Évaluation de la réponse tumorale au cours de la chimiothérapie du cancer bronchique

Rev Mid

Intrrne

0 Elsevier,

( 1995)

16, 759-766

Paris

Mise au point

kvaluation de la reponse tumorale au tours de la chimiothkrapie du cancer bronchique JL Pujol’, E Parrat*, P Ray’, M Lehmand, V Gautier’, FB Michell ‘Service des maladies respiratoires, ‘service de m&decinr interne, ‘d&xtement

CHU,

hepita Amaud-de-Villeneuve, de l’irlformation m&diccde,

(Recu le 16 janvier

CHU,

555, route de Ganges. 34295 Montprllier hGpita1 Doumergue, rue Hochr, 30000

Cede.* ; Ames, Frrrnce

1995 ; accept& le 29 juin 1995)

R&sum6 - La chimiotherapie des cancers bronchiques est encore, en grande partie, un traitement de recherche clinique dont l’evaluation doit &tre atricte. M&me si le taux de reponses (retlet de I’activite) ne presume pas obligatoirement de la survie (reflet de I’efficacite), son etude est une &ape importante puisqu’une mauvaise analyse peut conduire au rejet d’un traitement actif. Cette mise au point developpe les methodes de mesures de la reponse et leur integration dans la conduite d’un programme de chimiothtrapie. Quelques recommandations peuvent &tre degagtes de l’analyse de la litterature : I) inventorier et classer toutes les lesions au debut du traitement ; 2) definir quelles seront les lesions indicatives en privilegiant les cibles mesurables en tomodensitometrie car celles-ci sont plus accessibles h des mesures planimetriques precises ; 3) prendre en compte les rbgles de I’OMS dam l’evaluation de la reponse globale ; 4) verifier la negativite histologique des sites de prekvement initiaux pour confirmer une reponse complete ; 5) Cpargner la fibroscopie de reevaluation aux malades qui ont des lesions stables ou en progression en tomodensitometrie ; 6) tenir compte de la qualite de la reponse en termes de dunk de reponse et surtout d’amelioration des symptbmes et de la qualite de vie. cancer

broncbique

I tomodensitomktrie

/ fibroscopie

/ chimiothkrapie

Summary

- Tumour response evaluation during lung cancer chemotherapy. Chrmofherupy oflung ccmcer is still cm experimenta/ approach requiring caryfLI1 rvaluution. Tumour responsr (marker oj’anticnwer uctivity) is not petfectly correlated to .survivcIl (marker qf chemothrrupy &icac~), but its evaluation rem&u n milestone inasmuch as reporting n wrong tumour response rate might lead to the rejection of’ active new treatments. This review deals with the method of turnour response measurements and its we during a chemotherclp~protocol. Recommendations drawn from the unal~sis of the liter&we are: I) to ASSESS and clas.tifv all lesions which can be identified at the beginning ofthe treatment: 2) to dejine the target lesrons, mainly the ones which can be bidimen.sionnlly mrcrsured; 3) to use the World He&h Organization recommendations for reporting the overall response; 4) to co@rm complete response by negative rebiopsies; 5) to avoid second,fiberoptic bronchoscopy to patients with stable or progressive disease on CT-scan, andjinully; 6) to assess response yuality by evcdunting response duration and improvement qf quality of&. lung cancer / computed

tomodensitometry

I fiberoptic

bronchoscopy

Le cancer bronchique, premiere cause mondiale de mortalite par cancer chez l’homme, recouvre en fait deux groupeshistologiques de pronostic et de traitement differents : les cancersa petites cellules (CPC) d’une part et lescancersnon a petites cellules (CNPC) d’autre part [I]. La chimiotherapie inter-Gent souvent dansle traitement descancersbronchiques,quelle que soit l’histologie, car elle estjusqu’ici le seultraitement disponible de la principale causede decks: la maladie metastatique[2, 31. Cependant,la chimiotherapie des cancersbronchiquesresteune approcheen grandepar-

I chemotherapy

tie experimentale.Son evaluation estdonecapitalepour les choix d’avenir. OtJ EN EST LA CHIMIOTHIiRAPIE DES CANCERS BRONCHIQUES ? Les CPC (anciens anaplasiques)sont des cancers de differentiation neuroendocrine. Les maladesqui en sont atteintspresententle plus souventune maladiemetastatiquedCclar6elorsquele diagnosticestpork?.Dans lesautrescas,il estfrequent que lesmetastases existent

