Évaluation des dosages de la myoglobine et de la troponine Ic sur l'ACS: 18™ (Chiron Diagnostics)

Techniques

au quotidien

l%aluation des dosages de la myoglobine et de la troponine Ic SW I’ACS : 180TM @h-on Diagnostics) (Rep

r&umt

Les performances l’ACS

pour

la troponine

5 %). Les linkaritk r = 0,994 patients

prbsentant

Stratus

II. L’Btude

diagnostiques

une

kquivalentes.

troponine

/ immunoessai

ROC 0

sont

sur

ACS

Ic) y = 1 ,16

insuffisance

de courbes

et diagnostiques

des

de quantification

le fabricant

Ic obtenues

; (troponine

1999 ; accept6

de

6 3 %. Les reproductibilitlts

par

et troponine ; n = 95

La limite

infkrieures

annoncbes

La myoglobine

analytiques

: 180TM.

IC sont

le 28 avril

1999

rbnale pour iditions

/ myoglobine

: 180

ou

une

les deux

corr&es

; r = 0,959

rhabdomyolyse tests

scientifiques / infarctus

et pour

la troponine

B celles

Stratus

du

; n = 179.

Elsevier / ongor

et de la troponine

une

cardiosp8cificiti, et Stratus

Ic sont

de

Bquivalente II) montre

qu’ils

I’ACS

ti celle

retrouvbe des

Matbriel

Myoglobin

on

ACS

Ic and

on ACS

le test

caractkristiques

between-run less

than

confirmed. Stratus

for myoglobin claimed

: 180

II myoglobin I/ troponin

troponin

IC assays

insufficiency cardiospecificip.

calculated

for

presenting

myocardial

characteristics

and

troponin

IC was

manufacturer was

Y - 0.437 ic fyi

was

close

troponin

/

infarction

/ unstable

(n =

17)

infarction by those

; r = 0.994 ; r = 0.959

immunoassay

/

demonstrated patients

wih

Shatus

Ekevier

SAS.

myoglobin

;

suffering

Operating

and

; with

Curves (n =

demonstrated

found

et m6dicu/es

with

correhted

in patients

Receiver

controh

scientifiques

performed

was

correlated

or rhabdomyolysis

equivalenf

kdifions

[yj

Ic

Wifhin-run

ic ix) : y = I. 16 x - 0.333

~roponin

renal

myoglobin

evaluated

Troponin

and by

ix) : y = 0.885 : 180

performances

0. 18 +ug I-‘.

precisions ACS

n = 179. from

was

as

were

Diagnosficsl.

5 % linearity

n = 95 ; ACS Stratus

Analytical

immunoassays

(Chiron

limit

Ic

performances

: 1 80TM.

: 180TM

troponin

and

myoglobin

quantifjcation

et methodes

avec

des

instable

troponin

Cette evaluation a kt6 rkaliske en partie en comparant les rksultats de ces deux tests B ceux obtenus avec l’automate Stratus II (Dade Behring, La Defense, France).

;

chez

SAS.

evaluated

Le but de cette Ctude est d’bvaluer les performances analytiques de ces deux marqueurs sur I’ACS : 180 (Chiron Diagnostics, Cergy Pontoise, France), ainsi que les performances diagnostiques de la troponine Ic.

Ic).

x - 0,437

: 180,

possedent

immunoassay

L’apprkiation biologique de la n&rose myocardique est rPalisCe par I’association des dosages de la myoglobine et de la troponine Ic. Cette association allie un marqueur prtcoce mais non cardiospkcifique (myoglobine) Q un marqueur plus tardif et cardiospkcifique (troponine Ic). Le dosage de ces deux marqueurs a montrk egalement son utilitt dans le suivi de la reperfusion [5, 101. De plus, le dosage de la troponine Ic posskde un int&Ct predictif dans les complications cardiaques des patients B risque (exemple : angor instable) [4,5,7] et permet d’apprkcier l’ktendue de la n&rose cardiaque [ 1, 31.

ti

la troponine

y = 0,885 Ic sur

et

(infkieures

pg L-l pour

la troponine

sur

la myoglobine

acceptables

tI (x) : (myoglobine)

