diminution moins importante de la capacitE de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) (-27 % vs - 5 0 % de la thEorique). Pour Sato et al. [43], les patients prEsentant des anticorps antihistones seraient dgalement plus exposes h l'apparition d ' u n e PICF, notamment dans une forme severe. Salojin et al. [47] ont constatg, par ailleurs, que les anticorps anti-cellules endothEliales pourraient favoriser l'apparition d ' u n e PICF chez ces patients. Les rgsultats de cette Etude prEliminaire ndcessitent, c e p e n d a n t , d ' e t r e confirmEs par d'autres Equipes. Au plan gEnEtique, le phEnotype H L A - D R 3 / D R 52 semble constituer un ElEment prEdisposant de l'installation d'une PICF [48, 49]. Lynch et al. [49] rapportent une prevalence sup6rieure du HLA-DR3 chez les patients sclErodermiques p o r t e u r s d ' u n e P I C F p a r r a p p o r t aux p a t i e n t s indemnes d'atteinte pulmonaire (43 % vs 20 %). Dans une sErie de 75 patients, Briggs et al. [48] observent une frEquence plus ElevEe des haplotypes HLA-DR3 (52 % vs 24 %), D R W 5 2 a (50 % vs 12 %) et DR 3/DRW 52a (45 % vs 6 %) dans le groupe porteur d'une PICF par rapport ~ celui sans PICF. ComplEtEe par la recherche des anticorps anti-Scl-70,.positive dans 24 % des cas avec PICF et dans aucun des cas sans PICF, cette Etude permet d ' e s t i m e r ~ 16,7 le risque relatif de dEvelopper une PICF en cas de phEnotype H L A - D R 3 / D R W 5 2 a avec presence d'anticorps anti-Scl-70. D'autres travaux sont nEcessaires pour Evaluer l'intErEt Eventuel de la determination du phEnotype H L A - D R en cas de SSc et la surveillance pulmonaire Etroite des patients ~ risque. Parmi les autres facteurs incriminEs dans la genbse de la PICF au cours de la SSc, il a EtE Egalement invoquE la responsabilitd des microaspirations rEpEtEes de liquide gastrique secondaires des troubles moteurs cesophagiens [50, 51] et le r61e de certaines substances telles que la silice, le chlorure de vinyle et le L-hydroxytryptophane [3, 52-54]. Manifestations

cliniques

La P I C F reste l o n g t e m p s a s y m p t o m a t i q u e [2, 3]. Ainsi, dans certaines series, les signes cliniques pulmonaires ne sont presents que chez moins de 1 % des patients lors du diagnostic de la SSc [2]. D'une faqon

Figure 3. TDM-HR. Pneumopathie interstitielle fibrosante chronique. L6sions pulmonaires associant un aspect en verre dEpoli, des micronodules sous-pleuraux, des 6paississements septaux et des bronchiolectasies.

4 . TDM-HR. Pneumopathie interstitielle fibrosante chronique 6voluEe.AspectcaractEristique en rayon de miel associ6 h des 16sions en verre dEpoli, predominant dans les territoires infErieurs et pEriphEriques. Figure

gEnErale, leur apparition traduit une atteinte respiratoire &endue, affectant plus de 50 % de l'ensemble du parenchyme pulmonaire [3]. Les signes fonctionnels de PICF sont varies et non spEcifiques. I1 peut s'agir : - d'une dyspnde, principalement ~ l'effort [2, 3, 9, 33, 55, 56]. Sa frdquence est diversement rapportEe selon les sdries ( 2 1 % ~ 88 % des cas) [2, 3, 8, 13, 23, 55, 57], et est notEe dans 55 % des cas dans une mEtaanalyse portant sur 11 series regroupant 323 patients [58]; - d'une toux gdnEralement s6che et persistante [3, 8, 9, 13, 21, 26, 35, 57, 59]. Son caractEre productif tra-

Pneumopathie interstitielle chronique fibrosante

Figure 5. TDM-HR. Pneumopathie interstitielle fibrosante chro-

nique 6volu6e. Fibrose pulmonaire diffuse int6ressant les lobes infErieurs et sup6rieurs, se traduisant par une destruction microkystique de topographie sous-pleurale pEriph6rique, et associEe ~ un aspect en verre d6poli du parenchyme pulmonaire restant. duit l ' e x i s t e n c e de 16sions de destruction alv6olaire et/ou bronchiolaire susceptibles de favoriser les surinfections microbiennes [3] ; - de douleurs thoraciques dans 16 % des cas [55], pouvant traduire une complication pulmonaire infectieuse, une atteinte pleurale sp6cifique [2, 3, 21, 26] ou encore un pneumothorax par rupture de kystes pulmonaires sous-pleuraux [2, 3, 60] ; - d'h6moptysies dans de rares cas [2, 3], attribu6es ~t la pr6sence de t61angiectasies bronchiques [2, 3, 61, 62], mais qui doivent de principe faire rechercher un cancer bronchopulmonaire. L ' e x a m e n p h y s i q u e peut trouver des rfiles cr6pitants, parfois un wheezing (19 % des cas) [2, 63], et des signes d ' i n s u f f i s a n c e ventriculaire droite en cas d ' h y p e r t e n s i o n art6rielle p u l m o n a i r e secondaire [8, 17, 39]. Un hippocratisme digital [2, 3] est rarement not6, p r o b a b l e m e n t en raison de la pr6sence d ' u n e scl6rodactylie [3, 8]. Examens

compl~mentaires

Divers examens compl6mentaires sont possibles pour d6pister et diagnostiquer une P I C F au cours de la SSc. Parmi eux, nous insisterons plus particulibrement sur la tomodensitom6trie haute r6solution ( T D M - H R ) et les 6 p r e u v e s f o n c t i o n n e l l e s r e s p i r a t o i r e s qui sont recommand6es par la plupart des auteurs ~t la fois pour le bilan initial et la surveillance de cette atteinte.

Radiographie pulmonaire Les signes 6vocateurs de PICF sont d6finis par un syndrome interstitiel de type r6ticulonodulaire qui est bilat6ral et int6resse pr6f6rentiellement les deux tiers inf6-

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Figure 6. TDM-HR. Pneumopathie interstitielle fibrosante chro-

nique 6volu6e, avec notamment destruction totale des lobes puhnonaires inf6rieurs et atteinte s6v6re des lobes sup6rieurs.

rieurs des champs pulmonaires et plus tardivement les apex [2, 3, 8, 9, 13, 21, 35]. Ce syndrome r6alise dans les f o r m e s 6volu6es un aspect en <> accompagn6 d ' u n e trach6om6galie et d ' u n e r6duction de la distance apex pulmonaire - diaphra,gme par rapport aux clich6s initiaux [2, 3, 13, 21]. A c e stade, it s ' a c c o m p a g n e de signes de retentissement cardiovasculaire droit h type de cardiom6galie et d'61argissement des art~res pulmonaires [2, 13, 16, 17, 44, 65]. La radiographie thoracique peut 6galement montrer : - des microcalcifications situ6es dans les poumons ou dans les parties molles [2, 23]. Owens et al. [65] les trouvent chez 40,7 % des 86 patients 6tudi6s ; - des signes pleuraux [2, 65] a type d'6paississements pleuraux signal6s dans 8 % des cas [2, 21], d'6panchem e n t liquidien, ~ t y p e d ' e x s u d a t [2] attribu6 h la fibrose pleurale ou ?~ l'hypertension art6rielle pulmonaire secondaire [2], ou enfin de pneumothorax spontan6 en cas de fibrose pulmonaire s6v~re [2, 21, 60, 66]. Cependant, la pr6sence d ' u n 6panchement pleural doit 6galement faire suspecter la survenue d ' u n e n6oplasie associ6e ~t la P I C F . . La fr6quence de ces anomalies est diversement appr6ci6e [2, 3, 13]. Mais d ' u n e faqon g6n6rale, la radiographie thoracique reste gtricMnent normale ou d'interpr6tation difficile en cas de PICF limit6e ou d6butante. I1 en d6coule que cet examen est n6cessairement insuffisant dans le cadre d'une strat6gie de d6pistage pr6coce d'une atteinte pulmonaire au cours de la SSc [67].

Tomodensitom~trie thoracique en haute r~solution (TDM-HR) La T D M - H R est l ' e x a m e n radiologique de choix, condition de poss6der une technique sans reproche.

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I. Marie et al.