760

JL Pujol et NI

a un stade occulte [in 31. Le phenotype neuroendocrine de ces tumeurs est associe a une sensibilite aux cytostatiques anticancereux. Des les andes 70, l’activite et l’efficacite de nombreux produits firent apparaitre la chimiotherapie comme l-axe du traitement. La mediane de survie des malades soumis a la seule radiotherapie Ctait rapportee dans les premieres series, comme voisine de 3 mois. Actuellement, pour les malades trait& par la chimiotherapie, la mediane de survie est proche de 10 a 12 mois pour les malades atteints de maladie metastatique declaree et de 14 a 18 mois dans les formes limitees B des lesions endothoraciques et/au ganglionnaires sus-claviculaires [4]. Ces resultats montrent done que la chimiotherapie a allonge la survie mediane de plus de quake fois. Cependant, la proportion de malades survivant au-deli de 2 ans reste en dessous de 20% ; la survenue d’une r&dive chimioresistante en est la cause essentielle. Elle pourrait s’expliquer par la selection d’un phenotype tumoral chimioresistant au tmitement d’induction [4]. De nouvelles modalites de chimiotherapie sont actuellement a l’etude pour Cviter ou contourner cette rechute chimioresistante. Les perspectives d’amelioration des resultats sont l’intensification des doses pour tous les stades et les associations chimiotherapie - radiotherapie pour les stades localids. A l’oppod, les CNPC sont souvent refractaires a la chimiotherapie [5]. Cependant, plusieurs observations justibent la recherche d’un traitement systemique effkace. Tout d’abord, 40% des malades ont des metastases cliniquement decelables au moment du diagnostic et sont incurables par un seul traitement Iocoregional. Des etudes autopsiques montrent que les quatre localisations metastatiques les plus frequentes sont, par ordre decroissant : le foie (36% de l’ensemble des malades), les surrenales (33%), les 0s (30%) et le cerveau (20%). La frequence de cette demibre localisation est nettement plus ClevCe pour les adenocarcinomes et les cancers indifferencies B grandes cellules que pour les cancers epidermo’ides. Par ailleurs, les malades atteints de stades operables de CNPC ont de frequentes recidives dans les 5 annees suivantes, le plus souvent sur un mode metastatique. Les malades atteints d’une tumeur au stade I et II sont generalement trait& par la chirurgie exclusive, qui permet une survie a 5 ans de 60 et 40% respectivement. Pour les malades atteints de cancer au stade IIIa, une resection est parfois techniquement possible mais elle a une faible efficacite curative. II existe une hCtQogCn&C du pronostic de ccs malades : selon le degre d’atteinte des relais ganglionnaires mediastinaux la survie varie de 20% a 5 ans pour les > operatoires voire anatomopathologiques qui correspondent en fait h l’atteinte du premier relais ganglionnaire mediastinal, a 0% de survie a 5 ans pour les ma-

lades qui ont une atteinte de plusieurs relais ganglionnaires mediastinaux, notamment des ganglions souscarinaires [6]. Parmi Ies differentes combinaisons de cytostatiques utilisees, celles qui obtiennent plus de 40% de reponses objectives sont des associations contenant le cisplatine [5-71. La chimiotherapie permet-elle, par elle-meme, une amelioration de la survie des malades atteints de CNPC inoperables ? Une metaanalyse recente de sept etudes comparant une chimiotherapie a un simple traitement de soutien a recemment confirmt le role de la chimiotherapie en montrant qu’elle reduit la mortalite a 6 mois [7]. L’allongement de la survie est done demontre, mais il reste de faible durk L’eflkacite en termes de qualite de vie est possible mais reste a prouver. Ce sont les tentatives d’inelusion de la chimiotherapie dans une strategic therapeutique a plusieurs modalites qui apportent actuellement le plus d’espoir. Elles sont essentiellement me&es dam les CNPC localement avances (IIIa et IIIb) pour lesquels l’essentiel des echecs est lie au volume tumoral et a la presence d’une maladie metastatique infraclinique. 11s’agit d’associations chimiotherapie - chin&e [6] ou chimiotherapie - radiotherapie. IMPORTANCE DE L’b’ALUATION