Le dosage

: 180

pour

; 0 d 50

summary

Introduction

Ic ont 6th &al&es

I.tg L-1. Les rkpktabilitbs

la myoglobine

Ic (ACS

et medicales du myocorde

de la myoglobine Ic est 0,18

kg L-’ pour

montre

troponine

19991

la myoglobine

(0 6 1 000

(y) sont

x - 0,333

dosages

la troponine

pour

respect&es

le 30 juin

/

J5)

cuf-off II. o

J 999

myocordiol

angina

Prf5l&vements L’ttude a Ctt rCalisCe sur un plasma) provenant de patients CHU de Rouen. Les dosages double dans un dklai maximal valeur moyenne a et& prise en ‘Biochimie

7603

h8pitol

1 Rouen

cedex,

Tenon

total de 352 prCltvements (s&urn ou hospitalis& B l’hhpital Tenon et au sur I’ACS : 180 ont et6 effect& en de 24 h suivant leur collecte. Seule la considtration.

4, rue de la Chine

France

75783

Paris

cedex

20,

France

Pour la troponine Ic, l’kude de la rkpktabilitk et de la reproductibilit6 a &6 realiske avec trois niveaux de contr6le CurdiacMurker(Bio Rad, Ivry-Sur-Seine, France) et sur un pool de s&urn. Pour la myoglobine, la rCp&abilitt a et& effect&e sur un contr8le et un pool de s&urn et la reproductibilitk est r&alike avec les trois niveaux de contrBle Cardiac Marker. ; * laboratoire

de biochimie

mkdicale

h6pital

Charles

Nicolle

1, rue de Germont

w

Marqueurs

cardiaques

et ACS

: 180

Dosages

Tableau

Les dosages de la myoglobine et de la troponine sur I’ACS : 180 sonf r6alis& par une mCthode immunologique par chimiluminescence directe de type sandwich, utilisant deux types d’anticorps specifiques : un anticorps polyclonal marquk avec un ester d’acridinium et un anticorps monoclonal immobilisC sur des particules paramagnetiques. La mCthode utiliste sur le Stratus II (Dade Behring, La Defense, France) est une mtthode immunologique de type sandwich urilisant deux anticorps monoclonaux spCcif?ques, I’un immobilise sur un rtseau de fibre de verre et l’autre marque 2 la phosphatase alcaline. Le rtacrif fluorescent de rtv6larion utilise esr le 4-methyl-ombellif& r&phosphate. Mkihodes

statisfiques

L’analyse des don&es a et6 rtaliste B l’aide du logiciel Compar (Immunostat, Nucl&on, Saint-Aubin, France) [2] et Sratview’ Version 4 (Abacus Concept, Berkeley, CA, Stats-Unis). R6sultats Performances analytiques et de la troponine ic limite

de dhtection

de la froponine

et limite

de quantification

La limite de detection et la limite de quantification ont it& determinCes en utilisant deux &urns de concentration 0 et 0,44 & L-’ en troponine Ic (valeurs ACS : 180). La quantitc! minimale detectable par le systkme ACS : 180 est de 0,08 pg L-’ (risque de 1 %). La 1imite de quantification, correspondant B la concentration g partir de laquelle le coefficient de variation de la technique descend en dessous d’un seuil 6x6 ici a 10 %, est de 0,18 pg L-l. et reproducthihtk et de la troponine Ic

n

M f DS fpg

1-l)

cv

fij

Myoglobine Contr6le

moyen

Pool de s&urn Troponine Contrcile

JO

157,7

ct 3,98

2,5

to

215,7

i 5‘37

2,s

12

12

2,22 7,82

12 10

42,95

k

C&r&l&

niveou

1

niveau

2

fliveau Pool de s&rum

3

Contrtile

* 0,06 t O,J4

14,13 + 0,42 + ‘I,05

2,7-. I,&

=

2,9,

x,

,,2,4~ II: r, ,

Tableau II. hude de la reproductibilitk du dosage de la myoglobine et de la troponine Ic sur I’ACS : 180. Avec n [nombre d’onalyses), M (moyenne), DS @cart type), CV [coefficient de variation).

de la myoglobine

Ic

Rbp&hi/itk

I. hude de la r&p&tabilitb du dosage de la myoglobine et de la troponine Ic sur I’ACS : 180. Avec n (nombre d’analyses), M (moyenne), DS (&art type), CV (coefficient de variation).