Elle permet la reconnaissance prEcoce d ' a n o m a l i e s Evocatrices de P I C F et une a n a l y s e sEmiologique dEtaillEe de l'ensemble des anomalies. Sa supErioritE sur la r a d i o g r a p h i e standard est incontestable dans le domaine du diagnostic prEcoce [2, 3, 64, 67-76]. Harrison et al. [67] montrent que 44 % des patients avec des signes de PICF en TDMHR ont une radiographie thoracique normale. Schurawitzki et al. [72] ddtectent des aspects Evocateurs de PICF, darts 6 1 % des cas sur la radiographie thoracique contre 9 1 % des cas en TDM-HR, dans le cadre d ' u n dEpistage systEmatique. Ces faits conduisent Seely et al. [73] 5 p r o p o s e r systEmatiquement une T D M - H R lors de l'Evaluation initiale et de la surveillance annuelle de la SSc. Les anomalies dEcrites en T D M - H R sont de types varies [2, 3, 64, 67-69, 71-74, 77]. On peut trouver : - des micronodules de localisation pulmonaire, ou intEressant les interfaces pleuropulmonaire ; dans ce dernier cas, ils sont encore appelds m i c r o n o d u l e s sous-pleuraux ; des images linEaires ou rEticulaires, intralobulaires ou septales ; - des hyperdensitEs en verre dEpoli ; - des images en rayon de miel, qui pourraient se dEvelopper ~t partir d'hyperdensitEs en verre dEpoli prEexistantes [71], et des bronchectasies par traction ; - accessoirement des opacitEs linEaires ou des Epaississements sous-pleuraux. Ces anomalies si~gent prdfErentiellement dans les lobes infErieurs et dans les regions pEriphEriques et postErieures [71, 72, 76, 78]. Elles sont gEnEralement diversement assocides [67, 72]. Dans une Etude portant sur des patients atteints de SSc et d'une PCIF, Seely et al. [73] rapportent la rEpartition suivante de ces lesions pulmonaires : verre dEpoli (73 %), micronodules sous-pleuraux (64 %), micronodules pulmonaires (18 %), opacitEs linEaires en bandes pEriphEriques (55 %), rayon de miel (45 %). Pour permettre une quantification objective et reproductible de ces anomalies, plusieurs auteurs ont propose des grilles de lecture des images T D M - H R aboutissant ~ des scores qui peuvent ~tre utilisEs lors de la surveillance des patients [71, 74, 75, 78-82]. Ces anomalies E1Ementaires ne sont pas spEcifiques de la SSc et se rencontrent au cours d ' a u t r e s affections r e s p o n s a b l e s de fibrose pulmonaire diffuse (fibrose pulmonaire idiopathique dite p r i m i t i v e en particulier) [67, 68, 72]. L'association de ces diffErentes anomalies ~t une dilatation oesophagienne ou plus rarement ~ des calcifications des parties molles sont, nEanmoins, des arguments en faveur d'une origine sclErodermique chez les patients pour lesquels le diagnostic Etiologique ne serait pas encore Etabli. Par ailleurs, des adEnopathies mEdiastinales peuvent ~tre prEsentes [2, 3, 20, 83, 84]. -

W e c h s l e r et al. [20] les retrouvent dans 48 % des 73 cas de SSc analyses par TDM-HR. Sous reserve de l'absence de processus nEoplasique, elles pourraient 6tre secondaires ~ des phEnombnes inflammatoires chroniques ~ mediation immune [20, 83, 84]. Rarement, certains patients peuvent presenter d'authentiques PICF debutantes avec une T D M - H R pulmonaire normale. La T D M - H R a montrE son intEr~t pour apprEcier la sEvEritE et la nature des lesions histologiques de PICF [81]. D ' u n e fa~on gEnErale, les images rEticulaires intralobulaires et en rayon de miel sont le reflet de lesions de fibrose EvoluEe alors que les images en verre dEpoli, qui correspondent h une alvEolite ou ?a un Epaississement fibreux debutant des parois alvEolaires, peuvent rEgresser ou Evoluer vers un aspect en rayon de miel [13, 71, 74, 75, 81, 85, 86]. Selon plusieurs Equipes, l'analyse de ces diverses composantes tomodensitomEtriques de l'atteinte pulmonaire de la SSc peut rev~tir une importance pronostique [13, 71, 75, 76, 81, 85]. Ainsi, la sEvEritE de l'atteinte en T D M - H R appara~t associEe ~t une reduction de la survie des patients indEpendamment de la durEe d'Evolution de la SSc [68, 72, 73]. Ces constatations ont amenE ~ proposer de traiter de manibre plus agressive les patients ayant en T D M - H R des aspects en verre dEpoli [71, 75, 81 ].

Explorations fonctionnelles respiratoires A v e c la radiographie standard et la T D M - H R , les explorations fonctionnelles respiratoires sont de pratique courante lors du bilan initial et de la surveillance des patients atteints de SSc. Elles comportent en routine les mesures des volumes putmonaires (capacitE vitale, capacit6 pulmonaire totale, capacitE rEsiduelle fonctionnelle, volume rEsiduel), des debits expiratoires et de la capacit6 de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO). La gazomEtrie artErielle de repos fait habituellement partie de ce bilan fonctionnel. D ' a u t r e s tests sont p a r f o i s p r o p o s e s , tels que la mesure des compliances pulmonaires et les tests d'effort [70, 76]. Les explorations fonctionnelles respiratoires sont plus sensibles que la radiographie standard pour le dEpistage d'une PICF debutante [8, 21, 23, 35, 69, 76]. Elles sont frEquemment anormales lors du bilan initial des patients avec SSc (40 % ~ 100 % des cas selon les Etudes) [21-23, 59, 65, 87-90]. La diminution de la D L C O est l ' a n o m a l i e la plus prEcoce au cours des PICF de la SSc [2, 3, l l , 13, 76, 91]. Cependant, la reduction isolEe de la DLCO, associEe ~ des volumes pulmonaires normaux, n'est pas un param~tre spEcifique d ' u n e PICF debutante, car elle est Egalement observEe chez les patients porteurs d'une hypertension artErielle pulmonaire isolEe, sans PICF. Le syndrome

Pneumopathie interstitielle chronique fibrosante restrictif, dEfini par une reduction des volumes pulmonaires avec une relative preservation du volume rEsiduel, est observe ~ u n stade plus 6voluE [9, 65]. Certains patients prEsentent, isolEment ou en association, un syndrome obstructif sous forme d'une reduction des debits bronchiques qui fait suspecter une maladie des petites voies aEriennes [3, 8, 13, 21, 23, 35, 41, 65, 8993]. Les perturbations rencontrEes ont EtE dEcrites dans de nombreuses Etudes portant sur des groupes importants de patients. Owens et al. [65] trouvent des anomalies chez 66 % des 165 patients EtudiEs sous la forme d'un syndrome restrictif (28 %) et/ou d'un synd r o m e o b s t r u c t i f (12 %) et d ' u n e reduction de la DLCO (22 %). Jacobsen et al. [90] signalent un syndrome restrictif dans 47 % des cas et une reduction de la DLCO dans 25 % des cas sur 176 patients. Steen et al. [11] mettent en Evidence, au sein d'un groupe de 815 patients, un syndrome restrictif dans 42 % des cas, un syndrome obstructif isolE ou associE dans 13 % des cas et une diminution de la DLCO dans 75 % des cas alors que les explorations fonctionnelles respiratoires restent normales chez 218 patients (27 %). Des differences de rEsultats ont 6t6 rapportEes selon le type diffus ou locatis6 de la SSc [57]. Steen et al. [23] ont montr6 qu'au cours du CREST syndrome (C: calcinose sous-cutanEe; R: phEnom~ne de Raynaud; E : atteinte oesophagienne ; S : sclErodactylie ; T : tElangiectasies), la capacit6 vitale n'Etait pas altErEe, contrairement 5 la forme diffuse o15 elle Etait diminuEe (valeur moyenne = 94 % vs 87 % ; n = 165) alors que les valeurs de la D L C O restaient comparables dans ces deux groupes. Schwaiblmair et al. [93] ont recens6 des valeurs infErieures pour la capacit6 vitale (2,81 L vs 3,59 L), la D L C O (65,2 % vs 102,7 %) et la PaO 2 l'effort au cours des SSc diffuses comparEes aux SSc localisEes. NEanmoins, ces variations ne sont pas constantes c o m m e le montre l'Etude de Kane et al. [46]. En raison de leur caractEre non invasif et d ' u n e bonne reproductibilitE, les explorations fonctionnelles respiratoires p e u v e n t ~tre aisEment rEpEtEes p o u r suivre l'Evolution de l'atteinte respiratoire de la SSc. Elles peuvent fournir des indications de valeur pronostique. Parmi les param~tres EtudiEs, l'importance du syndrome restrictif et une reduction de la D L C O infErieure ~ 40 % de la th~orique apparaissent comme des ElEments pEjoratifs [35]. De fait, des valeurs de D L C O infErieures h 40 % doivent faire rechercher une hypertension artErielle p u l m o n a i r e secondaire ~t la PICF, constituant 6galement un facteur pronostique pEjoratif [5]. Cela a conduit ?a la recherche de corrElations 6ventuelles entre les donndes fonctionnelles et l'importance des lesions histologiques. Mais les rEsultats des diverses Etudes h ce propos restent contradictoires [64, 76, 94]. En revanche, plusieurs travaux ont

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Etabli des relations entre les anomalies obtenues par les e x p l o r a t i o n s f o n c t i o n n e l l e s r e s p i r a t o i r e s et la T D M - H R [67, 68, 71, 76, 95]. La reduction de la DLCO ou de la capacit6 vitale parait corrE16e ~t l'Etendue des modifications tomodensitomEtriques [69, 71, 76]. Le degrE d'extension de l'aspect en rayon de miel est Egalement en relation avec la sEvEritE du syndrome restrictif [69, 71 ].