DE LA QUALITI? DE LA RhPONSE

L’objectif de la chimiotherapie est de prolonger la vie. La duke de survie est done le principal crititre de jugement et son analyse se fait dans des etudes randomisees comparant un nouveau traitement B un traitement classique. Le role des etudes de phase II est de mesurer l’activite potentielle de nouveaux cytostatiques ou combinaisons par le nombre de rtponses tumorales et leur qualite (duke, caractere complet ou partiel [S]). MCme si le taux de reponses (reflet de l’activite) ne presume pas obligatoirement de la survie (reflet de l’efficacite) son etude est une Ctape importante puisqu’une mauvaise analyse peut conduire au rejet d’un traitement actif ou au contraire a l’acceptation d’un traitement peu actif. Les differences de qualite de I’analyse de la rCponse d’une Cquipe a l’autre peuvent Ctre responsables de resultats contradictoires obtenus avec un m&me produit et dam une m&me indication [4]. MkTHODES D’tiVALUATION DE LA RI?PONSE Recommandations

gCnCrales pour I’kvaluation

L’Organisation mondiale de la sank? (OMS) a propose des regles d’evaluation pour uniformiser l’expression des resultats de la chimiotherapie [9]. Ces regles s’ap-

RCponse tumorale

1 final

Dt’

Tableau I’OMS.

RC RC RP RC RC rCponse

(%) - (initial

Dt x initial

01’) - (final

Dt x final

(initial

Dt x initial

Dt’)

Fig 1. MCthodes de mesure des l&ions et formule de c&u1 de la rkponse.

Tableau I. Classement de I’OMS.

Rkponw

indicativea

des rCponses tumorales

complete

Disparition l&ions*

Dt’) x 100

suivant

les criteres

de toutes les

Diminution de 50% ou plus du produit des deux plus grands diambtres*

Stable

Diminution dc moins de 50% et augmentation de mains de 25% du meme produit

Progression

Augmentation de plus de 25% du m@me produit ou apparition d’une nouvelle I&ion sur deux contr6les

(M) (M) (M) (M) (M)

II. MCthode

+ + + + +

d’6valuation

globale

suivant

les critkes

de

RP RP RP RP Pm

RP (M) RP (M) + 2 stab (M) stab (E) stab (E) RC (M) + prog (E)

RC : rkponae complete : RP : rCponse partielle : stab : stable ; prog : progression ; M : lesion mewrable ; E : lesion Cvaluable.

bidimensionnelles

RCponse partielle

Tonstat&

761

et cancer bronchique

distants de -1 semaines.

pliquent quel que soit le type de tumeur solide traitee. L’evaluation de la reponse s’effectue essentiellement sur des criteres morphologiques et histologiques. Pour que cette evaluation soit objective, il faut definir avant l’induction du traitement les lesions indicatives qui serviront de criteres de jugement. Ces lesions sont communement appelees <k; une lymphangite carcinomateuse, une hyperfixation scintigraphique ou une lesion visible en endoscopie sont des lesions seulement evaluables.

Les cibles doivent faire l’objet d’une evaluation a dates prkdkfinies. Le rhultat de cette Cvaluation est alors classe dans l’une des quatre categories proposees par 1’OMS : reponse complete, reponse partielle, stabilitt ou progression. Les critbes utilises pour definir ces reponses sont definis sur la figure 1 et dans le tableau 1. La precision des resultats est plus Clevee lorsque les lesions indicatives sont des lesions mesurables bidimensionnelles plutot que des lesions mesurables unidimensionnelles ou simplement Cvaluables. Cependant pour un malade qui aurait plusieurs lesions indicatives, dont certaines mesurables et d’autres evaluables, il est essentiel d’analyser la reponse sur toutes ces lesions. En effet, s’il existait, a la fin de la chimiotherapie d’induction, une discordance entre l’evaluation des lesions mesurables et des lesions Cvaluables, l’evaluation globale selon le tableau II s’appliquerait. Ainsi, une seule lesion Cvaluable qui aurait manifestement progress5 ferait classer l’observation comme progression tumorale, m&me si les lesions mesurables indiquaient une r-eponse. Pour les cancers bronchiques, l’evaluation radiologique et endoscopique des lesions endothoraciques pose des problemes specifiques. Mbthodes radiographiques de la rkponse

de mesure

La radiographie standard du thorax est-elk un bon outil de mesure de la reponse ? Trois etudes ont test6 la concordance de plusieurs observateurs entre eux. Pour les CPC [ 10, 1 I] comme pour les CNPC [ 121 cette concordance Ctait faible. Nous avons compare, au tours d’une premiere etude prospective, les mesures tumorales obtenues par la tomodensitometrie et celles obtenues par la radiographie

