- Email: [email protected]
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby u trzech par rodzeństwa
P R AC A O RYG I N A L N A
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby u trzech par rodzeństwa Autoimmune hepatitis in three siblings pairs Małgorzata Woźniak, Marek Woynarowski, Jerzy Socha Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Jerzy Socha
Wśród 198 pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (AZW) leczonych w IP CZD zidentyfikowano 3 pary rodzeństwa w wieku od 9 do 14 lat w chwili ustalenia rozpoznania. U jednej pacjentki pierwszym objawem AZW była żółtaczka, a u pozostałych objawy kliniczne były niecharakterystyczne, ale u większości z nich występowały typowe dla AZW odchylenia wyników badań laboratoryjnych i patomorfologicznych. U wszystkich w chwili rozpoznania stwierdzano znacznego stopnia włóknienie wątroby. Dzieci były leczone w sposób typowy azatiopryną i prednizonem. U jednego z nich uzyskano remisję choroby, czworo jest nadal leczonych, a jeden pacjent zmarł. Objawy kliniczne, przebieg i wyniki leczenia AZW u rodzeństwa są takie same jak w przypadku AZW występującego u pojedynczego członka rodziny. Występowania AZW u rodzeństwa wskazuje na celowość wykonywania badań przesiewowych u członków rodzin pacjentów z AZW. Słowa kluczowe: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rodzeństwo, dzieci Three pairs of siblings (9–14 years of age) were found in cohort of 198 children with autoimmune hepatitis (AIH) treated in our institution. Jaundice was the first symptom of the disease in one child, the remaining did not present any characteristic symptoms and the diagnosis was based on typical laboratory and patomorphological abnormalities. At diagnosis all children presented with moderate or severe liver fibrosis. All children received standard prednisone and azathioprine therapy. The treatment was successfully discontinued in one child, four subjects continue the therapy and one child died due to liver function decompensation. Our data shows that the presentation, clinical course and treatment outcome of AIH in siblings are the same as in isolated cases of the disease. The presence of AIH in siblings justifies the implementation of screening liver function tests in the families of AIH patients. Key words: autoimmune hepatitis, siblings, children Pediatr Pol 2007; 82 (5–6): 463–468 © 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
A
utoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW) jest przewlekłą chorobą zapalną wątroby przebiegającą w pierwszym etapie podstępnie i niejednokrotnie bez ewidentnych objawów klinicznych, powodującą postępujące uszkodzenie miąższu wątroby, prowadząc do marskości i niewydolności tego narządu. Nierzadko stwierdza się obecność dokonanej marskości wątroby bez wcześniejszych symptomów jej uszkodzenia [1, 2]. Choroba wiąże się z niekorzystnym rokowaniem, szczególnie gdy jest późno rozpoznana. Cechą charakterystyczną AZW, stanowiącą podstawę diagnostyki i klasyfikacji, jest stwierdzenie obecności i określenie typu autoprzeciwciał (ANA, SMA, LKM). U dorosłych za diagnostyczne uznaje się miano ≥1:80, u dzieci wystarczy wykrycie autoprzeciwciał w mianie 1:20, gdyż w tej grupie wiekowej nie występują one w stanie zdrowia, ani w innych, niż mające podłoże autoimmunologiczne, chorobach [3]. Podział AZW na typy został zaproponowany przez HOMBERGA [4], który wyróżnił typ I z obecnością ANA i/lub SMA (przeciwciała przeciwjądrowe i/lub przeciwciaAutorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
463
ła przeciw mięśniom gładkim), typ II z obecnością LKM1 (przeciwciała przeciw frakcji mikrosomalnej cytoplazmy komórek nerkowych i wątrobowych), typ III charakteryzujący się obecnością SLA (przeciwciała przeciw rozpuszczalnym antygenom komórek wątrobowych). W AZW 2/3 pacjentów ma przeciwciała ANA i /lub SMA [5, 6]. AZW odróżnia się od innych przewlekłych zapaleń wątroby nie tylko obecnością przeciwciał, lecz również obrazem histopatologicznym, statusem immunologicznym, prawdopodobną patogenezą oraz rokowaniem, ale mimo to nie ma jednoznacznego testu diagnostycznego dla rozpoznania AZW. Diagnozę ustala się na podstawie badania przedmiotowego, wyników badań laboratoryjnych, oceny histopatologicznej oraz po wykluczeniu innych przyczyn stanu zapalnego wątroby, takich jak zakażenia wirusowe, choroba Wilsona i niedobór alfa 1 antytrypsyny. W diagnostyce AZW, oprócz potwierdzenia obecności autoprzeciwciał, najistotniejsze jest stwierdzenie podwyższenia stężenia gamma-globulin > 20 g/l, stężenia IgG > 1600 mg%
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007
464
oraz obecności aktywnych zmian zapalnych z naciekiem limfoplazmocytarnym i obrazem „martwicy kęsowej” w badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby. Dla rokowania mają znaczenie badania określające stopień uszkodzenia funkcji wątroby, tj. podwyższenie aktywności ALAT, stężenia bilirubiny i INR oraz obniżenie stężenia albumin, C4 i C3. AZW jest nadal schorzeniem o niejasnej etiologii. Od dawna istnieją różne hipotezy odnośnie do czynników predysponujących lub odpowiedzialnych za wywołanie choroby. Brane są pod uwagę czynniki toksyczne, chemiczne, leki i czynniki infekcyjne, takie jak wirusy i bakterie. Dotychczasowe badania sugerują, że ważną rolę mogą odgrywać czynniki genetyczne i immunologiczne, czego dowodem jest częste występowanie u pacjentów z AZW haplotypów HLA A1, B8, DR3 lub DR4. AZW może współistnieć z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym (tab. 1). Opisuje się też zwiększoną częstość występowania tzw. chorób z autoagresji w rodzinach pacjentów z AZW, co niewątpliwie świadczy o predyspozycji genetycznej. Mimo to, wystąpienie tej samej choroby o podłożu autoimmunologicznym u rodzeństwa nie jest
Płeć Sex Wiek w chwili rozpoznania (lat) Age at the diagnosis (yrs)
zjawiskiem częstym. W pracy przedstawiamy przypadki trzech par rodzeństwa, u których rozpoznano AZW. Opis przypadków Rodzeństwo KJ i WJ, dzieci rodziców niespokrewnionych, ze środowiska wiejskiego, z prawidłowym wywiadem okołoporodowym, rozwojem psychofizycznym w okresie niemowlęcym i dziecięcym. Do czasu ujawnienia się choroby wątroby bez istotnych problemów medycznych. Wywiad rodzinny bez znaczenia. Dziewczynka KJ urodzona z CII, PII prawidłowego o czasie, oceniona na 8 pkt Apgar. Po raz pierwszy hospitalizowana w szpitalu rejonowym z powodu bólów brzucha w wieku 10 lat. Przedmiotowo bez odchyleń od stanu prawidłowego. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone wartości ALAT (120 U/L) oraz dodatnie przeciwciała anty-CMV w klasie IgG i IgM. Rozpoznano zakażenie wirusem cytomegalii. Pacjentka leczona była herpesinem z poprawą. Po 4 miesiącach ponownie doszło do wzrostu aktywności ALAT (119 U/l). Wykluczono zakażenie wirusami hepatotropowymi, nie stwierdzono obecności prze-
Rodzeństwo 1
Rodzeństwo 2
Rodzeństwo 3
Siblings 1
Siblings 2
Siblings 3
KJ
WJ
KK
LK
PP
MP
♀
♂
♀
♀
♂
♂
10
9
14
11
11
14
Odstęp pomiędzy rozpoznaniami
2 lata
6 miesięcy
7 lat
Gap between diagnses
2 years
6 months
7 years
Bóle brzucha Abdominal pain
Hepatosplenomegalia Hepatosplenomegally
Żółtaczka Jaundice
+
+
–
–
+
+
–
–
–
+
+
+
–
–
+
–
–
–
ALAT (U/l)
119
247
1051