Lavage broncho-alv~olaire sous bronchoscopie La PICF est caractErisEe par la presence d'une alvEolite au lavage bronchoalvEolaire, quel que soit le territoire alvEolaire concernE lors de l'examen [2, 3, 13, 18, 38, 67, 96-100]. Cette alvEolite est dEfinie par une ElEvation de la cellularitE totale et par le type de modification de la formule cellulaire normale [2, 3, 13, 18, 71, 99, 101, 102]. Pour certains auteurs, cette technique est plus sensible, pour dEpister de fa9on trEs prEcoce une PICF, que la T D M - H R et les explorations fonctionnelles respiratoires [18, 71]. Par exemple, Silver et al. [99] font Etat de la presence d'une alvEolite chez 49 % de leurs 43 patients, lors de dEpistage systEmatique, dans le cadre de la SSc. Les rEsultats de l'analyse du produit de lavage bronchoalvEolaire montrent que la cellularitE totale est trois six fois plus ElevEe chez les patients porteurs de SSc par rapport ~ une population de tEmoins sains [3]. Deux principaux types de <>peuvent se rencontrer dans cette circonstance : il s'agit d'une alvEolite prEdominante, soit ~ neutrophiles, soit ~ lymphocytes [2, 3, 8, 9, 13, 18, 58, 67, 97-102]. L'E1Evation des neutrophiles et des lymphocytes est trouvEe simultanEment dans certains cas (alvEolite mixte) [8, 67, 100]. L'alvEolite ~ neutrophiles est parfois associEe ~ une ElEvation du nombre d'Eosinophiles [2, 3, 9]. Lorsqu'il est precisE, le r a p p o r t des l y m p h o c y t e s CD4/CD 8 est abaissE [82, 98, 100, 101]. Les prEvalences de ces diffErents profils cellulaires au cours des PICF secondaires la SSc varient selon les Etudes [2, 3, 8, 9, 13, 18, 58, 67, 97-102]. Une lymphocytose alvEolaire prEdominante semble ~tre prEsente dans les formes asymptomatiques ou debutantes [98]. Les donnEes du lavage bronchoalvEolaire peuvent, toutefois, ~tre modifiEes chez les patients porteurs d'une SSc associEe ~t un syndrome de Gougerot-Sj6gren secondaire. Des correlations entre les donnEes du lavage bronchoalvEolaire et de la T D M - H R ont EtE notEes par certains [67]. I1 semble que l'alvEolite ~ neutrophiles soit associde h des images en verre dEpoli [9, 13, 75, 81]. Cependant une relation certaine entre son importance et la diffusion des images en verre en dEpoli et/ou en rayon de miel n ' a pas pu ~tre dEmontrEe. Beaucoup de travaux ont cherch6 ~ Etendre ces correlations ~ des ElEments pronostiques et particulibrement h des facteurs prEdictifs de rEponse au traitement

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I. Marie et al.

de la P I C F [3, 38, 82, 97]. La pr6sence d ' u n e alv6olite dite active d6finie par un taux de lymphocytes sup& rieur ~ 15 % et/ou de polynucl6aires sup6rieur fi 5 % para~t associEe ~ une d6gradation clinique et fonctionnelle apr~s un dElai m o y e n de 56,8 semaines dans une 6tude portant sur 79 patients [96]. L'alvEolite ~ neutrophiles paralt, plus particuli~rement, associde ~ une d y s p n 6 e , ?~ des p e r t u r b a t i o n s plus i m p o r t a n t e s des explorations fonctionnelles respiratoires et ~t un pronostic plus sdvbre ~ long terme [9, 99, 100, 102, 104]. Selon Silver et al. [99], la persistance de cette alv6olite g neutrophiles sur des lavages bronchoalv6olaires itdratifs est un 616ment pr6dictif de la rapidit6 d'6volution de la PICF. Harrison et al. [105] ont montr6, dans une s6rie de 30 patients, que ceux dont la P I C F continuait ~ 6voluer malgr6 un traitement avaient une proportion de neutrophiles sur le lavage b r o n c h o a l v 6 o laire plus 61ev6e que les autres patients (13 % vs 5 %), alors que les taux de l y m p h o c y t e s et d'6osinophiles 6taient identiques dans ces deux groupes. A l'inverse, une alv6olite lymphocytaire prddominante permettrait d'esp6rer une 6volution favorable sous traitement [38, 106]. En d6finitive, il semble q u ' u n e alv6olite ~ neutrophiles puisse atre associ6e fi : des anomalies initiales plus 6tendues h la radiographie thoracique et aux explorations fonctionnelles respiratoires [ 13] ; - une diffusion plus 6tendue des opacitds en T D M - H R [82]; - une aggravation plus rapide des parambtres fonctionnels lors du suivi [13, 18, 82, 97, 103]. Malgr6 ces r6sultats, il n ' a pas 6t6 d6montr6 qu'il 6tait utile de suivre l'6volution de ce profil cellulaire par des lavages bronchoalv6olaires r6p6t6s une fois le traitement debut6 [3, 32]. Le tavage bronchoalv6olaire a fait 6galement l'objet de nombreux travaux visant ?~ mieux comprendre les m 6 c a n i s m e s i n f l a m m a t o i r e s c o n d u i s a n t h la fibrose pulmonaire. Parmi les r6sultats obtenus, on peut noter les anomalies suivantes : - 616vation des taux d ' I g G et de complexes immuns [8, 9, 107] ; augmentation du taux d ' a l b u m i n e , attribu6e ~t une alt6ration de la perm6abilit6 capillaire [9, 99, 102] ; - lib6ration a c c r u e de f i b r o n e c t i n e par les m a c r o phages alv6olaires [2, 99] ; 616vation des taux de collag~ne de type III [2, 99] ; - taux accrus de collag6nase et d'61astase, produites par les neutrophiles [9] ; - 616ration du nombre de mastocytes et de leurs produits de synth6se, n o t a m m e n t la tryptase et l'histamine [102] ; a u g m e n t a t i o n des taux de substances, n o t a m m e n t d'endothEline 1, favorisant la prolif6ration et la synth6se de collagbne par les fibroblastes [108] ; -

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- 616ration des taux de TGF/3~, de P D G F A A et BB, de diverses cytokines ( T N F a , MIP-Ic~ et IL6) [109, 1 1 0 ] .

Examens isotopiques pulmonaires Scintigraphie au gallium 67

Cet e x a m e n peut montrer une hyperfixation pulmonaire en cas de processus inflammatoire lid ~ une activation des macrophages [2, 3, 13]. I1 peut s'agir d ' u n e m6thode sensible, mais non spdcifique, de d6pistage d ' u n e P I C F [3, 18, 103]. A u c o u r s des SSc, cette hyperfixation a 6t6 frdquemment trouv6e dans 50 % 75 % des cas [2, 13, 18, 67, 97, 98, 103]. B i e n q u ' E d e l s o n et al. [18] aient signal6 une corr61ation positive entre le degr6 d'hyperfixation et l'intensit6 de l'alv6olite ~ l y m p h o c y t e s au lavage b r o n c h o a l v 6 o laire, d'autres 6quipes n ' o n t pas pu mettre en 6vidence de liens entre les r6sultats de cette scintigraphie et c e u x o b t e n u s p a r la r a d i o g r a p h i e p u l m o n a i r e , la T D M - H R , les explorations fonctionnelles respiratoires et le lavage bronchoalvdolaire [13, 97, 103]. En outre, les anomalies scintigraphiques pulmonaires au gallium ne semblent pas constituer des 616ments pr6dictifs de l'6volution sous traitement [13]. Pour ces raisons, cette technique ne para~t pas intEressante dans une ddmarche de ddpistage de l'atteinte pulmonaire au cours de la SSc [2, 3]. Scintigraphie au didthylinetriamine pentacdtate (DTPA) - Tc 99m

Cette scintigraphie p e r m e t de m e s u r e r la clairance p u l m o n a i r e du D T P A m a r q u 6 au Tc 99m administr6 sous forme inhal6e ~ l'aide d ' u n a6rosol. Cette clairance est augment6e en cas d'alt6ration de la m e m brane alv6olocapillaire. De ce fait, cette mesure pourr a i t ~tre un i n d i c a t e u r p r d c o c e de p h 6 n o m ~ n e s inflammatoires et microcirculatoires pr6c6dant la survenue de la fibrose au cours d ' u n e PICF. La valeur diagnostique de cet examen a 6t6 6tudiEe dans le cadre de la SSc [3, 9, 67, 111]. Selon Harrison et al. [67], il existe une corr61ation positive entre l'accE16ration de la clairance du D T P A - Tc 99m et la diminution de la D L C O . H o o r e l b e k e et al. [112] ont distingu6 deux groupes de patients selon les r6sultats de la scintigraphie au D T P A - Yc 99m. Ils ont compar6 les donn6es des diffErentes techniques d'explorations pulmonaires entre ces deux groupes [112]. Dans cette 6tude, les patients ayant une clairance pulmonaire au D T P A T c 99m a c c r u e par rapport ~ ceux ayant une clairance normale pr6sentaient plus souvent une dyspn6e (90 % vs 20 %), une d i m i n u t i o n de la D L C O (72,7 % vs 20 %) et des anomalies radiographiques pulmonaires (54,5 % vs 0 %) [112]. En revanche, il n ' y avait pas de diff6rence pour la fr6quence de l'alvdolite au lavage

Pneumopathie interstitielle chronique fibrosante bronchoalv6olaire (37,5 % vs 40 %) [112]. Dans ce travail portant sur 30 patients, les pr6valences des anomalies sur la TDM-HR, les explorations fonctionnelles respiratoires, le lavage bronchoalv6olaire et la scintigraphie au D T P A - Tc 99m 6taient respectivement de 100 %, 93 %, 100 % et 7 1 % des cas [112]. Ainsi, il ressort de ces travaux que la sensibilit6 de cette m6thode isotopique ne para~t pas sup6rieure h celles de la T D M - H R et du lavage bronchoalv6olaire. N6anmoins, elle pourrait avoir une valeur pronostique, une publication rapportant que les patients ayant une clairance augment6e de faqon persistante pr6sentaient une d6gradation plus rapide des explorations fonctionnelles respiratoires lors du suivi [111]. Scintigraphie au MIBI-

T c 99m

Richard et al. [113] ont montr6 la pr6sence d'anomalies de fixation sur cet e x a m e n chez des patients atteints de SSc avec des signes cliniques et radiologiques de PICF. Cependant il n ' y avait pas de lien entre le niveau d ' h y p e r f i x a t i o n et les donn6es des explorations fonctionnelles respiratoires. De plus, l'examen restait normal en cas de diminution isol6e de la DLCO. L'int6r& de cette scintigraphie au cours de la SSc reste donc ~ d6montrer.