762

JL Pujol er a/

PROGRESSION

Fig 2. Proposition de criteres objectifs d’haluation de la reponse tumorale par la fibroscopie. La fibrosocpie conclut h une rkponse tumorale partielle si 1) un Cperon atteint par la tumrur sur le premier examen est respect6 sur le deuxikme et/au si 2) une sthoae (obstruction cornpEte) a involuk vers une obstruction incompEte. La fibroscopie conch1 1 une progression si I) la tumeur a progressC jusqu’8 atteindre un &peron qui ne I’Ctait pas sur le premier examen ou si 2) une obstruction incompEte s’est transformkeen sthose. Lafibroscopie con&t h une rkponse cornpEte si le deuxikme examen montre une normalisation de I’aspect macroscopique et une kgativation des biopsies. Tous les autres cas sont consid&& comme une stabilisation de la tumeur.

standard [ 131. Nous avons demontre qu’une evaluation radiologique soigneuse necessite des mew-es par la tomodensitomttrie thoracique. En effet, la radiographie standard du thorax n’est suffisante que dans un petit nombre de cas : ceux pour lesquels la tumeur est entierement entouree de tissu pulmonaire normal. Ceci est rare pour des cancers localement avances justifiant la chimiotherapie car ils interessent souvent le mediastin et/au provoquent une atelectasie ou une pleuresie. Dans ces conditions, seule la tomodensitometrie permet une mesure bidimensionnelle correcte de la tumeur. Pour que la mesure d’une lesion indicative soit effect&e a la m&me hauteur d’un examen a l’autre, il faut s’aider de la fixite de ses rapports avec les structures du mediastin. MCthodes fibroscopique d’kaluation

et histologique

La hbroscopie est une partie integrante de l’evahtation initiale du cancer bronchique : elle contribue a l’analyse du
complementaires sur la maladie can&reuse mais aussi des estimations differentes de la reponse a la chimiotherapie. La methode radiologique peut apprehender la totalite des lesions mais ne permet pas de distinguer parfaitement ce qui revient B la tumeur et ce qui tient des consequences de la tumeur telle que l’atelectasie. La fibroscopie quant a elle ne donne acces qu’a la partie endobronchique de la tumeur, lorsqu’elle existe. De plus, c’est de la ntgativite de l’histologie que depend l’affirmation d’une eventuelle reponse complete [9]. Plusieurs etudes ont compare les resultats des deux methodes [ 16-241. Certaines d’entre elles suggeraient une correlation satisfaisante entre les deux [ 191, alors que d’autres montraient des discordances [ 16, 201. Une etude soulignait la complementaritt des deux examens [21]. D’autres enfin ne concluaient pas car la comparaison opposait fibroscopie et radiographie standard [23,24]. L’absence de critere objectif de reponse pour les lesions endobronchiques Ctait un obstacle a l’interpretation de ces etudes. Nous avons propose des criteres acceptables par tous les endoscopistes (fig 2). Dans une large etude prospective fondee sur ces criteres, nous avons compare l’evaluation de la reponse tumorale par la tomodensitometrie d’une part et la fibroscopie d’autre part [25]. Ce travail a rev&? une concordance statistique (c’est-a-dire que la classification de la reponse tumorale obtenue par la fibroscopie et celle obtenue par la tomodensitometrie concordaient dans la majorite des cas). Mais ce sont les 25% de discordances qui ont attire notre attention. Pour ces cas de discordances, la tomodensitometrie indiquait une reponse meilleure que ne l’estimait la fibroscopie (par exemple, une reponse complete en tomodensitometric alors que la fibroscopie montrait une reponse partielle seulement). Ainsi cette etude s’ouvre sur de nouvelles questions : quelle est la meilleure methode pour Cvaluer la reponse dans la mesure oti les resultats Ctaient sensiblement differents ? Fallait-il effectuer la tomodensitomttrie seule, la fibroscopie seule ou les deux ? Pour repondre a cette question une troisieme etude a CvaluC la valeur pronostique de la reponse en fonction de la methode utilisee pour la mesurer. EFFETS DE LA RkPONSE