Myoglobine Contr6le Contkle

niveau niveou

Contrhle

niveou

n

M * DS (pg l-‘)

1

7

2 3

7 7

58,23 157,2 332,0

LIZ2,62 i 3,59 2 12,09

cv

fij

4,5 2,3 3,6

Jroponine Ic ContrGle Contrcile Contr8e

nivectu 1 niveau 2 niVttQu 3

12 12 12

2,4C

- _,

7,67 13&2

f 0,s 4,

de lo myoglobine

Les resultats sont prCsentCs dans les tableaux let II. Quel que soit le milieu utilise (s&urn ou contrble), aucune r&p&abilite n’est superieure g 3 % et aucune reproductibilite n’est superieure g 5 %. Jest de dilution

Ce test a & realist! B partir de deux serums, I’un de concentration en myoglobine voisine de 700 pg L-l et l’autre de concentration en troponine Ic voisine de 45 pg L-l (valeurs ACS : 180). Les dilutions successives ont et6 effectuees avec le diluant recommande par le fournisseur. Comme le montrent lesfigures la (myoglobine) et Ib (troponine Ic), les linCarit& testCes sont admises. Cependant, les droites de rCgression ne passent pas par le point 0 puisque les ordonnCes g l’origine sont significativement diffkrentes de 0. Test de confamination

Ce test a consist& & doser successivement des &hantillons de concentration basse (A) (environ 20 pg L-l de myoglobine ; 0 pg L-1 de troponine Ic) et des echantillons de concentration elevCe (B) (> 10 000 pg L-l de myoglobine ; environ

190 mg L-l de troponine Ic). Pour la myoglobine, le coefflcient de variation (Cv) des concentrations mesurtes avec 1’6chantillon B (0,8 %) est infkrieur au CV de la methode et pour la troponine Ic, la moyenne des diffkrences de signal de I’Cchantillon B (58) est infkrieure B l’ecart type du signal (80) de I’&hantillon troponine Ic ?I 0 pg L-‘. Aucune contamination n’a pu &re mise en kidence pour les deux tests. Comparaison

Pour la myoglobine, 95 &hantillons ont 6t6 dosCs en double sur I’ACS : 180 et do& en simple sur Stratus II. L’equation de regression (droite des moindres car&) calculCe entre les valeurs obtenues par la technique ACS : 180 (y) et celle du Stratus II (x) est : y = 0,885

(concentrations

x - 0,437

extr&mes : 15 B 8 15 pg L-‘) (&WC 2)

La pente est significativement infkrieure g 1 et l’ordonn6e ?t l’origine n’est pas significativement diffkrente de 0 (risque de 5 %).

AK Bakkouch

DBOITE

et a( W

DE DILUTION Effectif Pente 0.h l’origine CorrClat ion Mtemination U. r6siduelle -Test Ip

: : : : : :

12 7. Q423QE+02 2.73363E+00 9.999QQE-01 9.99799E-01 4.22016E+00

pour 0. h l’origine = O.QO381

: Sigificatif

-Test de non linCarit6 :Nonr@ificaiif F( 2, 81 = 4.446251 (p = o.Q5031 -Test de Bartlett khiZ : 4.032576 (p = 8.25797)

I’

Echelles:

6x =

DBOITE

I

.l

6y =

:NonrignXcatif

10

RESULTfiTS

DE DILUTION

Effectif Pente 0.h l’origine CorrClation Determination U. Asiduelle -Test (p

=

: : : : : :

12 4.31903E+ol 5.51449E-01 9.997zzE-01 9.99444E-01 3.4950QE-02

pour 0. h l’or 0 .OWl)

ijyine

: Sigrificatif

-Test de non lin6arit6 : N@n@Mficatif F( 2, 8) = 1.447468 tp = 0.29071 -Test de Bartlett khiZ : 2.105994 (p = Q.55070~ I-

Echelles:

Fig

1. Test de dilution

dx =

.l

de la myoglobine

dy =

1

(A) et de la troponine

Ic (B) sur ACS : 180.