Histologie pulmonaire Le diagnostic de PICF au cours de la SSc n ' i m p o s e pas, en r~gle g6n6rale, une confirmation anatomopathologique. C ' e s t pourquoi les modifications histologiques qui l ' a c c o m p a g n e n t ont 6t6 majoritairement d6crites sur des s6ries autopsiques, expliquant la pr6dominance rapport6e des aspects de fibrose pulmonaire 6volu6e tels que ceux rencontr6s en cas de PICF primitive [70]. Cette fibrose extensive est distribu6e de faqon diffuse et h6t6rog~ne. Elle int6resse les septa alv6olaires et interlobulaires, l'interstitium p6ribronchiolaire, et elle conduit a la rupture des cloisons interalv6olaires, expliquant,la formation de multiples kystes [2, 9, 26, 102, 103]. A un stade plus pr6coce, la destruction pulmonaire est pr6c6d6e par un oed~me interstitiel, un 6paississement inflammatoire des cloisons alv6olaires avec une infiltration par des cellules mononuc166es et des polynucl6aires neutrophiles associ6s ~ des cellules fibroblastiques constitutives de la matrice conjonctive [2, 9, 64, 86, 93, 102, 103]. .h, c6t6 des anomalies vasculaires satellites des zones de fibrose pulmonaire, des atteintes isol6es des art6rioles et des capillaires pulmonaires ont 6t6 d6crites au cours de PICF d'origine sc16rodermique [9]. Elles sont similaires ~ celles observ6es sur d'autres organes et consistent en une hypertrophie des cellules endoth6liales r6duisant le diarn6tre des vaisseaux, une prolif6ration concentrique de l'intima, un 6paississement et/ou un d 6 d o u b l e m e n t lamellaire de la m e m b r a n e

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basale et des thrombi intracapillaires [2, 26, 114]. Elles 6voquent l'existence d ' u n e vasculopathie primitive. Dans cette hypoth6se, Abraham et al. [115] ont mis en 6vidence au niveau de l'endoth61ium et de l'6pith61ium alv6olaire une surexpression des r6cepteurs ~ l'endoth61ine 1, mol6cule favorisant la prolif6ration des fibroblastes et la synth~se de collag~ne par ces cellules ainsi que les processus inflammatoires.

Examens biologiques sanguins Les examens standard n'apportent pas de renseignements utiles au diagnostic de PICF. Une hyperleucocytose ~t polynucl6aires neutrophiles peut ~tre observ6e et d o i t f a i r e r e c h e r c h e r u n e s u r i n f e c t i o n respiratoire [3]. Une polyglobulie secondaire est possible en cas d'hypox6mie prolong6e par fibrose pulmonaire 6volu6e [3]. Des taux augment6s d ' I g G et d ' I g M ont 6t6 6galement signal6s [3]. Les donn6es des e x a m e n s i m m u n o l o g i q u e s ~ la recherche d'autoanticorps et de l'6tude du phEnotype H L A ont d6j~ 6t6 6voqu6es. Parmi les dosages sp6cialis6s qui restent du domaine de la recherche, la d6termination du taux de procollag~ne de type III, aminopeptide lib6r6 lots du m&abolisme du collag~ne, pourrait &re utile en clinique. Diot et al. [116] ont 6tudi6 28 patients atteints de SSc en comparant les taux s6riques de procollag6ne III en fonction de la pr6sence ou non d'une PICF. Ces auteurs ont montr6 que ce taux est plus 61ev6 chez les patients pr6sentant une PICF (1,30 U/mL vs 0,85 U/mL). En outre, cette 616vation semble corr616e ~t l'6tendue et ~ la s6v6rit6 de la PICF estim6e en T D M - H R [116]. Plus r6cemment, Avila et al. [117] ont trouv6 que le risque de d6velopper une PICF semblait plus marqu6 au cours de la SSc chez les patients porteurs de certains g6notypes de la fibronectine, et notamment des g6notypes AB (HaelII RFLP) et CD (Mspl RFLP).

l~volution et pronostic La PICF reste une complication grave de la SSc [2, 9, 11-13, 31, 35, 59, 71, 91, 99, 118-121]. Elle est ~t l'heure actuelle la premibre cause de mortalit6 des patients au cours de la SSc, avec des taux de d6c~s par insuffisance respiratoire terminale variant de 20 % 60 % [2, 3, 12, 13, 19, 21, 23, 31, 35, 76, 88, 99, 118121]. C'est pourquoi elle constitue un crit~re de manvais pronostic dans la SSc [2, 10, 21, 23, 31, 35, 57, 118, 120, 122, 123]. Steen et al. [23] ont estim6 que le taux de survie h cinq ans des patients atteints de PICF est de 58 % alors qu'il est sup6rieur ~ 90 % chez les patients indemnes sur une s6rie de 165 cas de SSc. Toutefois, l'6volution vers la fibrose pulmonaire grave reste difficile h pr6dire, bien qu'etle paraisse g6n6ralement plus lente que dans la f o r m e idiopa-

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I. Marie et al.

thique de P I C F dite primitive [76, 95, 124]. C ' e s t ainsi, par exemple, que Steen et al. [11] n'observent qu'un taux de 3 1 % de patients ayant une insuffisance respiratoire chronique invalidante (capacitE vitale infErieure h 55 % de la thEorique) p a r m i les 339 patients porteurs de PICF. Globalement, la survie cinq ans des patients sclErodermiques atteints de PICF est estimEe entre 30 % et 50 % [2, 3, 9, 13]. Plusieurs facteurs prEdictifs d'une Evolution rapidement dEfavorable ont Et6 proposes pour mieux apprEcier le pronostic de ces patients. Outre les ElEments propres /l la PICF EvoquEs prEc6demment, des caractEres lies au terrain ou h la SSc elle-m~me ont 6tE individualisEs. Ainsi le sexe masculin [12, 59, 125], l'origine noire [12, 59, 89], le t a b a g i s m e [12, 59, 89] paraissent indiquer un mauvais pronostic. Steen et al. [12] ont Egalement signalE, en colligeant 890 observations de SSc, que la presence d'une SSc diffuse, d'un phEnombne de Raynaud sEvbre, de necroses digitales, d'une myosite, la survenue de la PICF darts les cinq ans suivant le diagnostic de SSc, et l'E1Evation de la vitesse de sedimentation ou la positivit6 des anticorps anti-RNP sont des crit6res prEdictifs d'une Evolution rapidement dEfavorable de la PICF. MalgrE ces r6sultats, il reste difficile de determiner l'avance les risques Evolutifs d'une PICF au cours de la SSc, cette atteinte pouvant rester stable pendant de longues pEriodes. Cela suggbre par ailleurs que les d o m m a g e s dEfinitifs puissent s ' i n s t a l l e r de fa~on rapide et prEcoce au cours du processus inflammatoire intrapulmonaire. Dans cette hypothEse, il y aurait sans doute un intEr~t ~ detecter la PICF ~t un stade prdcoce pour envisager son traitement. Mais fi l'heure actuelle, cette attitude reste ~ valider en l'absence de certitude au sujet des marqueurs prEcoces d'Evolution vers la fibrose, des difficultds ~ 6valuer les crit~res d'dvolutirite et des incertitudes concernant l'efficacitE rEelle des traitements disponibles. Pour aider en partie h ces choix, Steen et al. [126] ont rdcemment propose un questionnaire standardis6 comportant plusieurs items tirds de parambtres cliniques et paracliniques, ayant pour but une Evaluation reproductible, dans le temps, de l'atteinte pulmonaire de la SSc. Enfin, la PICF para~t dgalement constituer un facteur favorisant la survenue d ' u n cancer bronchopulmonaire [3]. Ce risque dvolutif sera abord6 dans la deuxibme partie de cette raise au point [5]. Traitement Parmi les traitements proposes au cours de la SSc, un grand hombre semble dEpourvu d'effets sur l'atteinte pulmonaire. Ainsi, les inhibiteurs calciques, la colchicine [2], le chlorambucil [2, 3, 9, 38, 102, 127], le cyclofEnil [2, 128], la grisEofulvine [2, 9], l'acide para-

aminobenzo~'que [2, 3], le mEtbysergide [3], les agents ch6lateurs [21], des drogues antisErotoninergiques et les relaxines [21], le disodium EDTA [3], l'interfEron y [38], la plasmaphErbse [3, 38] et la photophErbse extracorporelle [9, 129] n'ont pas dEmontrE leur intEr~t.