SUR LA SURVIE

Les malades qui ont une reponse a la chimiotherapie ont une survie plus longue que les autres [26,27]. Cette relation reponse - survie a CtC a l’origine d’interpretations abusives en faveur de l’efficacite de la chimiotherapie. En fait, la reponse a la chimiotherapie identifie peut-Ctre une sous-population de malades de bon pronostic, ceux la m&me qui beneficient d’un bon Ctat gen&al ou d’une faible masse tumorale, saris que la chi-

R&ponse

Log-rank Wilcoxon

tumorale

et cancer

763

hronchique

p ~0.0001 p CO.0001

Log-rank Wilcoxon

-NEGATIVE ”

RC RP ST PG

32 37 26 11

SURVIE

MEDIANE

~

p .0.0002 D =0.0002

POSITlYE

9: CENSURE

48 43 27 12

Fig 3. Effet de la rCponse CvaluCe par la tomodensitomCtrie survie.

n

19 8 4 0

NEGATIVE POSITIVE

SLIT la

miothtrapie soit responsable de la survie per se [28]. Comme les mesures tumorales effectuees par la tomodensitometrie et la fibroscopie sont parfois discordames, nous avons Cmis l’hypothese que la relation entre la reponse et la survie variait en fonction de la methode utilisee pour classer la dite reponse tumorale. Dans une troisieme etude [29], 133 malades atteints de cancers bronchiques (50 malades atteints de CPC et 83 atteints de CNPC) ont participe B des etudes controlees de chimiotherapie et ont et6 prospectivement Cvaluts par la fibroscopie et par la tomodensitometrie pour juger de I’efficacite du traitement d’induction (communication personnelle). Nous avons etudie la reponse tumorale en utilisant trois methodes pour chaque malade : la tomodensitometrie, la fibroscopie, et le plus mauvais resultat des deux methodes. De plus, nous avons evalue la signification pronostique de deux autres variables obtenues par la fibroscopie : le statut histologique lors de la deuxieme fibroscopie (c’est-L-dire la negativite ou la positivite des biopsies) et la proximite de la tumeur dans les branches lors de cette meme fibroscopie de reevaluation. Cette etude a permis de conclure que l’evaluation de la reponse par la tomodensitometrie permet d’obtenir la meilleure relation entre la survie et la reponse (fig 3). Ainsi peut-on raisonnablement proposer d’epargner le deuxieme examen fibroscopique au malade jug6 en progression lors de la reevaluation apres chimiotherapie d’induction. Pour les autres malades, c’est-h-dire pour ceux qui ont une stabilisation, une reponse partielle ou une reponse appa-

73 27

SURVIE

MEDIANE 41 21

Fig 4. Effet sur la survie du statut hi
96 CENSURE 12 4

des biopsies bronchi-

remment complete aux vues des resultats tomodensitometriques, la topographie de la lesion et surtout l’histologie lors de la deuxieme fibroscopie sont des facteurs pronostiques determinants et independants (fig 4). C’est dire que ces informations sont essentielles B la determination du pronostic des malades et done B la decision therapeutique. Cela justifie dans ces cas bien identifies la fibroscopie de reevaluation. CAS PARTICULIERS D’b’ALUATION

ET AUTRES MOYENS DE LA RBPONSE

lbaluation des l&ions indicatives extrathoraciques I1 existe quatre localisations metastatiques frequentes au tours des cancers bronchiques : le foie, les surrenales, les OS et l’encephale. De plus, les carcinomes a petites cellules disseminent dans la moelle osseuse dans 20% des cas environ. La recherche initiale de ces metastases contribue a la qualite de l’evaluation de la reponse. Si elle est incomplete, toute revelation ulterieure d’un nouveau site devra etre interpretee comme une progression. Les investigations destinees ?Irechercher et documenter les metastases sont : la scintigraphie osseuse, la tomodensitometrie du foie, des surrenales et de l’encephale [30]. La scintigraphie osseuse est un examen peu utile en l’absence de douleurs osseuses ou de modifications biologiques evocatrices. En revanche, la proportion importante de metastases c&C-

764 Tableau

JL Pujol

Ill.

Principaux

syndromes

er (II

paranCoplasiques.