: NorrigniKcatif

n

Marqueurs

cardiaques

et ACS

: 180

T~ponhc

Fig

2. Cor&lotion de deux mbthodes de dosage de la myoglobine (droite des moindres car&s) : x = Stratus II ; y = ACS : 180 y = 0,885 x - 0,437 ; r = 0,994 ; n = 95 (concentrations extrdmes : 15 B 8 15 pg L-l).

L-3 (&rf. 3) La pente est signifkativement supkrieure B 1 et l’ordonnte ?t I’origine n’est pas significativement diffkrente de 0 (risque de 5 %).

Dktermination

diagnostiques de

/a

de la troponine

Ic

valeur usuelle

La valeur usuelle a et& dkterminke sur des prkltvements effect&s chez 20 ad&es jeunes (femmes et hommes) d’un hge compris entre 20 et 30 ans. II n’y a pas de diffkrence significative entre les valeurs de la troponine Ic trouvkes dans les deux sexes (p > 0,05). L’ensemble de ces r&hats donne une valeur moyenne de 0,054 pg L-’ avec un &art type de 0,03 pg L-l. En prenant la valeur moyenne plus deux fois l’tcart type, la valeur usuelle peut Ctre fix&e & 0,ll /-lg L-l.

Etudede patientsatteints

II @g/L)

Fig

;

Pour la troponine Ic, 179 khantillons ont CtC doses en double sur 1’ACS : 180 et do& en simple sur Stratus II. L’Cquation de rCgression calcuke entre les valeurs obtenues par la technique ACS : 180 (y) et celle du Stratus II (x) est : extremes : 0 g 166 pg y = 1,16 x - 0,333 (concentrations

Performances

Ic Stntrs

de rhabdomyolyse

Cette Ctude a et6 effectuke afin d’apprkier I’interfkrence possible de la troponine I musculaire lib&-&e lors de ces syndromes avec la troponine I d’origine cardiaque. Les 15 patients in&s prksentaient un syndrome de rhabdomyolyse diagnostique cliniquement et validt biologiquement par une

3. Corrklation de deux mkthodes de dosoge de la troponine (droite des moindres car&s) : x = Stratus II ; y = ACS : 180 y = 1,16 x - 0,333 ; r = 0,959 ; n = 179 (concentrations extr6mes : 0 6 166 pg L-l).

Ic ;

Clkvation de I’activitt crkatine kinase totale (CK) d’au moins 30 fois la valeur usuelle, fix&e ici g 110 U L-‘. L’analyse statistique des rksultats momre qu’il n’y a pas de diffgrence significative entre les valeurs des troponines Ic des deux trousses de dosage chez les patients atteints de rhabdomyolyse (p > 0,OS). De plus, il n’y a pas de corrklation entre les valeurs de la troponine Ic et celles de CK (I = 0,075 pour troponine Ic Stratus II vs CK ; Y = 0,078 pour troponine Ic ACS : 180 vs CK).

Etudede patientsatteints

d’insuffisoncer&a/e

Dix-huit patients atteints d’insufisance r&ale (152 pmol L-’ I crkatinine < 1 305 pmol L-l) ont CtC &udi&s. L’analyse statistique des rtsultats obtenus montre qu’il n’y a pas de diffkrence significative entre les valeurs des troponines Ic des deux trousses de dosage chez les patients atteints d’insuffisance r&ale (p > 0,05). hude

de patients

atfeints

d’infarctus

du myocarde

Cette etude a tkk rkaliske en comparant deux populations de patients par I’intermbdiaire des courbes ROC (Receiver Operating Characteristic curve) [18] : une population (( contr8le )> (17 patients indemnes de pathologie coronarienne et/au cardiovasculaire) et une population qqpatients )) (15 patients atteints d’infarctus du myocarde d&ni selon les crit&es de 1’OMS [ 161). La prevalence de I’infarctus du myocarde a ktk fixCe g 0,2 %. Les caracttristiques diagnostiques de la troponine Ic ACS : 180 et Stratus II sont r&urn&es dans le tableau 111 La compa-

AK

Tableau

III.