D-pdnicillamine La D-pEnicillamine a une efficacitE controversEe en l'absence d'Etudes prospectives, randomisEes et/ou en double insu. Plusieurs auteurs rapportent une amElioration de la DLCO chez les patients porteurs d'une SSc et d'une PCIF [2, 3, 13, 32, 38, 99, 119, 130]. Steen et al. [129] trouvent une amelioration significative de la DLCO ~t 2,3 ans chez les patients traitEs par rapport des tEmoins ( + 1 1 % vs +3 %). Dans le travail de Jacobsen et al. [99], cette amelioration para~t persister /a 4,7 ans dans un groupe de 176 patients. BrEll et al. [ 131 ] observent, parallblement h cette amelioration de la DLCO, une diminution du syndrome restrictif. Pour d'autres [32], la D-pEnicillamine ne permettrait d'obtenir qu'une reduction de la dEtErioration de la D L C O (-17,6 % vs - 5 0 %). Une regression de l'alvEolite lymphocytaire sous ce traitement a EtE Egalement montrEe [18], et surtout, dans une seule Etude, une amelioration de la survie des patients avec une PICF [132].

Cortico~des La corticothErapie en monothErapie reste, elle aussi, discutEe [2, 3, 8, 13, 103]. Les cortico'l'des n'agissent pas sur l'alvEolite h neutrophiles [8, 103, 133]. Une amElioration h deux mois sous une posologie de 1 mg/kg/j n'a EtE trouvEe que chez moins de 25 % des patients [13, 133]. Enfin, il faut tenir compte du risque de crise r6novasculaire lors de traitements cortico~'des ~ fortes posologies (> 15 rag/j) chez ces patients [57, 134].

lmmunosuppresseurs Parmi les immunosuppresseurs, le cyclophosphamide en association aux cortico'l'des ~t faible dose para~t ~tre la molecule la plus intEressante [8, 9, 13, 38, 57, 67, 70, 88, 99, 103]. I1 peut ~tre administr6 par voie orale ou en bolus mensuel. Silver et al. [99] ont trait6 cinq patients avec du cyclophosphamide oral (l h 1,5 mg/kg/j) et de la prednisone (< l0 rag/j) pendant, en moyenne, un an. Ces patients prEsentaient une reduction significative de l'alvEolite ?~ neutrophiles au lavage bronchoalvEolaire et une amelioration de la dyspnEe, de la capacit6 vitale et de la DLCO [99]. Akesson et al. [88] ont trait6 un groupe, plus important, de 118 patients par cyclophosphamide oral (2 ~ 2,5 mg/kg/j) et prednisone h faible dose (30 mg/j au debut) pendant un an. Dans cette Etude, la capacit6 vitale et la capacit6 pulmonaire totale s'amElioraient dans respectivement 78 et 66 % des cas, et cette amelioration paraissait plus impor-

Pneumopathie interstitielle chronique fibrosante tante chez les patients qui prrsentaient des signes inflammatoires biologiques [88]. Dans une autre 6 t u d e , il e x i s t a i t u n e a m r l i o r a t i o n p e r s i s t a n t e d e la d y s p n r e et d e la c a p a c i t 6 v i t a l e ( + 1 2 , 2 %) ~ six, 12 et 24 m o i s c h e z 14 p a t i e n t s traitrs p a r c y c l o p h o s p h a m i d e oral (1 ~t 2 m g / k g / j ) et p r e d n i s o n e (< 10 m g / j ) [57]. L e g a i n s u r la c a p a c i t 6 v i t a l e 6tait p l u s m a r q u 6 e n cas d ' a l v r o l i t e l y m p h o c y t a i r e a s s o c i 6 e [57]. K y n d t et al. [135] o n t trait6 six p a t i e n t s p o r t e u r s d ' u n e S S c et d ' u n e P C I F p a r c y c l o p h o s p h a m i d e en b o l u s m e n s u e l (0,5 ~t 0,7 g / m 2) p e n d a n t six h 12 m o i s . D a n s c e t r a v a i l , la c a p a c i t 6 v i t a l e s ' a m r l i o r a i t d a n s 33 % des cas et l ' e x t e n s i o n des 16sions de f i b r o s e pulm o n a i r e ~ la T D M - H R 6tait o b s e r v r e dans s e u l e m e n t 50 % des cas ~ un an [135]. E n f i n , V a r a i et al. [136] o n t trait6 5 p a t i e n t s a v e c du c y c l o p h o s p h a m i d e , e n b o l u s m e n s u e t d e 1 g, p e n d a n t 48 s e m a i n e s ; a u c u n des patients ne r e c e v a i e n t de corticoYdes. A la fin du t r a i t e m e n t , c e s p a t i e n t s p r r s e n t a i e n t u n e r r d u c t i o n de la d y s p n r e (42 % des cas) et u n e a m r l i o r a t i o n signific a t i v e de l ' a l v r o l i t e l y m p h o c y t a i r e au l a v a g e b r o n c h o a l v r o l a i r e , m a i s la c a p a c i t 6 v i t a l e , la D L C O , la s r v r r i t 6 et l ' r t e n d u e des 16sions ~t la T D M - H R et l ' i n tensit6 de l ' a l v r o l i t e a n e u t r o p h i l e s 6taient i n c h a n g r e s [136]. C o m m e 616ments p r r d i c t i f s d ' u n e r r p o n s e f a v o r a b l e au c y c l o p h o s p h a m i d e , il a 6t6 fait m e n t i o n d ' u n p o u r c e n t a g e f a i b l e d e n e u t r o p h i l e s au l a v a g e b r o n c h o a l v r o l a i r e et de la p r r s e n c e de z o n e s en v e r r e d r p o l i h la T D M - H R [9, 13, 18, 71, 97, 82, 99, 100, 102-104]. p r o p o s des autres d r o g u e s i m m u n o s u p p r e s s i v e s , l ' i n t r r r t de l ' a z a t h i o p r i n e n ' a pas 6t6 6tudi6 p r 6 c i s r m e n t [13]. C e p e n d a n t , o n p e u t r e t e n i r d ' u n e 6 t u d e r 6 t r o s p e c t i v e de S t e e n et al. [38], p o r t a n t sur 122 cas de P I C F sur S S c , q u ' i l y avait u n e a m r l i o r a t i o n signific a t i v e p l u s i m p o r t a n t e dans le g r o u p e sous c y c l o p h o s p h a m i d e (n = 14) q u e darts les autres g r o u p e s r e c e v a n t soit des corticoi'des seuls (n = 21), soit d ' a u t r e s i m m u n o s u p p r e s s e u r s ( m r t h o t r e x a t e , a z a t h i o p r i n e ) (n = 16), soit un p l a c e b o (n = 34). N r a n m o i n s , par a n a l o g i e a v e c les r r s u l t a t s de d e u x 6tudes p r o s p e c t i v e s r r c e n t e s [70, 137] p o r t a n t sur la c o m p a r a i s o n de l ' e f f i c a c i t 6 ~ l o n g t e r m e de l ' a s s o c i a t i o n a z a t h i o p r i n e - c o r t i c o s t r r o Y d e s ou des corticostrroYdes seuls sur des p a t i e n t s atteints de P I C F i d i o p a t h i q u e , cette a s s o c i a t i o n p o u r r a i t p r r s e n t e r un i n t r r & en cas de P I C F s e c o n d a i r e ~ la SSc. N o u s n ' i n s i s t e r o n s pas sur les m e s u r e s s y m p t o m a t i q u e s q u i a c c o m p a g n e n t la prise en c h a r g e t h r r a p e u t i q u e des P I C F . M a i s o n p e u t 6 v o q u e r l ' i n t r r r t d ' o b t e n i r u n s e v r a g e du t a b a g i s m e et u n e r r d u c t i o n d e s t r o u b l e s oesophagiens. E n d r f i n i t i v e , le t r a i t e m e n t s p r c i f i q u e d e la P I C F s e c o n d a i r e a la S S c n ' e s t pas t o t a l e m e n t 6tabli [3, 4, 13, 96]. L ' a s s o c i a t i o n de c y c l o p h o s p h a m i d e et de c o r t i c o s t r r o i d e s parait la p l u s e f f i c a c e . M a i s ses m o d a l i -

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trs d'administration, tions prrcises restent a c t u e l l e est en f a v e u r les f o r m e s d r b u t a n t e s

sa d u r 6 e et s u r t o u t ses i n d i c a ~t d r f i n i r , m ~ m e si la t e n d a n c e de son a p p l i c a t i o n p r r c o c e d a n s de P I C F .