715
117
184
Gammaglob. (g/l)
20,4
20,39
39,3
28,7
43,3
32,0
IgG (mg%)
1638
1940
3473
2650
4480
2700
G2 S1
G1 S2
G3 S2/3
G2 S2
G2 S4
G2 S4
Kontynuuje leczenie
Remisja
Kontynuuje leczenie
Kontynuuje leczenie
Zgon
Kontynuuje leczenie
Continues therapy
Continues therapy
Początkowa biopsja wątroby* Initial liver biosy*
Wynik leczenia Treatment outcome
Continues therapy
* – ocena patomorfologiczna wg Skali Battsa i Ludwiga * – scored according Batts and Ludwig classification Tabela 1. Charakterystyka pacjentów z AZW Table 1. Clinical data of patients
Remission
Death
Continues therapy
P R AC A O RYG I N A L N A Małgorzata Woźniak i inni
r
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby u trzech par rodzeństwa
465
ciwciał anty-CMV w klasie IgM. Wykazano natomiast wzrost stężenia gammaglobulin (20,4 g/l), graniczne wartości IgG (1628 mg%) przy braku autoprzeciwciał. W badaniu mikroskopowym bioptalu wątroby, obecny był naciek limfocytarno-plazmatyczny o średnim nasileniu. Wdrożono leczenie hepatoprotekcyjne (Eseentiale forte) i zalecono dalszą obserwację. Po kolejnych 3 miesiącach, w związku z narastająca aktywnością ALAT (860 U/l), skierowano dziewczynkę do CZD. Przy przyjęciu stan ogólny pacjentki był dobry, a badanie przedmiotowe nie wykazywało odchyleń od normy. Jako przyczynę patologii wątroby wykluczono chorobę Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny oraz zakażenie wirusami heaptotropowymi (HBV i HCV). Stwierdzono prawidłowy poziom IgG (1530 mg%) i gamma globulin (17,04 g/l). Obecne były przeciwciała SMA w mianie 1:80, a obraz histopatologiczny bioptatu wątroby wykazał znacznego stopnia aktywność zapalną z naciekami limfocytarno-plazmatycznymi (G3) oraz włóknienie niewielkiego stopnia (S1)1. Mimo braku spełnienia wszystkich kryteriów rozpoznano AZW i zastosowano leczenie skojarzone glikokotrykosterydami i azatiopryną, którą odstawiono po 2 miesiącach z powodu złej tolerancji. W trakcie rutynowych kontroli ambulatoryjnych w Poradni Gastroenterologicznej CZD obserwowano okresowo nieprawidłowe wartości ALAT (do 110 U/l), co było powodem modyfikacji leczenia i zastosowania przejściowo większych dawek encotronu. W kontrolnych badaniach po 2 latach leczenia wyniki laboratoryjne były prawidłowe, w obrazie histopatologicznym naciek zapalny był mniejszy (G2), ale cechy włóknienia narządu większe (S3) i z tego powodu zdecydowano się kontynuować leczenie. Chłopiec W.J. (brat opisanej wyżej pacjentki K.J.) urodzony z CV, PIII prawidłowego, oceniany na 8 pkt. Apgar skierowany został do szpitala rejonowego po raz pierwszy w wieku 9 lat z powodu bólów brzucha i stwierdzonych ambulatoryjnie podwyższonych wartości ALAT (247 U/l). Wykluczono zakażenie wirusami hepatotropowymi (HBV i HCV). Wykazano nieznacznie podwyższone wartości IgG (1940 mg%) i gammaglobulin (20,39 g/l). Nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwtkankowych. W badaniu bioptatu wątroby obecny był nieznaczny naciek zapalny (G1) oraz włóknienie o średnim nasileniu (S2). Zastosowano leczenie hepatoprotekcyjne (Essentiale) i zalecono dalszą kontrolę. Po miesiącu u pacjenta wystąpiły liczne luźne stolce z domieszką krwi. Został skierowany do Kliniki Gastroenterologicznej CZD, gdzie był dia-
gnozowany po 11 miesiącach od ustalenia rozpoznania AZW u siostry. Przy przyjęciu stan ogólny chłopca był dobry, bez odchyleń w badaniu przedmiotowym. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone wartości gamma-globulin (21,54 g/l), IgG (2390 mg%), ALAT (202 U/l) oraz dodatnie przeciwciała SMA w mianie 1:80. Zweryfikowano wcześniejsze badanie patomorfologiczne rozpoznając większy niż pierwotnie sądzono stopień aktywności zmian (G2) i na podstawie całego obrazu choroby rozpoznano AZW. Ze względu na objawy jelitowe wykonano kolonoskopię, stwierdzając u pacjenta nasilone zmiany zapalne. Włączono leczenie glikokortykosteroidami, azatiopryną oraz sulfasalazyną. Uzyskano ustąpienie dolegliwości i normalizację wyników badań biochemicznych. Leczenie kontynuowano przez kolejne 2 lata nie obserwując zaostrzenia procesu chorobowego ze strony wątroby ani jelit. Wykonano wówczas kontrolną biopsję wątroby, badanie mikroskopowe wykazało minimalne nacieki zapalne oraz zdecydowane zmniejszenie włóknienia (G0/1, S1). W kontrolnej kolonoskopii stwierdzono prawidłowy obraz śluzówki jelita grubego. Obecnie pacjent jest w trakcie odstawiania leków. Rodzeństwo K.K. i L.K., dzieci rodziców niespokrewnionych, ze środowiska wiejskiego, z prawidłowym wywiadem okołoporodowym, rozwojem psychofizycznym w okresie niemowlęcym i dziecięcym, i do czasu ujawnienia się objawów choroby wątroby bez istotnych problemów medycznych. Wywiad rodzinny bez znaczenia. Obydwie siostry notorycznie nie stosowały się do zaleceń terapeutycznych, co najprawdopodobniej było przyczyną braku oczekiwanych efektów leczenia. Pacjentka K.K. z CI, PI po urodzeniu oceniona na 9 pkt Apgar. W wieku 14 lat po raz pierwszy była hospitalizowana w szpitalu rejonowym z powodu żółtaczki. Badania laboratoryjne wykazały znacznego stopnia podwyższenie aktywności ALAT (1051 U/l), hiperbilirubinemię (7,7mg%), wysokie wartości IgG (3473 mg%) i gamma-globulin (39,30 g/l). Wykazano obecność ANA i SMA, a w biopsji wątroby masywny naciek limfocytrano-plazmocytarny (G3) oraz cechy włóknienia narządu (S2/3). Wykluczono zakażenie wirusami hepatotropowymi, chorobę Wilsona i niedobór alfa-1-antytrypsyny. Rozpoznano AZW i wdrożono terapię skojarzoną glikokortykosteroidami oraz azatiopryną. Podczas kontroli ambulatoryjnej z odchyleń od normy okresowo obserwowano wyłącznie nieznacznie podwyższone wartości gammaglobulin
1 W całej pracy półilościowe opisy wyniku badania patomorfologicznego podawane sa w skali Battsa i Ludwiga. G oznacza aktywność zmian, a S ich zaawansowanie. Am J Surg Pathol 1995, 22, 696–699
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007
466
(20,30 g/l). Po 2 latach leczenia powtórzono biopsje wątroby, która mimo prawidłowych badań biochemicznych (ALAT – 29 U/l, IgG – 1420 mg%, gamamglobuliny – 6,50 g/l) wykazała obraz o podobnym nasileniu zmian zapalnych (G3) i podobny stopień włóknienia (S2/3). Pacjentkę skierowano do dalszej opieki medycznej do Poradni Gastroenterologicznej CZD. Leczenie kontynuowano zalecając zwiększenie dawek leków, mimo to okresowo stwierdzano wysokie wartości ALAT (do 323 U/l). W kolejnej biopsji obraz wątroby nie uległ poprawie (G2, S2/3), a badania laboratoryjne wykazały utrzymywanie się znacznie nieprawidłowych wartości IgG (2420 mg%), gammaglobuliny (26,07 g/l), ALAT (310 U/l). Zachodziło podejrzenie, iż pacjentka nie stosuje się do zaleceń lekarskich. Obecnie ze względu na osiągnięcie pełnoletniości pacjentkę wypisano do dalszej specjalistycznej opieki w ośrodku dla dorosłych. Pacjentka L.K. (siostra pacjentki L.K.) urodzona z CII, PII, prawidłowego, na 10 pkt. Apgar. Po raz pierwszy hospitalizowana w szpitalu rejonowym w wieku 11 lat z powodu hepatosplenomegalii wykrytej przy rutynowym badaniu lekarskim. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono wysoką aktywność ALAT (715 U/l), wysokie wartości gamma-globulin (28,7 g/ l) i IgG (2650 mg%). Wykluczono zakażenie wirusami heapatotropowymi, chorobę Wilsona, oraz niedobór alfa-1-antytrypsyny. W surowicy obecne były ANA. W badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby dominował naciek zapalny o średnim nasileniu (G2) oraz średniego stopnia włóknienie wątroby (S2). Rozpoznano autoimmunologiczne zapalenie wątroby i włączono leczenie glikokortykosteroidami i azatiopryną. Rozpoznanie ustalono w 4 miesiące po rozpoznaniu AZW u starszej siostry. Po leczeniu badania laboratoryjne uległy normalizacji. Obserwowano znaczne zmniejszenie hepatosplenomegalii, jednak przy próbie redukcji leków doszło do zaostrzenia choroby, a w badaniach ponownie stwierdzano podwyższone IgG (2400 mg%), gammaglobuliny (29,00 g/l), oraz znacznie podwyższoną aktywność ALAT (326 U/l). Pacjentkę skierowano do CZD w celu ewentualnej modyfikacji leczenia. Po przeprowadzonych badaniach zalecono zwiększenie dawek encortonu. Pacjentka pozostawała pod stałą opieką Poradni Gastroenterologicznej CZD, w trakcie kontroli ambulatoryjnych okresowo badania nie były zadowalające, powodowało to kolejne okresowe zwiększanie dawek encortonu. W kontrolnej biopsji wątroby po 4 latach leczenia stwierdzono pogorszenie obrazu histopatologicznego, nasilenie stanu zapalnego (G3) oraz włóknienia (S2/3). Wyniki laboratoryjne również znacznie odbiegały od normy (ALAT – 213 U/l,
gammaglobuliny – 31,0 g/l, IgG – 2840 mg%). Rozważano włączenie do leczenia cyklosporyny, jednak ze względu na nieprzestrzeganie dotychczasowych zaleceń lekarskich, odstąpiono od zmiany sposobu terapii. Pacjentkę uświadomiono o istniejącym zagrożeniu rozwojem marskości wątroby. Rodzeństwo P.P. i M.P., dzieci rodziców niespokrewnionych ze środowiska wiejskiego, z prawidłowym wywiadem okołoporodowym, rozwojem psychofizycznym w okresie niemowlęcym i dziecięcym. Wywiad rodzinny bez znaczenia. Pacjent P.P. z CI, PI prawidłowego, oceniony na 9 pkt Apgar. W okresie pierwszej dekady życia nie chorował. Po raz pierwszy był hospitalizowany w wieku 11 lat w szpitalu rejonowym z powodu bólów brzucha. Stwierdzono hepatosplenomegalię, podwyższone wartości ALAT (117 U/l) i bilirubiny (1,6 mg%), wydłużony czas protrombinowy (INR 1,34). Wykluczono zakażenia wirusami hepatotropowymi (HBV, HCV). Pacjenta skierowano do CZD, gdzie stwierdzono wysokie wartości IgG (4480 mg%), gamma-globulin (43,3 g/l), obecność ANA (1:500), a w biopsji wątroby obecność średniego stopnia zmian zapalnych (G2) i cechy dokonanej marskości wątroby (S4). Ponadto w gastroskopii widoczne były tworzące się żylaki przełyku, a w badaniu ultrasonograficznym cechy bloku wewnatrzwątrobowego. Po wykluczeniu choroby Wilsona i niedoboru alfa-1-antytrypsyny rozpoznano marskość wątroby z nadciśnieniem wrotnym w przebiegu AZW. Włączono leczenie glikokortykosteroidami i azatiopryną z poprawą. W kontrolnej biopsji wątroby wykonanej po 2 latach leczenia widoczne były minimalne nacieki zapalne oraz cechy dokonanej marskości. Badania laboratoryjne poza podwyższonym nieznacznie poziomem IgG (2020 g/l) i bilirubiny (1,4 mg%) oraz małopłytkowością pozostawały w normie. Pacjent przebywał pod stałą opieką ambulatoryjną Poradni Gastroenterologicznej CZD. Mimo kontynuacji leczenia farmakologicznego obserwowano narastanie cech nadciśnienia wrotnego (żylaki przełyku II/III°) i z tego powodu kilkakrotnie wykonano endoskopowe zabiegi obliterujące. W 4 roku leczenia zaobserwowano narastanie stężenia bilirubiny i gamma globulin, a w kolejnym roku wystąpiły epizody krwotoku z żylaków przełyku. Pacjent był ponownie leczony endoskopowo, dzięki czemu opanowano doraźnie krwawienia, lecz nie uzyskano zmniejszenia się wielkości żylaków. Wobec dużego ryzyka nawrotu groźnego dla życia krwotoku wykonano przezszyjne przezwątrobowe zespolenie wrotno-systemowe (TIPSS), dzięki któremu uzyskano zmniejszenie się żylaków. W rok później u pacjenta
P R AC A O RYG I N A L N A Małgorzata Woźniak i inni
r
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby u trzech par rodzeństwa
467
wystąpiły cechy narastającej niewydolności wątroby: znacznego stopnia zażółcenie powłok (bilirubina 30 mg%), wodobrzusze, obrzęki obwodowe, zaburzenia krzepnięcia pod postacią małopłytkowości (88 000) i wydłużonego czasu protrombinowego (INR – 2,6) oraz niedokrwistość (Hb – 8,7 g/dl, HT – 24%). Wartości ALAT, IgG, gammaglobuliny nie odbiegały od normy, a endoskopia wykazywała jedynie resztkowe żylaki przełyku. Pacjent zgłaszał duże dolegliwości bólowe kręgosłupa związane ze zmianami osteoporotycznymi i nadłamaniem kręgów lędźwiowych. Ze względu na pogarszającą się funkcję wątroby zakwalifikowano pacjenta do przeszczepu wątroby, na który rodzice nie wyrazili zgody. Zastosowane leczenie objawowe przyniosło krótkotrwałą poprawę, ale po kilku miesiącach doszło do nagłego pogorszenia się stanu ogólnego. Pacjent zagorączkował, znacznie wzrosło stężenie bilirubiny, ponownie pojawiły się obrzęki obwodowe, wodobrzusze oraz płyn w worku osierdziowym i cechy zastoju w krążeniu płucnym. W 2 tygodniu hospitalizacji wystąpił obfity krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz śpiączka wątrobowa, które były bezpośrednią przyczyną zgonu. Pacjent MP (brat PP) z C III P III, oceniony na 10 pkt Apgar. U pacjenta często stwierdzano infekcje dróg oddechowych. W wieku 14 lat był hospitalizowany z powodu zapalenia płuc w szpitalu rejonowym i wtedy stwierdzono podwyższone wartości ALAT i bilirubiny. Po ustąpieniu objawów ze strony układu oddechowego został przekazany do Kliniki Gastroenterologii CZD w celu dalszej diagnostyki. Przy przyjęciu stan ogólny był dobry, stwierdzano powiększenie wątroby (+ 4 cm) i śledziony (+3 cm). Badania laboratoryjne wykazały: podwyższone wartości ALAT (184 U/l), IgG (2700 mg%), gammaglobulin (32,0 g/l), bilirubiny (1,5 mg%) oraz obecność ANA i SMA w mianie 1:20. W badaniu bioptatu wątroby opisano średniego stopnia zmiany zapalne z przebudową marską narządu (G2, S4). Po wykluczeniu innych przyczyn zapalenia wątroby (HBV, HCV, choroby Wilsona, niedoboru alfa-1-antytrypsyny) rozpoznano marskość wątroby w przebiegu AZW, bez cech nadciśnienia wrotnego (w gastroskopii bez żylaków przełyku). Rozpoznanie ustalono 8 lat po rozpoznaniu AZW u zmarłego brata pacjenta. Włączono terapię skojarzoną glikokortykosteroidami i azatiopryną uzyskując poprawę wyników badań biochemicznych i ustąpienie hepatosplenomegalii. W kontrolnej biopsji wątroby, wykonanej po 2 latach leczenia, stwierdzono poprawę obrazu histopatologicznego (G1, S3), jednak w badaniach laboratoryjnych utrzymywały się podwyższone wartości IgG (2040 mg%) i gamma-globulin (21,30 g/l), przy prawidłowej aktywności ALAT. Pacjent pozostawał pod sta-
łą opieką ambulatoryjną CZD, kontynuowano leczenie immunosupresyjne w dawkach zredukowanych. Podczas kolejnych lat obserwacji nigdy nie uzyskano prawidłowych wartości gamma-globulin i immunoglobulin G, obserwowano również okresowe niewielkie podwyższenie ALAT (do 70 U/l). Ale w obrazie biopsji wątroby nie stwierdzono pogorszenia obrazu histopatologicznego (G1, S3), jak również nie doszło do nadciśnienia wrotnego. Ze względu na ukończenie 18 roku życia pacjenta przekazano do dalszej opieki specjalistycznej w ośrodku dla dorosłych. Podsumowanie najważniejszych cech charakterystycznych pacjentów opisanych powyżej zebrano w tabeli 1.