Comparaison

des

valeurs

diagnostiques

de la tropo-

Seuil

ACS:

(mg/L)

Sensibili6 SpBcificitti

Sfratus

0,84 (%) @j

VPP (%) VPN (%) Aira? sous

180

+

100 100 99,9

100 6381

la courbe

II

l,l 55

71 100 100

+

+

nine Ic entre ACS : 180 et Stratus II. Population < : n = 17. Population << malade >>: n = 15 (infarctus du myocarde). Avec VPP (Voleur Predictive Positive et VPN (Valeur Predictive NBgative). Param&tres

et al W

Bakkouch

+

0 0

4750

raison des caractkristiques diagnostiques de la troponine Ic : 180 et Stratus II a CtC r&alike en recherchant si la diffkrence observke pour les surfaces sous les courbes ROC etait significative [ 111. La surface sous la courbe ROC de la troponine Ic Stratus II esC4 750 ; son &art type calcuk selon la formule d’Hanley [8, 111 est ‘J, = 1 787. La surface sous la courbe ROC de la troponine Ic ACS : 180 est 6 38 1. L’kart entre les deux surfaces est 1 631, soit une valeur infkrieure a CF~,ce qui correspond done B une diffkrence non significative. ACS

Etude

des discordances

pour

/es valeurs

Fig troponine Angor

4.

itude des Ic. Sujets instable +.

discordances indemnes

de

pour les pathologie

valeurs foibles coronarienne

de 0

;

faibles

La valeur seuil recommandee par le fabricant est 0,30 pg L-l pour le Stratus II. Celle retenue pour I’ACS : 180 est 0,20 pg L-’ (limite de quantification). Comme le montre la figure 4, tous les pr&vements supkrieurs B 0,20 pg L-’ avec ACS : 180 sont Cgalement suptrieurs & 0,30 pg L-I avec Stratus II. Cinq prkkvements positifs avec Stratus II (> 0,30 pg L-l) sont nkgatifs avec ACS : 180 (< 0,20 pg L-l). Ces cinq prkltvements proviennent tous de patients indemnes de pathologie cardiovasculaire. Pour ce couple de valeurs seuils basses, il y a done plus de faux positifs avec Stratus II (onze) qu’avec ACS : 180 (sept). 11 n’y a pas de faux nkgatifs quel que soit la technique utiliske. Pour un autre choix de valeur seuil (0,60 pg L-l pour les deux syst&mes), il y a neuf faux nkgatifs avec le Stratus II et 6 avec I’ACS : 180, alors que, le nombre de faux positifs (deux) est le mCme.

Le diagnostic biologique de la n&rose cardiaque a considkrablement &oluk au tours de ces dernikres annkes. La troponine Ic remplace progressivement la CKMB comme marqueur de r&f&ence de la n&rose cardiaque [5]. Le dosage combinC de la troponine Ic et de la myoglobine permet d’allier la sptcificitk myocardique de l’une a la prtcocite diagnostique de l’autre [17]. Le d&eloppement de ces deux tests sur I’ACS : 180 a suscite un ink&, en particulier pour la rapidit du rendu de rtsultat : acc&s continu sur I’automate, fonction urgence et