RI~FI~RENCES 1 Von Notthafft A. Neue arbeiten und anschihten uber sklerodermia. Zentralbl Allg Pathol Anat 1898 ; 9 : 870-960. 2 Arroliga AC, Podell DN, Matthay RA. Pulmonary manifestations of scleroderma. J Thorac Imaging 1992 ; 7 : 30-45. 3 Black CM, du Bois RM. Organ involvement pulmonary. In: Clements PJ, Furst DE, eds. Systemic sclerosis. Baltimore: Williams and Wilkins; 1996. p. 299-331. 4 Geppert T. Southwestern internal medicine conference: Clinical featares, pathogenic mechanisms, and new developments in the treatment of systemic sclerosis. Am J Med Sci 1990 ; 299 : 193-209. 5 Marie I, L6vesque H, Hatron PY, Dominique S, Courtois H. Atteinte pulmonaire au cours de la sclrrodermie syst6mique. Partie I1. Hypertension artrrielle pulmonaire isol6e, cancers, h6morragie alvrolaire. Rev Mdd Interne 1999; 20: 1017-27. 6 Marie I, Levesque H, Ducrott6 P, Denis P, Benichou J, Hellot MF, et al. Manometry of the upper intestinal tract in patients with systemic sclerosis. A prospective study. Arthritis Rheum 1998 ; 41 : 1874-83. 7 Marie I, Levesque H, Ducrott6 P, Courtois H. Atteinte de l'intestin gr~le au cours de la sclrrodermie syst6mique. Rev Mrd Interne 1999 ; 20 : 504-13 8 Silver RM, Miller KS. Lung involvement in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin North Am 1990 ; 16 : 199-215. 9 Silver RM. Scleroderma. Clinical problems. The lungs. Rheum Dis Clin North Am 1996 ; 22 : 825-40. 10 Simeon CP, Armadans L, Fonollosa V, Vilardell M, Candell J, Tolosa C, et al. Survival prognostic factors and markers of morbidity in spanish patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 1997 ; 56 : 723-8. 11 Steen VD, Graham G, Conte C, Owens G, Medsger TA Jr. Isolated diffusing capacity reduction in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1992 ; 35 : 765-70. 12 Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger TA Jr. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994 ; 37 : 1283-9. 13 Vallance DK, Lynch 11I JP, McCune WJ. Immunosuppressive treatment of the pulmonary manifestations of progressive systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 1995 ; 7 : 174-82. 14 Denton CP, Cailes JB, Phillips GD, Wells AU, Black CM, du Bois RM. Comparison of doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1997 ; 36 : 239-43. 15 Scully RE, Mark EJ, McNeely WF, McNeely BU. Case records of the Massachussetts General Hospital. N Engl J Med 1989 ; 320 : 1333-40. 16 Stupi AM, Steen VD, Owens GR, Barnes EL, Rodnan GP, Medsger TA Jr. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1986 ; 29 : 515-24. 17 Ungerer RG, Tashkin DP, Furst DE, Clements PJ, Gong H Jr, Bein M, et al. Prevalence and clinical correlates of pulmonary arterial hypertension in progressive systemic sclerosis. Am J Med 1983 ; 75 : 65-74. 18 Edelson JD, Hyland RH, Ramsden M, Chamberlain DW, Kortan P, Meindok HO, et al. Lung inflammation in scleroderma: clinical, radiographic, physiologic and cytopathological features. J Rheumatol 1985 ; 12 : 957-63. 19 Lee P, Langevitz P, Alderdice CA, Aubrey M, Baer PA, Baron

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39

40

41

I. Marie et al.

M, et al. Mortality in systemic sclerosis (scleroderma). Q J Med 1992 ; 82 : 139-48. Wechsler RJ, Steiner RM, Spirn PW, Rubin S, Salazar AM, Shah R, et al. The relationship of thoracic lymphadenopathy to pulmonary interstitial disease in diffuse and limited systemic sclerosis: CT findings. AJR 1996 ; 167 : 101-4. McCarthy DS, Baragar FD, Dhingra S, Sigurdson M, Sutherland JB, Rigby M, et al. The lungs in systemic sclerosis (scleroderma). A review and new information. Semin Arthritis Rheum 1988 ; 17 : 271-83. Spagnolatti L, Zoia MC, Volpini E, Convertino G, Fulgoni P, Corsico A, et al. Pulmonary function in patients with systemic sclerosis. Monaldi Arch Chest Dis 1997 ; 52 : 4-8. Steen VD, Owens GR, Fino G J, Rodnan GP, Medsger TA Jr. Pulmonary involvement in systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1985 ; 28 : 759-67. Tuffanelli DL, Winkelmann RK. Systemic scleroderma. A clinical study of 727 cases. Arch Dermatol 1961 ; 84 : 359-71. Weaver AL, Divertie MB, Titus JL. The lung in scleroderma. Mayo Clin Proc 1967 ; 42 : 754-66. D ' A n g e l o WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med 1969 ; 46 : 428-40. Hunninghake GW, Fauci AS. Pulmonary involvement in the collagen vascular diseases. Am Rev Respir Dis 1979 : 119 : 471-503. Weaver AL, Divertie MB, Titus JL. Pulmonary scleroderma. Br J Dis Chest 1968 ; 54 : 490-8. Lomeo RM, Cornella RJ, Schabel SI, Silver RM. Progressive systemic sclerosis sine scleroderma presenting as pulmonary interstitial fibrosis. Am J Med 1989 ; 87 : 525-7. Rodnan GP, Fennell RH Jr. Progressive systemic sclerosis sine scleroderma. JAMA 1962; 180:665-70. Altman RD, Medsger TA Jr, Bloch DA, Michel BA. Predictors of survival in systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1991 ; 34 : 403-13. De Clerck LS, Dequeker J, Francx L, Demedts M. D-penicillamine therapy and interstitial lung disease in scleroderma. A long-term fbllowup study. Arthritis Rheum 1987 ; 30 : 643-50. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA Jr, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988 ; 15 : 202-5. P a r e n t - W o i l l e z K, H a c h u l l a E, B a u t e r s C, H a t r o n PY, Brouillard M, Rifai A, et al. L'hypertension art6rielle pulmonaire primitive: une complication rare, mais souvent mortelle, du CREST syndrome. Rev M6d Interne 1997 ; 18 : 109-13. Peters-Golden M, Wise RA, Schneider P, Hochberg MC, Stevens MB, Wigley F, et al. Clinical and demographic predictors of loss of pulmonary function in systemic sclerosis. Medicine 1984 ; 63 : 221-31. Sfikakis PP, Kyriakidis M, Vergos C, Papazoglou S, Georgiakodis F, Toutouzas P, et al. Diffusing capacity of the lung and nifedipine in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1990 ; 33 : 1634-9. Vayssairat M, Baudot N, Abuaf N, Johanet C. Long-term follow-up study of 164 patients with definite systemic sclerosis: classification considerations. Clin Rheum 1992 ; 11 : 356-63. Steen VD, Lanz JK, Conte C, Owens GR, Medsger TA Jr. Therapy for severe interstitial lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994 ; 37 : 1290-6. Steen VD, Powell DL, Medsger TA Jr. Clinical correlations and prognosis based on serum autoantibodies in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1988 ; 31 : 196-203. Catoggio LJ, Bernstein RM, Black CM, Hughes GRN, Maddison PJ. Serological markers in progressive systemic sclerosis: clinical correlations. Ann Rheum Dis 1983 ; 42 : 23-37. Manoussakis MN, Constantopoulos SH, Gbaroni AE, Moutso-

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60 61

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63

poulos HM. Pulmonary involvement in systemic sclerosis: association with anti-scl 70 antibody and digital pitting. Chest 1987 ; 92 : 509-13. Martinez-Cordero E. Antinuclear antibodies associated with pulmonary involvement in systemic sclerosis. Chest 1989 ; 96 : 960-1. Sato S, Ihn H, Kikuchi K, Takehara K. Antihistone antibodies in systemic sclerosis: association with pulmonary fibrosis. Arthritis Rheum 1994 ; 37 : 391-4. Salerni R, Rodnan GP, Leon DF, Shaver JA. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of progressive systemic sclerosis (scleroderma). Ann Intern Med 1977 ; 86 : 394-9. Steen VD, Ziegler GL, Rodnan GP, Medsger TA Jr. Clinical and laboratory associations of anticentromere antibody in patients with progressive systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1984 ; 27 : 125-3l. Kane GC, Varga J, Conant EF, Spirn PW, Jimenez S, Fish JE. Lung involvement in systemic sclerosis (scleroderma): relation to classification based on extent of skin involvement or autoantibody status. Resp Med 1996 ; 90 : 223-30. Salojin KV, Le Tonqu6ze M, Saraux A, Nassonov EL, Dueymes M, Piette JC, et al. Antiendothelial cell antibodies: useful markers of systemic sclerosis. Am J Med 1997 ; 102 : 178-85. Briggs DC, Vaughan RW, Welsh KI, Myers A, du Bois RM, Black CM. Immunogenetic prediction of pulmonary fibrosis in systemic sclerosis. Lancet 1991 ; 338 : 661-2. Lynch CJ, Singh G, Whiteside TL, et al. Histocompatibility antigens in progressive systemic sclerosis (scleroderma). J Clin Immunol 1982 ; 2 : 314-8. Denis P, Ducrott6 P, Pasquis P, Lefranqois R. Esophageal motility and pulmonary function in progressive systemic sclerosis. Respiration 1981 ; 42 : 21-40. Lock G, Pfeifer M, Straub RH, Zeuner M, Lang B, Scholmerich J, et al. Association of esophageal dysfunction and pulmonary function impairment in systemic sclerosis. Am J Gastroenterol 1997 ; 93 : 341-5. Haustein UF, Anderegg U. Silica induced scleroderma - clinical and experimental aspects. J Rheumatol 1998 ; 25 : 1917-26. Silman AJ. Epidemiology of scleroderma. Curr Opin Rheumatol 1991 ; 3 : 967-72. Silman AJ, Jones S. What is the contribution of occupational environmental factors to the occurrence of scleroderma in men? Ann Rheum Dis 1992 ; 51 : 1322-4. Owens GR, Follansbee WP. Cardiopulmonary manifestations of systemic sclerosis. Chest 1987 ; 91 : 118-27. Silman AJ, Jannini S, Symrnons D, Bacon P. An epidemiological study of scleroderma in the West Midlands. Br J Rheumatol 1988 ; 27 : 286-90. Silver RM, Warrick JH, Kinsella MB, Staudt LS, Baumann MH, Strange C. Cyclophosphamide and low-dose prednisone therapy in patients with systemic sclerosis (scleroderma) with interstitial lung disease. J Rheumatol 1993 ; 20 : 838-44. Alton E, Turner-Warwick M. Lung involvement in scleroderma. In: Black CM, Jayson MIV, eds. Systemic sclerosis (scleroderma). London: John Wiley & Sons; 1988. p. 181-205. Greenwald GI, Tashkin DP, Gong H, Simmons M, Duanns S, Furst DE, et al. Longitudinal changes in lung function and respiratory symptoms in progressive systemic sclerosis. Am J Med 1987 ; 83 : 83-92. Ng SC, Tan WC. Bilateral spontaneous pneumothorax in systemic sclerosis. Report of two cases. J Rheumatol 1990 ; 17:689-91. Kim JH, Follett JV, Rice JR, Hampson NB. Endobronchial telangiectasias and hemoptysis in scleroderma. Am J Med 1988 ; 84 : 173-4. Newman ED, Harrington TM, Amoroso A. Hemoptysis secondary to respiratory tract telangiectasias in CREST syndrome. J Rheumatol 1988 ; 15 : 1874-6. Bjerke RD, Tashkim DP, Clements PJ, Chopra SK, Gong H Jr,