Dyskusja Mimo zwiększającej się częstości rozpoznawania AZW, nadal nie jest to choroba występująca często. Może ona występować w rodzinach obciążonych innymi chorobami z autoagresji, ale zachorowania na AZW wśród rodzeństwa są zjawiskiem rzadkim. Wśród 198 pacjentów pozostających pod opieką CZD w latach 1999–2006 z rozpoznaniem AZW, chorobę tę stwierdzono tylko u 3 par rodzeństwa. Okres, jaki upłynął pomiędzy rozpoznaniem AZW u członków każdej z par rodzeństwa wynosił od 6 miesięcy do 7 lat. Jest zatem mało prawdopodobne, aby czynnikiem etiologicznym mógł być zewnętrzny czynnik środowiskowy, który zadziałał na obydwoje pacjentów w jednym czasie. U wszystkich pacjentów jako czynnik etiologiczny wykluczono przyczyny infekcyjne. Tylko w 1 przypadku rozpoznanie zostało opóźnione ze względu na stwierdzenie dodatnich przeciwciał anty-CMV w klasie IgM. Wykluczono też chorobę Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny i nie wykazano działania żadnych czynników toksycznych. Skłania to do poszukiwania etiologicznego czynnika wewnętrznego, którym może być właśnie predyspozycja genetyczna. Początek choroby najczęściej jest podstępny, a objawy kliniczne mało charakterystyczne. Właśnie w ten sposób AZW ujawniło się u naszych pacjentów. Tylko u jednej pacjentki wiodącym objawem była widoczna dla otoczenia żółtaczka. U pozostałych 5 pacjentów choroba mogła być przeoczona, gdyby nie przeprowadzono badania lekarskiego oraz najprostszych badań laboratoryjnych. Okres, jaki upłynął od chwili uchwycenia pierwszych objawów do momentu ustalenia rozpoznania był krótki (około 2 miesiące). Mimo to, zaawansowanie zmian w wątrobie było już znaczne: u 2 pacjentów rozpoznano dokonaną marskość wątroby, u trojga włóknienie określano jako znaczne (S2) i tylko u jednego jako niewielkiego stopnia (S1). Takie zaawanso-
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007
468
wanie zmian sugeruje, że choroba mogła być wykryta znacznie wcześniej, gdyby przeprowadzono odpowiednie badania przesiewowe. Tak skryty przebieg choroby jest opisywany również w piśmiennictwie [1, 7]. U wszystkich naszych pacjentów zastosowano standardowe, zgodne z zaleceniami piśmiennictwa [1, 8, 9] leczenie. U większości uzyskano normalizację wyników badań biochemicznych, ale bez zadowalającej poprawy histopatologicznej i dlatego leczenie jest kontynuowane. Jeden pacjent zmarł w przebiegu śpiączki wątrobowej po masywnym krwotoku z żylaków przełyku. Należy nadmienić, iż był on wcześniej kwalifikowany do przeszczepu wątroby, na który rodzice nie wyrazili zgody. U tego pacjenta zmiany chorobowe w momencie rozpoznania były najbardziej zaawansowane, z nadciśnieniem wrotnym, zaburzeniami krzepnięcia i dokonaną marskością wątroby. Takie cechy w momencie rozpoznaniu zawsze pogarszają, i tak poważne w tej jednostce chorobowej, rokowanie [10]. Ze względu na małą liczbę rodzeństw, u których wystąpił problem zachorowania na AZW, przeprowadzenie korelacji statystycznych pomiędzy wynikami badań jest niemożliwe. Na podstawie prezentowanych przez nas danych uważamy, że w przypadkach zachorowań rodzinnych sposób ujawnienia się choroby, przebieg oraz jej następstwa nie różnią się istotnie od sytuacji, w których choroba występuje u jednego członka rodziny. Nie ma więc podstaw, aby oczekiwać, że przebieg AZW u rodzeństwa będzie inny niż w pozostałych przypadkach. Prezentowane przez nas dane wskazują natomiast, że u rodzeństwa można spodziewać się wystąpienia AZW. Uzasadnia to wprowadzenie badań przesiewowych oceniających czynność wątroby u rodzeństwa pacjentów z AZW. Wczesne wykrycie przypadków choroby może wpływać na jej skuteczniejsze leczenie i lepsze rokowanie.
PIŚMIENNICTWO 1.
Desmet VJ, Gerber M, Hoffnagle JH, i wsp. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994; 19: 1513–1520.
2.
Roberts ST, Thernau TM, Czaja AJ. Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1996; 110: 848–857.
3.
Johnson PJ, McFarlane, Alvarez F, i wsp. Meeting report; International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993; 18: 998–1005.
4.
Homberg JC, Abuaf N, Bernard O, i wsp. Chronic active hepatitis associated with anti-liver/kidney microsome antibody type1: a second type of autoimmune hepatitis. Hepatology 1987; 7: 1333–1339.
5.
Czaja AJ, Manns MP. The validity and importance of subtypes of autoimmune hepatitis: a point of view. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1206–1211.
6.
Manns MP, Gerken G, Kyriatsoulis A, i wsp. Characterization of New subgroup of autoimmune active hepatitis by autoantibodies against a soluble liver antygen. Lancet 1987; 1: 292–294.
7.
Peeters S, Blecker U, Valck J, i wsp. Asymptomatic autoimmune chronic active hepatitis in a male adolescent. Eur J Pediatr 1993; 152: 107–109.
8.
Czaja AJ. Autoimmune hepatitis; evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci 1995; 40: 435–456.
9.
Czaja AJ. Treatment of autoimmune hepatitis. W: Krawitt EL, red. Autoimmune liver hepatitis. Amsterdam: Elsevier; 1998. p. 499–515.
10. Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis in children. W: Krawitt EL, red. Autoimmune liver hepatitis. Amsterdam: Elsevier; 1998. p. 425–432.
Adres do korespondencji:
Małgorzata Woźniak Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka Al. Dzieci Polskich 20 04-730 Warszawa Pracę nadesłano: 20.03.2007 r.