Ovt~/~trrriculrrirr.\ Hippocratisme Osteoartropathic pncumique

digital’” hypertrophiante de Pierre-Marie*

Augmentation Augmentation

Entiocr-inks Syndrome de Schwartz-Bartter Pseudo-syndrome de Cuahing Gyn6comastiex Hypercalc&nie N~l1rolo~~iyur.t et mLI(.u/‘lir(‘s Syndrome de Lambert-Eaton Syndrome de Denny-Brown Enctphalopathie limbique D6gCnCrcscence cCr6hclleuse Opsoclonie myoclonie

Pecu et ph&rcs Acanthoais nigricans Acrok&tose de Baxx

de la pulpe sous-m&ale sous I’effet de fxteurs de la production de pCrioste sous I’effet de fxteurs

dc prolif&ation de prolif&tion

vasculaire vasculaire

Syndrome d’hyperhydratation intraccllulaire par s&&ion inappropriCe d’ADH Syndrome d’hypercorticisme associe j une mClanodermie en rapport avec la aynthkse d’ACTH DCveloppement de la glande mammaire g6nCralement en rapport avec la production de P-HCG Troubles mCtaholiques et hydr&lectrolytiques en rapport avec la synthkse d’une parathormone

suhaigue

PseudomyasthCnie rhizomClique de mCcanisme auto-immun DCg&v%escence des fibrev sensitizes et des cordons postCrieur, mCcanisme auto-immun Atteinte de I’encCphale avec amnCsie anterograde cn rapport avec un mCcanisme auto-immun Syndrome cCr6belleux subaigu en rapport avec une mecanisme auto-immun Mouvements involontaire des globes oculaircs en rapport avec un mkcanisme auto-immun (anticorps anticelluleh de Purkinje)

Ahpect Lesions

noirltrc. rugueux de la pcau autour &ythCmatosquameuaes ct onyxis

* Les syndrome\ marquCs d’un astCrisque sent surtout observCs chez les malades atteints de cancers b petites indication prCcise sur I’hiatologie.

ohservCs cellules.

chcz les malades Aucun syndrome

brales completement asymptomatiques, particulierement pour les adenocarcinomes et les cancers indifferencies a grandes cellules, justifie la realisation d’un scanner cerebral. La recherche d’un envahissement de la moelle osseuse est necessaire chez les malades atteints de cancer a petites cellules, particulierement s’il existe une elevation des lactates deshydrogenases seriques, reconnue comme un signe biologique predictif de cette localisation [3 I]. Actuellement, la biopsie osteomedullaire est l’examen le plus souvent effectut dans ce but, mais dans l’avenir la realisation d’une imagerie par resonance magnetique des sites de myelopoi’ese pourrait Ctre plus sensible. De meme l’immunoscintigraphie utilisant des anticorps diriges contre des Cpitopes de differentiation tumorale pourrait dans l’avenir sensibiliser la recherche des metastases [32]. La documentation histologique des sites metastatiques est souhaitable, mais elle n’est pas toujours necessaire. Trois circonstances pourraient dispenser du prelevement pour confirmation histologique : lorsque la metastase est tres difficilement accessible (exemple : metastases du tronc cerebral) ; lorsque l’aspect radiologique est tres specifique (aspect en cocarde de certaines metastases hepatiques) : enfin lorsque la preuve histologique de la metastase ne peut pas modifier la decision chirurgicale (presence d’une metastase a di-

des orifices

et des aisselles

atteints de cancers Cpidermoi’des. Les paranCoplasique n’eht asez spCcifique

autres pour

sent w-tout dormer une

stance non prouvee et de metastases ganglionnaires histologiquement documentees). 11est possible d’evaluer la reponse a la chimiotherapie en prenant comme lesions indicatives des metastases a distance. Pour les localisations endphaliques, hepatiques ou surrenaliennes, l’evaluation tomodensitometrique permet generalement la mesure bidimensionnelle des lesions. En revanche, les metastases osseuses sont rarement mesurables. Elles sont generalement visualisees par des hyperhxations scintigraphiques ou des osteolyses radiologiques. Or ces lesions sont le resultat de l’envahissement osseux et de I’activite osteoblastique. Leur evolution radiologique n’est pas toujours parallelea la cinetiquetumorale. Aussi ne sont-ellegCn6alementpas acceptees commedesciblesCvaluables[9]. I1 en est de mCmedes epanchementspleuraux. L’evaluation radiologique du volume de l’epanchementest tresaleatoire.La vitessede reproduction de l’epanchementest elle aussi diflicile a determinerpuisquele rythme desponctionsestfonction de la tolerancede l’epanchementplutot quede sonabondance,deux variablesqui ne sontpastoujourscorklees. Certaines lesions metastatiquessont accessiblesa une mesurepar l’examen clinique. C’est le casdesmetastasesganglionnairesou desmetastases cutades. Habituellement, elles sont classeescomme lesionsunidimensionnelles(evaluablesseulement).