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79

80

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82

Bein M. Small airways in progressive systemic sclerosis. A m J Med 1979 ; 66 : 201-9. Harrison NK, Myers AR, Corrin B, Soosay G, Dewar A, Black CM, et al. Structural features of interstitial lung disease in systemic sclerosis. A m Rev Respir Dis 1991 ; 144 : 706-13. Owens GR, Fino GJ, Herbert DL, Steen VD, Medsger TA, Pennock BE, et al. Pulmonary function in progressive systemic sclerosis: comparison of CREST syndrome variant with diffuse scleroderma. Chest 1983 ; 84 : 546-50. Kosaka Y, Akizuki M, Yoshida S, Mimori T, H o m m a M. Large cystic lesions of the upper lobes of the lungs in two patients with CREST syndrome. Arthritis Rheum 1984 ; 27 : 935-8. Harrison NK, Glanville AR, Strickland B, Haslam PL, Corrin B, A d d i s B J, et al. P u l m o n a r y i n v o l v e m e n t in s y s t e m i c sclerosis: the detection of early c h a n g e s by thin section CT scan, bronchoalveolar lavage and 99m T c - D T P A clearance. Respir Med 1989 ; 8 3 : 4 0 3 - 1 4 . Chan TYK, Hansell DM, Rubens MB, du Bois RM, Wells AU. Cryptogenic fibrosing alveolitis and the fibrosing alveolitis of s y s t e m i c sclerosis: morphological differences on c o m p u t e d tomographic scans. Thorax 1997 ; 52 : 265-70. DEv6nyi K, Czirjak L. High resolution computed tomography for the evaluation of lung involvement in 101 patients with scleroderma. Clin Rheumatol 1995 ; 14 : 633-40. Raghu G. Interstitial lung disease: a diagnostic approach. Are CT Scan and lung biopsy indicated in every patient? A m J Respit Crit Care Med 1995 ; 151 : 909-14. R6my-Jardin M, Remy J, Wallaert B, Bataille D, Hatron PY. P u l m o n a r y i n v o l v e m e n t in p r o g r e s s i v e s y s t e m i c sclerosis: sequential evaluation with CT, pulmonary function tests, and bronchoalveolar lavage. Radiology 1993 ; 188 : 499-506. Schurawitzki H, Stiglbauer R, Graninger W, Herold C, Polzleitner D, Burghuber OC, et al. Interstitial lung disease in progressive systemic sclerosis: high-resolution CT versus radiography. Radiology 1990 ; 176 : 755-9. Seely JM, Jones LT, Wallace C, Sherry D, Effmann EL. Systemic sclerosis: using high-resolution CT to detect lung disease in children. AJR 1998 ; 170 : 691-7. Warrick JH, Bhalla M, Schabel SI, Silver RM. High resolution c o m p u t e d t o m o g r a p h y in early s c l e r o d e r m a lung disease. J Rheumatol 1991 ; 18 : 1520-8. Wells AU, Hansell DM, Rubens MB, Cullinan P, Black CM, du Bois RM. The predictive value of appearances on thin-section computed tomography in fibrosing alveolitis. A m Rev Respir Dis 1993 ; 148 : 1076-82. Wells AU, Hansell DM, Rubens MB, King AD, C r a m e r D, Black CM, et al. Fibrosing alveolitis in s y s t e m i c sclerosis. Indices of lung function in relation to extent of disease on computed tomography. Arthritis R h e u m 1997 ; 40 : 1229-36. Muir TE, Tazelaar HD, Colby TV, Myers JL. Organizing diffuse alveolar damage associated with progressive systemic sclerosis. Mayo Clin Proc 1997 ; 72 : 639-42. Muller NL, Miller RR, Webb W R , Evans KG, Ostrow DN. F i b r o s i n g alveolitis: C T - p a t h o l o g i c correlation. R a d i o l o g y 1987 ; 165 : 731-4. Murata K, Khan A, Rojas K, Herman PG. Optimization of computed tomography technique to demonstrate the fine structure of the lung. Invest Radiol 1988 ; 23 : 170-5. Michon-Pasturel U, R6my-Jardin M, Hatron PY, Hachulla E, R6my J, Devulder B. Etude s6quentielle scanographique du poumon scldrodermique. Rev MEd Interne 1997 ; 18 suppl 5 : 460S. Wells AU, Hansell DM, Corrin B, Harrison NK, Goldstraw P, Black CM, et al. High resolution computed tomography as a predictor of lung histology in systemic sclerosis. Thorax 1992 ; 47 : 738-42. Wells AU, Cullinan P, Hansell DM, Rubens MB, Black CM,

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Newman-Taylor AJ, et al. Fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis has a better prognosis than lone cryptogenic fibrosing alveolitis. A m J Respir Crit Care Med 1994 ; 149 : 1583-90. Bhalla M, Silver RM, Shepard JO, McLoud TC. Chest CT in patients with scleroderma: prevalence of asymptomatic esophageal dilatation and mediastinal l y m p h a d e n o p a t h y . A JR 1993 ; 161 : 269-72. Garber SJ, Wells AU, du Bois RM, Hansell DM. Enhanced mediastinal lymph modes in the fibrosing alveolitis of systemic sclerosis. Br J Radiol 1992 ; 65 : 983-6. Wells AU, Rubens MB, du Bois RM, Hansell DM. Serial CT in fibrosiug alveolitis: prognostic significance of the initial pattern. AJR 1993 ; 161 : 1159-65. Wells AU, Rubens MB, du Bois RM, Hansell DM. Functional impairment in fibrosing alveolitis: relationship to reversible disease on thin section computed tomography. Eur Respir J 1997 ; 10 : 280-5. A k e s s o n A, W o l l h e i m FA. O r g a n m a n i f e s t a t i o n s in 100 patients with progressive systemic sclerosis: a comparison between the C R E S T s y n d r o m e and diffuse scleroderma. Br J Rheumatol 1989 ; 28 : 281-6. Akesson A, Scheja A, Lundin A, Wollheim FA. Improved pulm o n a r y function in systemic sclerosis after treatment with cyclophosphamide. Arthritis R h e u m 1994 ; 37 : 729-35. Guttadauria M, Ellman H, Emmanuel G, Kaplan D, Diamond H. Pulmonary function in scleroderma. Arthritis Rheum 1977 ; 20 : 1071-9. Jacobsen S, Halberg P, Ullman S, Hoier-Madsen M, Petersen J, Mortensen J, et al. A longitudinal study of pulmonary function in danish patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol 1997 ; 16 : 384-90. Bagg LR, Hughes DTD. Serial pulmonary function tests in progressive systemic sclerosis. Thorax 1979 ; 34 : 224-8. Dujic Z, Eterovic D, Tocilj J, Andjelinovic D. Increase of pulmonary diffusing capacity in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1994 ; 33 : 437-41. Schwaiblmair M, Behr J, Fruhmann G. Cardiorespiratory responses to incremental exercise in patients with systemic sclerosis. Chest 1996 ; 110 : 1520-5. Cherniack RM, Colby TV, Flint A, Thurlbeck W M , Waldron L, Schwarz MI, et al. Correlation of structure and function in idiopathic pulmonary fibrosis. A m J Respir Crit Care Med 1995 ; 151 : 1180-8. Wells AU, Hansell M, Rubens MB, Cailes JB, Black CM, du Bois RM. Functional impairment in lone cryptogenic fibrosing alveolitis and fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. A comparison. A m J Respir Crit Care Med 1997 ; 155 : 1657-64. Behr J, Adelmann-Grill BC, Hein R, Beinert T, Schwaiblmair M, Krombach F, et al. Pathogenetic and clinical significance of fibroblast activation in scleroderma lung disease. Respiration 1995 ; 62 : 209-16. Miller KS, Smith EA, Kinesella M, Schabel SI, Silver RM. Lung disease associated with progressive systemic sclerosis. Assessment of interlobar variation by bronchoalveolar lavage and comparison with noninvasive evaluation of disease activity. A m Rev Respir Dis 1990 ; 141 : 301-6. Owens GR, Paradis IL, Gryzan S, Medsger TA Jr, Follansbee WP, Klein HA, et al. Role of inflammation in the lung disease of systemic sclerosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis. J Lab Clin Med 1986 ; 107 : 253-60. Silver RM, Miller KS, Kinsella MB, Smith EA, Schabel SI. Evaluation and management of scleroderma lung disease using bronchoalveolar lavage. A m J Med 1990 ; 88 : 470-6. Wallaert B, Hatron PY, Grosbois JM, Tonnel AB, Devulder B, Voisin C. Subclinical pulmonary involvement in collagen vas-