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby u trzech par rodzeństwa Autoimmune hepatitis in three siblings pairs Małgorzata Woźniak, Marek Woynarowski, Jerzy Socha Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Jerzy Socha
Wśród 198 pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (AZW) leczonych w IP CZD zidentyfikowano 3 pary rodzeństwa w wieku od 9 do 14 lat w chwili ustalenia rozpoznania. U jednej pacjentki pierwszym objawem AZW była żółtaczka, a u pozostałych objawy kliniczne były niecharakterystyczne, ale u większości z nich występowały typowe dla AZW odchylenia wyników badań laboratoryjnych i patomorfologicznych. U wszystkich w chwili rozpoznania stwierdzano znacznego stopnia włóknienie wątroby. Dzieci były leczone w sposób typowy azatiopryną i prednizonem. U jednego z nich uzyskano remisję choroby, czworo jest nadal leczonych, a jeden pacjent zmarł. Objawy kliniczne, przebieg i wyniki leczenia AZW u rodzeństwa są takie same jak w przypadku AZW występującego u pojedynczego członka rodziny. Występowania AZW u rodzeństwa wskazuje na celowość wykonywania badań przesiewowych u członków rodzin pacjentów z AZW. Słowa kluczowe: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rodzeństwo, dzieci Three pairs of siblings (9–14 years of age) were found in cohort of 198 children with autoimmune hepatitis (AIH) treated in our institution. Jaundice was the first symptom of the disease in one child, the remaining did not present any characteristic symptoms and the diagnosis was based on typical laboratory and patomorphological abnormalities. At diagnosis all children presented with moderate or severe liver fibrosis. All children received standard prednisone and azathioprine therapy. The treatment was successfully discontinued in one child, four subjects continue the therapy and one child died due to liver function decompensation. Our data shows that the presentation, clinical course and treatment outcome of AIH in siblings are the same as in isolated cases of the disease. The presence of AIH in siblings justifies the implementation of screening liver function tests in the families of AIH patients. Key words: autoimmune hepatitis, siblings, children Pediatr Pol 2007; 82 (5–6): 463–468 © 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
A
utoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW) jest przewlekłą chorobą zapalną wątroby przebiegającą w pierwszym etapie podstępnie i niejednokrotnie bez ewidentnych objawów klinicznych, powodującą postępujące uszkodzenie miąższu wątroby, prowadząc do marskości i niewydolności tego narządu. Nierzadko stwierdza się obecność dokonanej marskości wątroby bez wcześniejszych symptomów jej uszkodzenia [1, 2]. Choroba wiąże się z niekorzystnym rokowaniem, szczególnie gdy jest późno rozpoznana. Cechą charakterystyczną AZW, stanowiącą podstawę diagnostyki i klasyfikacji, jest stwierdzenie obecności i określenie typu autoprzeciwciał (ANA, SMA, LKM). U dorosłych za diagnostyczne uznaje się miano ≥1:80, u dzieci wystarczy wykrycie autoprzeciwciał w mianie 1:20, gdyż w tej grupie wiekowej nie występują one w stanie zdrowia, ani w innych, niż mające podłoże autoimmunologiczne, chorobach [3]. Podział AZW na typy został zaproponowany przez HOMBERGA [4], który wyróżnił typ I z obecnością ANA i/lub SMA (przeciwciała przeciwjądrowe i/lub przeciwciaAutorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
463
ła przeciw mięśniom gładkim), typ II z obecnością LKM1 (przeciwciała przeciw frakcji mikrosomalnej cytoplazmy komórek nerkowych i wątrobowych), typ III charakteryzujący się obecnością SLA (przeciwciała przeciw rozpuszczalnym antygenom komórek wątrobowych). W AZW 2/3 pacjentów ma przeciwciała ANA i /lub SMA [5, 6]. AZW odróżnia się od innych przewlekłych zapaleń wątroby nie tylko obecnością przeciwciał, lecz również obrazem histopatologicznym, statusem immunologicznym, prawdopodobną patogenezą oraz rokowaniem, ale mimo to nie ma jednoznacznego testu diagnostycznego dla rozpoznania AZW. Diagnozę ustala się na podstawie badania przedmiotowego, wyników badań laboratoryjnych, oceny histopatologicznej oraz po wykluczeniu innych przyczyn stanu zapalnego wątroby, takich jak zakażenia wirusowe, choroba Wilsona i niedobór alfa 1 antytrypsyny. W diagnostyce AZW, oprócz potwierdzenia obecności autoprzeciwciał, najistotniejsze jest stwierdzenie podwyższenia stężenia gamma-globulin > 20 g/l, stężenia IgG > 1600 mg%
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007
464
oraz obecności aktywnych zmian zapalnych z naciekiem limfoplazmocytarnym i obrazem „martwicy kęsowej” w badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby. Dla rokowania mają znaczenie badania określające stopień uszkodzenia funkcji wątroby, tj. podwyższenie aktywności ALAT, stężenia bilirubiny i INR oraz obniżenie stężenia albumin, C4 i C3. AZW jest nadal schorzeniem o niejasnej etiologii. Od dawna istnieją różne hipotezy odnośnie do czynników predysponujących lub odpowiedzialnych za wywołanie choroby. Brane są pod uwagę czynniki toksyczne, chemiczne, leki i czynniki infekcyjne, takie jak wirusy i bakterie. Dotychczasowe badania sugerują, że ważną rolę mogą odgrywać czynniki genetyczne i immunologiczne, czego dowodem jest częste występowanie u pacjentów z AZW haplotypów HLA A1, B8, DR3 lub DR4. AZW może współistnieć z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym (tab. 1). Opisuje się też zwiększoną częstość występowania tzw. chorób z autoagresji w rodzinach pacjentów z AZW, co niewątpliwie świadczy o predyspozycji genetycznej. Mimo to, wystąpienie tej samej choroby o podłożu autoimmunologicznym u rodzeństwa nie jest
Płeć Sex Wiek w chwili rozpoznania (lat) Age at the diagnosis (yrs)
zjawiskiem częstym. W pracy przedstawiamy przypadki trzech par rodzeństwa, u których rozpoznano AZW. Opis przypadków Rodzeństwo KJ i WJ, dzieci rodziców niespokrewnionych, ze środowiska wiejskiego, z prawidłowym wywiadem okołoporodowym, rozwojem psychofizycznym w okresie niemowlęcym i dziecięcym. Do czasu ujawnienia się choroby wątroby bez istotnych problemów medycznych. Wywiad rodzinny bez znaczenia. Dziewczynka KJ urodzona z CII, PII prawidłowego o czasie, oceniona na 8 pkt Apgar. Po raz pierwszy hospitalizowana w szpitalu rejonowym z powodu bólów brzucha w wieku 10 lat. Przedmiotowo bez odchyleń od stanu prawidłowego. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone wartości ALAT (120 U/L) oraz dodatnie przeciwciała anty-CMV w klasie IgG i IgM. Rozpoznano zakażenie wirusem cytomegalii. Pacjentka leczona była herpesinem z poprawą. Po 4 miesiącach ponownie doszło do wzrostu aktywności ALAT (119 U/l). Wykluczono zakażenie wirusami hepatotropowymi, nie stwierdzono obecności prze-
Rodzeństwo 1
Rodzeństwo 2
Rodzeństwo 3
Siblings 1
Siblings 2
Siblings 3
KJ
WJ
KK
LK
PP
MP
♀
♂
♀
♀
♂
♂
10
9
14
11
11
14
Odstęp pomiędzy rozpoznaniami
2 lata
6 miesięcy
7 lat
Gap between diagnses
2 years
6 months
7 years
Bóle brzucha Abdominal pain
Hepatosplenomegalia Hepatosplenomegally
Żółtaczka Jaundice
+
+
–
–
+
+
–
–
–
+
+
+
–
–
+
–
–
–
ALAT (U/l)
119
247
1051
715
117
184
Gammaglob. (g/l)
20,4
20,39
39,3
28,7
43,3
32,0
IgG (mg%)
1638
1940
3473