travail sur tube primaire constituent autant d’arguments pour faire de 1’ACS : 180 un appareil adapt6 g l’urgence. Nos rkultats analytiques (limite de dktection, prtcision, exactitude) confirment globalement ceux de Oh [12] et de Orswell [13] en ce qui concerne la troponine Ic, ceux de Ip [9], de Datta [6] et de Spicer [ 151 en ce qui concerne la myoglobine. La limite de quantification retrouvke pour la troponine Ic ACS : 180 (0,18 pg L-l) est in f &leure . B celle du Stratus II (0,35 pg L-l) et est en accord avec celle retrouvte par Oh [ 121 et Orswell [ 131. Les reproductibilitks intra- et interessai sont satisfaisantes avec des coefficients de variation infk-ieurs B 5 %. Des rtsultats cornparables ont ktk obtenus par Orswell [ 131 pour la troponine Ic, par Datta [6] et Ip [9] pour la myoglobine. Nous retrouvons les limites de linearit& annonckes par le fabricant tam pour la troponine Ic (0 g 50 pg L-l) que pour la myoglobine (0 B 1 000 pg L-l). Cependant les tests de dilution donnent des droites de regression avec une ordonnke 2 l’origine significativement diffkrente de 0, un biais expliquk par un effet des diluants utilisk (rtsultats non montks). Dans cette Ctude, les valeurs de myoglobine obtenues sur ACS : 180 sont infkrieures B celles retrouvees sur Stratus II. En revanche, les valeurs de troponine Ic sent g&-kralement supkrieures. Cependant, pour les valeurs faibles de la troponine Ic (infkrieures B 1,5 pg L-l), 1’ACS : 180 semble plus sensible que le Stratus II. Le seuil dkcisionnel d&i par Dade Behring pour le Stratus II est de 0,30 pg L-l. Pour I’ACS : 180, nous avons

n Marqueurs

cardiaques

et ACS

: 180

choisi une limite de quantification a 0,20 pg L-l. Pour ces seuils, il y a plus de faux positifs avec le Stratus II qu’avec I’ACS : 180. En fixant une valeur seuil a 0,60 l.tg L-’ pour les deux systemes, plus de faux negatifs sont observes avec le Stratus II qu’avec I’ACS : 180. Ce resultat peut Ctre explique en partie par le fait que seulement 39 % des patients avec angor instable ont une troponine Ic superieure a 0,60 l.tg L-l, au tours des trois premiers jours suivant leur admission [ 141. Les valeurs de troponine Ic obtenues par les deux methodes chez les patients atteints de rhabdomyolyse et/au d’insuffisance r&ale ne prtsentent aucune difference significative. Ces resultats suggerent un comportement voisin des anticorps utilises dans les deux trousses. La sptcificite des anticorps vis-avis de la troponine Ic semble done excellente. Ces anticorps ne presentent pas de reactions croistes avec la troponine I du muscle squelettique, ni avec la troponine T cardiaque [ 131. L’utilisation dun anticorps polyclonal dans la trousse ACS : 180 pourrait expliquer la meilleur sensibilite constatee dans les concentrations faibles en troponine Ic par rapport au Stratus II. En effet, un anticorps polyclonal a gentralement une plus grande affinite qu’un anticorps monoclonal. L’etude comparative de deux populations, I’une presentant un infarctus du myocarde, I’autre indemne de pathologie cardiovasculaire permet de montrer, par l’intermediaire des courbes ROC, que le seuil decisionnel pour la troponine Ic ACS : 180 (0,84 ltg L-i) est inferieur B celui retrouve avec Stratus II (1 ,lO l.tg L-l). Cette concentration seuil est plus basse que celle annoncee par le fabricant (1,50 /tg L-‘). Pour ces valeurs seuils, la sensibilitt et la specificin? des deux tests restent Cquivalentes. En conclusion, l’evaluation analytique du dosage de la myoglobine et de la troponine Ic sur l’automate ACS : 180 montre des excellentes performances analytiques. Ces dosages offrent l’avantage de donner des resultats bien correks avec ceux du Stratus II, ce qui permettrait d’envisager pour les laboratoires, un passage facile d’une technique B l’autre. Comme 1’ACS : 180 permet de travailler avec une position qcurgence D, nos resultats indiquent que les tests troponine Ic et myoglobine peuvent Ctre utilises effkacement sur l’automate ACS : 180 dans le cadre du diagnostic de l’infarctus du myocarde.

R&rences 1

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143 : 29-36 9 Ip MPC, Shijo

10

11

12

13

14

1996 ; 54 : 359-363 15

16

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Remerciements Nous remercions Mesdames Ginette Marlin, Jocelyne Guignery et Sylvie Marinier pour l’aide technique qu’elles ont apporte dans la realisation de ce travail.

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