1016

101

102 103

104

105

106 107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

I. Marie et al.

cular diseases assessed by bronchoalveolar lavage. Relationship between alveolitis and subsequent changes in lung function. Am Rev Respir Dis 1986 ; 133 : 574-80. Domogala-Kulawik J, Hoser G, Kawalect M, Doboszynska A, Kawiak J, Droszcz W. Lymphocyte phenotyping in systemic sclerosis. A flow cytometry analysis of lymphocytes in bronchoalveolar lavage fluid. Anal Quant Cytol Histol 1997 ; 19 : 264-70. Silver RM. Interstitial lung disease of systemic sclerosis. Intern Rev Immunol 1995 ; 12 : 281-91. Rossi GA, Bitterman PB, Rennard SI, Ferrans VJ, Crystal RG. Evidence for chronic inflammation as a component of the interstitial lung disease associated with progressive systemic sclerosis. Am Rev Respir Dis 1985 ; 131 : 612-7. Cailes JB, O'Connor C, Pantelidis P, Southcott AM, Fitzgerald MX, Black CM. Neutrophil activation in fibrosing alveolitis: a comparison of lone cryptogenic fibrosing alveolitis and systemic sclerosis. Eur Respir J 1996 ; 9 : 992-9. Harrisson NK, Wells AU, Hansell D, Black CM, du Bois RM. Treatment of lung disease in systemic sclerosis: a clinical comparison of responders and non-responders. Am Rev Respir Dis 1992 ; 145 : A755. Rudd RM, Haslam PL, Turner-Warwick M. Cryptogenetic fibrosing alveolitis. Am Rev Respir Dis. 1981 ; 124 : 1-8. Silver RM, Metcalf JF, LeRoy EC. Interstitial lung disease in scleroderma. Immune complexes in sera and bronchoalveolar lavage fluid. Arthritis Rheum 1986 ; 29 : 525-31. Odoux C, Crestani B, Lebrun G, Rolland C, Aubin P, Seta N, et al. Endothelin-1. Secretion by alveolar macrophages in systemic sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 1429-35. Bolster MB, Ludwicka A, Sutherland SE, Strange C, Silver RM. Cytokine concentration in hronchoalveolar lavage fluid of patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1997 ; 40 : 743-51. Ludwicka A, Ohba T, Trojanowska M, Yamakage A, Strange C, Smith EA, et al. Elevated levels of platelet derived growth factor and transforming growth factor-]31 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with scleroderma. J Rheumatol 1995 ; 22 : 1876-83. Wells AU, Hansell DM, Harrison NK, Lawrence R, Black CM, du Bois RM. Clearance of inhaled 99m-Tc DTPA predicts the clinical course of fribrosing alveolitis. Eur Respir J 1993 ; 6 : 797-802. Hoorelbeke A. l~valuation de la scintigraphie de perm6abilit6 alv6olaire et intestinale darts la scl6rodermie [th6se]. Lille; 1991. Richard M, Cox D, Earle L, Varga J. Abnormal uptake of Tc99m MIBI, a novel myocardial imaging agent, in the lungs of patients with systemic sclerosis. Clin Nucl Med 1998 ; 23 : 1925. Al-Sabbagh MR, Steen VD, Zee BC, Nalesnik M, Trostle DC, Bedetti CD, et al. Pulmonary arterial histology and morphometry in systemic sclerosis: a case-control autopsy study. J Rheumatol 1989 ; 16 : 1038-42. Abraham DJ, Vancheeswaran R, Dashwood MR, Rajkumar VS, Pantelides P, Shi-wen X, et al. Increased levels of endothelin-1 and differential endothelin type A and B receptor expression in scleroderma-associated fibrotic lung disease. Am J Pathol 1997 ; 151 : 831-41. Diot E, Diot P, Valat C, Boissinot E, Asquier E, Lemarie E, et al. Predictive value of serum III procollagen for diagnosis of pulmonary involvement in patients with scleroderma. Eur RespirJ 1995 ; 8 : 1559-65. Avila JJ, Lympany PA. Pantelidis P, Welsh KI, Black CM, du Bois RM. Fihronectin gene polymorphisms associated with fibrosing alveolitis in systemic sclerosis. Am J Respir Cell Mol Biol 1999 ; 20 : 106-12.

118 Lally EV, Jimenez SA, Kaplan SR. Progressive systemic sclerosis: mode of presentation, rapidly progressive disease course, and mortality based on an analysis of 91 patients. Semin Arthritis Rheum 1988 ; 18 : 1-13. 119 Pope JE. Scleroderma. Treatment of systemic sclerosis. Rheum Dis Clin North Am 1996 ; 22 : 893-907. 120 Silman AJ. Scleroderma - D e m o g r a p h i c s and survival. J Rheumatol 1997 ; 24 suppl 48 : 58-61. 121 Steen VD. Clinical manifestations of systemic sclerosis. Semin Cut Med Surg 1998 ; 17 : 48-54. 122 Medsger TA Jr, Masi AT, Rodnan GP, Benedek TJ, Robinson H. Survival with systemic sclerosis (scleroderma). A life-table analysis of clinical and demographic factors in 309 patients. Ann Intern Med. 1971 ; 75 : 369-76. 123 Medsger TA Jr, Masi AT. Epidemiology of systemic sclerosis (scleroderma). Ann Intern Med. 1971 ; 74 : 714-21. 124 Steen VD, Conte C, Owens G, Medsger TA Jr. Natural history of severe pulmonary fibrosis (SSc) [abstract]. Arthritis Rheum 1990 ; 33 : S157. 125 Black CM. Systemic sclerosis: is there a treatment yet. Ann Rheum Dis 1990 ; 49 : 735-7. 126 Steen VD, Medsger TA Jr. The value of the health assessment questionnaire and special patient-generated scales to demonstrate change in systemic sclerosis patients over time. Arthritis Rheum 1997 ; 40 : 1984-91. 127 Furst DE, Clements PJ, Hillis S, Lachenbruch PA, Miller BL, Sterz MG, et al. Immunosuppression with chlororambucil, versus placebo, for scleroderma: results of a three-year parallel, randomized, double-blind study. Arthritis Rheum 1989 ; 32 : 584-93. 128 Akesson A, Blom-Btilow B, Scheja A, Wollmer P, Vallind S, Wollheim FA. Long-term evaluation of D-penicillamine of cyclofenil in systemic sclerosis. Scand J Rheumatol 1992,21 : 238-44. 129 Schwartz J, Gonzalez J, Palangio M, Klainer AS, Bisaccia E. Extracorporeal photochemotherapy in progressive systemic sclerosis: a follow-up study. Int J Dermatol 1997 ; 36 : 380-5. 130 Steen VD, Owens GR, Redmond C, Rodnan GP, Medsger TA Jr. The effect of D-penicillamine on pulmonary findings in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1985 ; 28 : 882-8. 131 Br611 H, Tausch G, Eberl R. Zur Behandlung der Intersfitiellen Lungenfibrose mit D-Penicillamin bei progressiver Sklerodermie (Langzeitstudie). Wien Klin Wochenschr 1976 ; 88 : 292-5. 132 Goodman M, Knight RK, Turner-Warwick M. Pilot study of penicillamine therapy in steroid failure patients with interstitial lung disease. In: Maini RN, Berry H, eds. Modulation of autoimmunity and disease. Eastbourne (UK): Praeger; 1981. p. 291-300. 133 Turner-Warwick M, Haslam PL. The value of serial bronchoalveolar lavages in assessing the clinical progress of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis. Am Rev Respir Dis 1987 ; 135 : 26-34. 134 Steen VD, Medsger TA Jr. Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 1998;41:1613-9. 135 Kyndt X, Michon-Pasturel U, Hachulla E, Hatron PY, R6myJardin M, Devulder B. Traitement par bolus de cyclophosphamide de l'atteinte interstitielle pulmonaire de la scl6rodermie syst6mique. Rev M6d Interne 1998 ; 19 suppl 3 : 406S. 136 Varai G, Earle L, Jimenez SA, Steiner RM, Varga J. A pilot study of intermittent intravenous cyclophosphamide for the treatment of systemic sclerosis associated lung disease. J Rheumatol 1998 ; 25 : 1325-9. 137 Winterbauer RH, Hammar SP, Hallman KO, Pardee NE, Morgan EH, Allen JD, et al. Diffuse interstitial pneumonitis: clinicopathologic correlations in 20 patients treated with prednisone/azathioprine. Am J Med 1978 ; 656 : 661-72.