2650
4480
2700
G2 S1
G1 S2
G3 S2/3
G2 S2
G2 S4
G2 S4
Kontynuuje leczenie
Remisja
Kontynuuje leczenie
Kontynuuje leczenie
Zgon
Kontynuuje leczenie
Continues therapy
Continues therapy
Początkowa biopsja wątroby* Initial liver biosy*
Wynik leczenia Treatment outcome
Continues therapy
* – ocena patomorfologiczna wg Skali Battsa i Ludwiga * – scored according Batts and Ludwig classification Tabela 1. Charakterystyka pacjentów z AZW Table 1. Clinical data of patients
Remission
Death
Continues therapy
P R AC A O RYG I N A L N A Małgorzata Woźniak i inni
r
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby u trzech par rodzeństwa
465
ciwciał anty-CMV w klasie IgM. Wykazano natomiast wzrost stężenia gammaglobulin (20,4 g/l), graniczne wartości IgG (1628 mg%) przy braku autoprzeciwciał. W badaniu mikroskopowym bioptalu wątroby, obecny był naciek limfocytarno-plazmatyczny o średnim nasileniu. Wdrożono leczenie hepatoprotekcyjne (Eseentiale forte) i zalecono dalszą obserwację. Po kolejnych 3 miesiącach, w związku z narastająca aktywnością ALAT (860 U/l), skierowano dziewczynkę do CZD. Przy przyjęciu stan ogólny pacjentki był dobry, a badanie przedmiotowe nie wykazywało odchyleń od normy. Jako przyczynę patologii wątroby wykluczono chorobę Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny oraz zakażenie wirusami heaptotropowymi (HBV i HCV). Stwierdzono prawidłowy poziom IgG (1530 mg%) i gamma globulin (17,04 g/l). Obecne były przeciwciała SMA w mianie 1:80, a obraz histopatologiczny bioptatu wątroby wykazał znacznego stopnia aktywność zapalną z naciekami limfocytarno-plazmatycznymi (G3) oraz włóknienie niewielkiego stopnia (S1)1. Mimo braku spełnienia wszystkich kryteriów rozpoznano AZW i zastosowano leczenie skojarzone glikokotrykosterydami i azatiopryną, którą odstawiono po 2 miesiącach z powodu złej tolerancji. W trakcie rutynowych kontroli ambulatoryjnych w Poradni Gastroenterologicznej CZD obserwowano okresowo nieprawidłowe wartości ALAT (do 110 U/l), co było powodem modyfikacji leczenia i zastosowania przejściowo większych dawek encotronu. W kontrolnych badaniach po 2 latach leczenia wyniki laboratoryjne były prawidłowe, w obrazie histopatologicznym naciek zapalny był mniejszy (G2), ale cechy włóknienia narządu większe (S3) i z tego powodu zdecydowano się kontynuować leczenie. Chłopiec W.J. (brat opisanej wyżej pacjentki K.J.) urodzony z CV, PIII prawidłowego, oceniany na 8 pkt. Apgar skierowany został do szpitala rejonowego po raz pierwszy w wieku 9 lat z powodu bólów brzucha i stwierdzonych ambulatoryjnie podwyższonych wartości ALAT (247 U/l). Wykluczono zakażenie wirusami hepatotropowymi (HBV i HCV). Wykazano nieznacznie podwyższone wartości IgG (1940 mg%) i gammaglobulin (20,39 g/l). Nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwtkankowych. W badaniu bioptatu wątroby obecny był nieznaczny naciek zapalny (G1) oraz włóknienie o średnim nasileniu (S2). Zastosowano leczenie hepatoprotekcyjne (Essentiale) i zalecono dalszą kontrolę. Po miesiącu u pacjenta wystąpiły liczne luźne stolce z domieszką krwi. Został skierowany do Kliniki Gastroenterologicznej CZD, gdzie był dia-
gnozowany po 11 miesiącach od ustalenia rozpoznania AZW u siostry. Przy przyjęciu stan ogólny chłopca był dobry, bez odchyleń w badaniu przedmiotowym. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone wartości gamma-globulin (21,54 g/l), IgG (2390 mg%), ALAT (202 U/l) oraz dodatnie przeciwciała SMA w mianie 1:80. Zweryfikowano wcześniejsze badanie patomorfologiczne rozpoznając większy niż pierwotnie sądzono stopień aktywności zmian (G2) i na podstawie całego obrazu choroby rozpoznano AZW. Ze względu na objawy jelitowe wykonano kolonoskopię, stwierdzając u pacjenta nasilone zmiany zapalne. Włączono leczenie glikokortykosteroidami, azatiopryną oraz sulfasalazyną. Uzyskano ustąpienie dolegliwości i normalizację wyników badań biochemicznych. Leczenie kontynuowano przez kolejne 2 lata nie obserwując zaostrzenia procesu chorobowego ze strony wątroby ani jelit. Wykonano wówczas kontrolną biopsję wątroby, badanie mikroskopowe wykazało minimalne nacieki zapalne oraz zdecydowane zmniejszenie włóknienia (G0/1, S1). W kontrolnej kolonoskopii stwierdzono prawidłowy obraz śluzówki jelita grubego. Obecnie pacjent jest w trakcie odstawiania leków. Rodzeństwo K.K. i L.K., dzieci rodziców niespokrewnionych, ze środowiska wiejskiego, z prawidłowym wywiadem okołoporodowym, rozwojem psychofizycznym w okresie niemowlęcym i dziecięcym, i do czasu ujawnienia się objawów choroby wątroby bez istotnych problemów medycznych. Wywiad rodzinny bez znaczenia. Obydwie siostry notorycznie nie stosowały się do zaleceń terapeutycznych, co najprawdopodobniej było przyczyną braku oczekiwanych efektów leczenia. Pacjentka K.K. z CI, PI po urodzeniu oceniona na 9 pkt Apgar. W wieku 14 lat po raz pierwszy była hospitalizowana w szpitalu rejonowym z powodu żółtaczki. Badania laboratoryjne wykazały znacznego stopnia podwyższenie aktywności ALAT (1051 U/l), hiperbilirubinemię (7,7mg%), wysokie wartości IgG (3473 mg%) i gamma-globulin (39,30 g/l). Wykazano obecność ANA i SMA, a w biopsji wątroby masywny naciek limfocytrano-plazmocytarny (G3) oraz cechy włóknienia narządu (S2/3). Wykluczono zakażenie wirusami hepatotropowymi, chorobę Wilsona i niedobór alfa-1-antytrypsyny. Rozpoznano AZW i wdrożono terapię skojarzoną glikokortykosteroidami oraz azatiopryną. Podczas kontroli ambulatoryjnej z odchyleń od normy okresowo obserwowano wyłącznie nieznacznie podwyższone wartości gammaglobulin
1 W całej pracy półilościowe opisy wyniku badania patomorfologicznego podawane sa w skali Battsa i Ludwiga. G oznacza aktywność zmian, a S ich zaawansowanie. Am J Surg Pathol 1995, 22, 696–699
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007
466
(20,30 g/l). Po 2 latach leczenia powtórzono biopsje wątroby, która mimo prawidłowych badań biochemicznych (ALAT – 29 U/l, IgG – 1420 mg%, gamamglobuliny – 6,50 g/l) wykazała obraz o podobnym nasileniu zmian zapalnych (G3) i podobny stopień włóknienia (S2/3). Pacjentkę skierowano do dalszej opieki medycznej do Poradni Gastroenterologicznej CZD. Leczenie kontynuowano zalecając zwiększenie dawek leków, mimo to okresowo stwierdzano wysokie wartości ALAT (do 323 U/l). W kolejnej biopsji obraz wątroby nie uległ poprawie (G2, S2/3), a badania laboratoryjne wykazały utrzymywanie się znacznie nieprawidłowych wartości IgG (2420 mg%), gammaglobuliny (26,07 g/l), ALAT (310 U/l). Zachodziło podejrzenie, iż pacjentka nie stosuje się do zaleceń lekarskich. Obecnie ze względu na osiągnięcie pełnoletniości pacjentkę wypisano do dalszej specjalistycznej opieki w ośrodku dla dorosłych. Pacjentka L.K. (siostra pacjentki L.K.) urodzona z CII, PII, prawidłowego, na 10 pkt. Apgar. Po raz pierwszy hospitalizowana w szpitalu rejonowym w wieku 11 lat z powodu hepatosplenomegalii wykrytej przy rutynowym badaniu lekarskim. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono wysoką aktywność ALAT (715 U/l), wysokie wartości gamma-globulin (28,7 g/ l) i IgG (2650 mg%). Wykluczono zakażenie wirusami heapatotropowymi, chorobę Wilsona, oraz niedobór alfa-1-antytrypsyny. W surowicy obecne były ANA. W badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby dominował naciek zapalny o średnim nasileniu (G2) oraz średniego stopnia włóknienie wątroby (S2). Rozpoznano autoimmunologiczne zapalenie wątroby i włączono leczenie glikokortykosteroidami i azatiopryną. Rozpoznanie ustalono w 4 miesiące po rozpoznaniu AZW u starszej siostry. Po leczeniu badania laboratoryjne uległy normalizacji. Obserwowano znaczne zmniejszenie hepatosplenomegalii, jednak przy próbie redukcji leków doszło do zaostrzenia choroby, a w badaniach ponownie stwierdzano podwyższone IgG (2400 mg%), gammaglobuliny (29,00 g/l), oraz znacznie podwyższoną aktywność ALAT (326 U/l). Pacjentkę skierowano do CZD w celu ewentualnej modyfikacji leczenia. Po przeprowadzonych badaniach zalecono zwiększenie dawek encortonu. Pacjentka pozostawała pod stałą opieką Poradni Gastroenterologicznej CZD, w trakcie kontroli ambulatoryjnych okresowo badania nie były zadowalające, powodowało to kolejne okresowe zwiększanie dawek encortonu. W kontrolnej biopsji wątroby po 4 latach leczenia stwierdzono pogorszenie obrazu histopatologicznego, nasilenie stanu zapalnego (G3) oraz włóknienia (S2/3). Wyniki laboratoryjne również znacznie odbiegały od normy (ALAT – 213 U/l,
gammaglobuliny – 31,0 g/l, IgG – 2840 mg%). Rozważano włączenie do leczenia cyklosporyny, jednak ze względu na nieprzestrzeganie dotychczasowych zaleceń lekarskich, odstąpiono od zmiany sposobu terapii. Pacjentkę uświadomiono o istniejącym zagrożeniu rozwojem marskości wątroby. Rodzeństwo P.P. i M.P., dzieci rodziców niespokrewnionych ze środowiska wiejskiego, z prawidłowym wywiadem okołoporodowym, rozwojem psychofizycznym w okresie niemowlęcym i dziecięcym. Wywiad rodzinny bez znaczenia. Pacjent P.P. z CI, PI prawidłowego, oceniony na 9 pkt Apgar. W okresie pierwszej dekady życia nie chorował. Po raz pierwszy był hospitalizowany w wieku 11 lat w szpitalu rejonowym z powodu bólów brzucha. Stwierdzono hepatosplenomegalię, podwyższone wartości ALAT (117 U/l) i bilirubiny (1,6 mg%), wydłużony czas protrombinowy (INR 1,34). Wykluczono zakażenia wirusami hepatotropowymi (HBV, HCV). Pacjenta skierowano do CZD, gdzie stwierdzono wysokie wartości IgG (4480 mg%), gamma-globulin (43,3 g/l), obecność ANA (1:500), a w biopsji wątroby obecność średniego stopnia zmian zapalnych (G2) i cechy dokonanej marskości wątroby (S4). Ponadto w gastroskopii widoczne były tworzące się żylaki przełyku, a w badaniu ultrasonograficznym cechy bloku wewnatrzwątrobowego. Po wykluczeniu choroby Wilsona i niedoboru alfa-1-antytrypsyny rozpoznano marskość wątroby z nadciśnieniem wrotnym w przebiegu AZW. Włączono leczenie glikokortykosteroidami i azatiopryną z poprawą. W kontrolnej biopsji wątroby wykonanej po 2 latach leczenia widoczne były minimalne nacieki zapalne oraz cechy dokonanej marskości. Badania laboratoryjne poza podwyższonym nieznacznie poziomem IgG (2020 g/l) i bilirubiny (1,4 mg%) oraz małopłytkowością pozostawały w normie. Pacjent przebywał pod stałą opieką ambulatoryjną Poradni Gastroenterologicznej CZD. Mimo kontynuacji leczenia farmakologicznego obserwowano narastanie cech nadciśnienia wrotnego (żylaki przełyku II/III°) i z tego powodu kilkakrotnie wykonano endoskopowe zabiegi obliterujące. W 4 roku leczenia zaobserwowano narastanie stężenia bilirubiny i gamma globulin, a w kolejnym roku wystąpiły epizody krwotoku z żylaków przełyku. Pacjent był ponownie leczony endoskopowo, dzięki czemu opanowano doraźnie krwawienia, lecz nie uzyskano zmniejszenia się wielkości żylaków. Wobec dużego ryzyka nawrotu groźnego dla życia krwotoku wykonano przezszyjne przezwątrobowe zespolenie wrotno-systemowe (TIPSS), dzięki któremu uzyskano zmniejszenie się żylaków. W rok później u pacjenta
P R AC A O RYG I N A L N A Małgorzata Woźniak i inni
r
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby u trzech par rodzeństwa
467
wystąpiły cechy narastającej niewydolności wątroby: znacznego stopnia zażółcenie powłok (bilirubina 30 mg%), wodobrzusze, obrzęki obwodowe, zaburzenia krzepnięcia pod postacią małopłytkowości (88 000) i wydłużonego czasu protrombinowego (INR – 2,6) oraz niedokrwistość (Hb – 8,7 g/dl, HT – 24%). Wartości ALAT, IgG, gammaglobuliny nie odbiegały od normy, a endoskopia wykazywała jedynie resztkowe żylaki przełyku. Pacjent zgłaszał duże dolegliwości bólowe kręgosłupa związane ze zmianami osteoporotycznymi i nadłamaniem kręgów lędźwiowych. Ze względu na pogarszającą się funkcję wątroby zakwalifikowano pacjenta do przeszczepu wątroby, na który rodzice nie wyrazili zgody. Zastosowane leczenie objawowe przyniosło krótkotrwałą poprawę, ale po kilku miesiącach doszło do nagłego pogorszenia się stanu ogólnego. Pacjent zagorączkował, znacznie wzrosło stężenie bilirubiny, ponownie pojawiły się obrzęki obwodowe, wodobrzusze oraz płyn w worku osierdziowym i cechy zastoju w krążeniu płucnym. W 2 tygodniu hospitalizacji wystąpił obfity krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz śpiączka wątrobowa, które były bezpośrednią przyczyną zgonu. Pacjent MP (brat PP) z C III P III, oceniony na 10 pkt Apgar. U pacjenta często stwierdzano infekcje dróg oddechowych. W wieku 14 lat był hospitalizowany z powodu zapalenia płuc w szpitalu rejonowym i wtedy stwierdzono podwyższone wartości ALAT i bilirubiny. Po ustąpieniu objawów ze strony układu oddechowego został przekazany do Kliniki Gastroenterologii CZD w celu dalszej diagnostyki. Przy przyjęciu stan ogólny był dobry, stwierdzano powiększenie wątroby (+ 4 cm) i śledziony (+3 cm). Badania laboratoryjne wykazały: podwyższone wartości ALAT (184 U/l), IgG (2700 mg%), gammaglobulin (32,0 g/l), bilirubiny (1,5 mg%) oraz obecność ANA i SMA w mianie 1:20. W badaniu bioptatu wątroby opisano średniego stopnia zmiany zapalne z przebudową marską narządu (G2, S4). Po wykluczeniu innych przyczyn zapalenia wątroby (HBV, HCV, choroby Wilsona, niedoboru alfa-1-antytrypsyny) rozpoznano marskość wątroby w przebiegu AZW, bez cech nadciśnienia wrotnego (w gastroskopii bez żylaków przełyku). Rozpoznanie ustalono 8 lat po rozpoznaniu AZW u zmarłego brata pacjenta. Włączono terapię skojarzoną glikokortykosteroidami i azatiopryną uzyskując poprawę wyników badań biochemicznych i ustąpienie hepatosplenomegalii. W kontrolnej biopsji wątroby, wykonanej po 2 latach leczenia, stwierdzono poprawę obrazu histopatologicznego (G1, S3), jednak w badaniach laboratoryjnych utrzymywały się podwyższone wartości IgG (2040 mg%) i gamma-globulin (21,30 g/l), przy prawidłowej aktywności ALAT. Pacjent pozostawał pod sta-
łą opieką ambulatoryjną CZD, kontynuowano leczenie immunosupresyjne w dawkach zredukowanych. Podczas kolejnych lat obserwacji nigdy nie uzyskano prawidłowych wartości gamma-globulin i immunoglobulin G, obserwowano również okresowe niewielkie podwyższenie ALAT (do 70 U/l). Ale w obrazie biopsji wątroby nie stwierdzono pogorszenia obrazu histopatologicznego (G1, S3), jak również nie doszło do nadciśnienia wrotnego. Ze względu na ukończenie 18 roku życia pacjenta przekazano do dalszej opieki specjalistycznej w ośrodku dla dorosłych. Podsumowanie najważniejszych cech charakterystycznych pacjentów opisanych powyżej zebrano w tabeli 1.