Reponse tumorale

gvaluation globale de la rkponse en cas de l&ions indicatives multiples Lors de l’inclusion d’un malade dans un programme de chimiotherapie, la premiere evaluation doit identifier toutes les lesions existantes en separant celles qui sont mesurables de celles qui sont seulement evaluables. Lorsque l’evaluation des lesions mesurables n’est pas concordante, il faut considerer la reponse la plus pessimiste comme reponse globale. L’OMS a propose des regles qui permettent une uniformite d’expression des resultats en cas d’evaluation discordante ([9], tableau 11). Dans tous les cas, l’apparition de nouvelles lesions est synonyme de progression quel que soit le resultat obtenu sur les lesions indicatives. Cela renforce la necessite d’une evaluation exhaustive initiale. l&aluation de la rkponse A la chimiothkapie sur des crit&res autres que morphologiques Les signes cliniques sont souvent pris comme reperes d’efficacite du traitement par les medecins mais aussi par les malades. Parmi les symptomes de cancer bronchique, trois suivent assez fidelement l’histoire de la maladie : la perte de poids, l’indice d’activite (Cvalut selon differentes Cchelles telles que le Karnofsky ou I’ECOG) et eventuellement la douleur thoracique. Si l’amelioration des symptomes cliniques est un Clement encourageant entre deux evaluations precises des lesions, elle ne peut se substituer a la mesure de la reponse. Les cancers bronchiques, et plus particulierement les CPC, sont responsables d’un grand nombre de syndromes paradoplasiques, terme qui designe l’ensemble des manifestations cliniques radiologiques ou biologiques likes a la synthese ectopique d’une hormone, ou d’une neurohormone, ou d’un mediateur par la tumeur ([33], tableau III). 11ssuivent l’histoire de la maladie cancereuse : le syndrome parantoplasique regresse lorsqu’une remission est obtenue, et ce quel que soit le moyen utilise pour l’obtenir. Cependant, ce phenomene, bien que frequemment observe, n’est pas une regle absolue. Certains marqueurs sbiques temoignent de la maladie tumorale et les variations de leur taux peuvent accompagner, voire anticiper une reponse ou une progression au tours de la chimiotherapie. Les deux marqueurs qui ont le plus souvent une evolution parallele a la reponse tumorale sont la NSE [34] et le Cyfra 21-l [35, 361 pour les CPC et les CNPC respectivement. Cependant, l’anticipation permise par ces marqueurs sur le diagnostic de reponse ou de rechute n’excede pas quelques mois. De ce fait, ils ne modifient pas reellement

765

et cancer bronchique

l’attitude therapeutique qui reste fondee sur l’analyse morphologique et histologique de la reponse tumorale.

CONCLUSIONSETRECOMMANDATIONS L’analyse de la reponse tumorale est une ttape essentielle du traitement des cancers bronchiques par la chimiotherapie. A l’tchelle individuelle elle determine la strategic therapeutique pour chaque malade. A un niveau superieur, elle contribue a une meilleure connaissance de l’activite de nouveaux protocoles de chimiotherapie. Une evaluation exacte des taux de reponse tumorale n’est pas l’objectif final de la recherche en chimiotherapie anticancereuse, mais elle reste un passage oblige. Quelques recommandations peuvent &tre degagees de l’analyse de la litterature : - inventorier et classer toutes les lesions au debut du traitement ; - definir quelles seront les lesions indicatives en privil&giant les cibles mesurables en tomodensitometrie car celles ci sont plus accessibles a des mesures planimetriques precises ; - prendre en compte les regles de I’OMS dans l’evaluation de la reponse globale ; - verifier la negativitt histologique des sites de prelkements initiaux pour confirmer une reponse complete ; - epargner la fibroscopie de reevaluation aux malades qui ont des lesions stables ou en progression en tomodensitometrie ; - tenir compte de la qualite de la reponse en termes de duree de reponse et surtout d’amelioration des symptomes et de la qualite de vie.

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JL Pujol PI II/

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