Dyskusja Mimo zwiększającej się częstości rozpoznawania AZW, nadal nie jest to choroba występująca często. Może ona występować w rodzinach obciążonych innymi chorobami z autoagresji, ale zachorowania na AZW wśród rodzeństwa są zjawiskiem rzadkim. Wśród 198 pacjentów pozostających pod opieką CZD w latach 1999–2006 z rozpoznaniem AZW, chorobę tę stwierdzono tylko u 3 par rodzeństwa. Okres, jaki upłynął pomiędzy rozpoznaniem AZW u członków każdej z par rodzeństwa wynosił od 6 miesięcy do 7 lat. Jest zatem mało prawdopodobne, aby czynnikiem etiologicznym mógł być zewnętrzny czynnik środowiskowy, który zadziałał na obydwoje pacjentów w jednym czasie. U wszystkich pacjentów jako czynnik etiologiczny wykluczono przyczyny infekcyjne. Tylko w 1 przypadku rozpoznanie zostało opóźnione ze względu na stwierdzenie dodatnich przeciwciał anty-CMV w klasie IgM. Wykluczono też chorobę Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny i nie wykazano działania żadnych czynników toksycznych. Skłania to do poszukiwania etiologicznego czynnika wewnętrznego, którym może być właśnie predyspozycja genetyczna. Początek choroby najczęściej jest podstępny, a objawy kliniczne mało charakterystyczne. Właśnie w ten sposób AZW ujawniło się u naszych pacjentów. Tylko u jednej pacjentki wiodącym objawem była widoczna dla otoczenia żółtaczka. U pozostałych 5 pacjentów choroba mogła być przeoczona, gdyby nie przeprowadzono badania lekarskiego oraz najprostszych badań laboratoryjnych. Okres, jaki upłynął od chwili uchwycenia pierwszych objawów do momentu ustalenia rozpoznania był krótki (około 2 miesiące). Mimo to, zaawansowanie zmian w wątrobie było już znaczne: u 2 pacjentów rozpoznano dokonaną marskość wątroby, u trojga włóknienie określano jako znaczne (S2) i tylko u jednego jako niewielkiego stopnia (S1). Takie zaawanso-
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 5–6, maj–czerwiec 2007
468
wanie zmian sugeruje, że choroba mogła być wykryta znacznie wcześniej, gdyby przeprowadzono odpowiednie badania przesiewowe. Tak skryty przebieg choroby jest opisywany również w piśmiennictwie [1, 7]. U wszystkich naszych pacjentów zastosowano standardowe, zgodne z zaleceniami piśmiennictwa [1, 8, 9] leczenie. U większości uzyskano normalizację wyników badań biochemicznych, ale bez zadowalającej poprawy histopatologicznej i dlatego leczenie jest kontynuowane. Jeden pacjent zmarł w przebiegu śpiączki wątrobowej po masywnym krwotoku z żylaków przełyku. Należy nadmienić, iż był on wcześniej kwalifikowany do przeszczepu wątroby, na który rodzice nie wyrazili zgody. U tego pacjenta zmiany chorobowe w momencie rozpoznania były najbardziej zaawansowane, z nadciśnieniem wrotnym, zaburzeniami krzepnięcia i dokonaną marskością wątroby. Takie cechy w momencie rozpoznaniu zawsze pogarszają, i tak poważne w tej jednostce chorobowej, rokowanie [10]. Ze względu na małą liczbę rodzeństw, u których wystąpił problem zachorowania na AZW, przeprowadzenie korelacji statystycznych pomiędzy wynikami badań jest niemożliwe. Na podstawie prezentowanych przez nas danych uważamy, że w przypadkach zachorowań rodzinnych sposób ujawnienia się choroby, przebieg oraz jej następstwa nie różnią się istotnie od sytuacji, w których choroba występuje u jednego członka rodziny. Nie ma więc podstaw, aby oczekiwać, że przebieg AZW u rodzeństwa będzie inny niż w pozostałych przypadkach. Prezentowane przez nas dane wskazują natomiast, że u rodzeństwa można spodziewać się wystąpienia AZW. Uzasadnia to wprowadzenie badań przesiewowych oceniających czynność wątroby u rodzeństwa pacjentów z AZW. Wczesne wykrycie przypadków choroby może wpływać na jej skuteczniejsze leczenie i lepsze rokowanie.
PIŚMIENNICTWO 1.
Desmet VJ, Gerber M, Hoffnagle JH, i wsp. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994; 19: 1513–1520.
2.
Roberts ST, Thernau TM, Czaja AJ. Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1996; 110: 848–857.
3.
Johnson PJ, McFarlane, Alvarez F, i wsp. Meeting report; International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993; 18: 998–1005.
4.
Homberg JC, Abuaf N, Bernard O, i wsp. Chronic active hepatitis associated with anti-liver/kidney microsome antibody type1: a second type of autoimmune hepatitis. Hepatology 1987; 7: 1333–1339.
5.
Czaja AJ, Manns MP. The validity and importance of subtypes of autoimmune hepatitis: a point of view. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1206–1211.
6.
Manns MP, Gerken G, Kyriatsoulis A, i wsp. Characterization of New subgroup of autoimmune active hepatitis by autoantibodies against a soluble liver antygen. Lancet 1987; 1: 292–294.
7.
Peeters S, Blecker U, Valck J, i wsp. Asymptomatic autoimmune chronic active hepatitis in a male adolescent. Eur J Pediatr 1993; 152: 107–109.
8.
Czaja AJ. Autoimmune hepatitis; evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci 1995; 40: 435–456.
9.
Czaja AJ. Treatment of autoimmune hepatitis. W: Krawitt EL, red. Autoimmune liver hepatitis. Amsterdam: Elsevier; 1998. p. 499–515.
10. Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis in children. W: Krawitt EL, red. Autoimmune liver hepatitis. Amsterdam: Elsevier; 1998. p. 425–432.
Adres do korespondencji:
Małgorzata Woźniak Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka Al. Dzieci Polskich 20 04-730 Warszawa Pracę nadesłano: 20.03.2007 r.