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Pouvoir pathogène d’Aspergillus fumigatus dans la bronchopneumopathie chronique obstructive
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2013) 6, 612-615 ISSN 1877-1203
Revue des
Maladies
Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française
Disponible en ligne sur
Actualités Mission ERS 2013 Actualités dans la prise en charge de la BPCO Congrès annuel de l’European Respiratory Society Barcelone, 7-11 septembre 2013 Numéro coordonné par G. Deslée
www.sciencedirect.com 83753
Numéro réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire
www.splf.org
Décembre Vol 5 2013
N°
6
ASPERGILLUS ET BPCO
Pouvoir pathogène d’Aspergillus fumigatus dans la bronchopneumopathie chronique obstructive S. Dury Service des maladies respiratoires, hôpital Maison-Blanche, CHU Reims, rue Cognacq-Jay, 51100 Reims, France
D’après les communications de G. Dimopoulos (Athènes, Grèce), R. Chalela Rengifo (Barcelone, Espagne) et N. Tutar (Kayseri, Turquie)
L
a présentation en séance plénière au congrès de l’ERS de G. Dimopoulos [1] et l’afÀchage de plusieurs posters [2-3] sont l’occasion d’une mise au point sur le pouvoir pathogène d’Aspergillus fumigatus (Af) chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Les voies aériennes des patients atteints de BPCO sont souvent colonisées par des micro-organismes potentiellement pathogènes qui augmentent l’inÁammation de ces voies aériennes [4]. Si les bactéries et les virus ont été impliqués comme une cause majeure des exacerbations de BPCO, le rôle potentiel de la colonisation fungique et des infections est mal compris. L’agent fungique le plus souvent en cause dans les maladies respiratoires est l’Af. Ce champignon cosmopolite et saprophyte est responsable d’un spectre étendu de pathologies incluant les invasions saprophytes, les allergies et les formes invasives [5]. Les infections opportunistes sont favorisées par le terrain sous-jacent (immunodépression, caverne pulmonaire, etc.). Ne seront traités dans ce chapitre que la sensibilisation à Af, l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) et l’aspergillose pulmonaire invasive (API).
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (S. Dury). © 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Sensibilisation à Aspergillus fumigatus La colonisation des voies aériennes à Af d’un patient BPCO correspond à l’identiÀcation d’Af dans les voies aériennes inférieures en l’absence de majoration de la dyspnée, de bronchospasme ou d’apparition d’un nouvel inÀltrat pulmonaire [6]. Dans une étude observationnelle, M. Bafadhel et al. ont montré que la présence d’un champignon Àlamenteux était plus importante dans les expectorations de patients BPCO à l’état stable que chez les sujets sains (49 % vs 14 % ; p = 0,002) [7]. L’Af était l’espèce la plus souvent isolée (37 % des patients BPCO). Son isolement n’était pas lié à la coinfection éventuelle par une bactérie (14 %). Les patients BPCO Af + recevaient une dose plus importante de corticoïdes inhalés (1 628 õg vs 1 389 õg d’équivalent de béclométhasone ; p = 0,05). Le nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN) dans les expectorations était un facteur prédictif indépendant de survenue d’Af avec une sensibilité et une spéciÀcité respectivement de 54 et 76 %. Par contre, aucun lien n’a été établi entre la présence d’Af et la sévérité de la BPCO ou la fréquence des exacerbations.
Pouvoir pathogène d’Aspergillus fumigatus dans la bronchopneumopathie chronique obstructive
La prévalence des champignons Àlamenteux (38 %) et en particulier de l’Af (28 %) n’est pas plus importante lors des exacerbations [7]. La sensibilisation à Af, déÀnie selon les études par un test cutané positif en lecture immédiate et/ou un taux élevé de RAST aspergillaires, est prouvée chez 8,5 à 13 % des patients BPCO [7-8]. Le lien avec la sévérité du trouble ventilatoire obstructif sous-jacent n’est pas établi [7-8]. Cette sensibilisation ne serait pas non plus responsable d’une recrudescence des exacerbations [7]. Le traitement antifungique des patients BPCO colonisés à Aspergillus sans anomalie radiologique est controversé. R. Chalela Rengifo et al. ont présenté les résultats d’une étude conduite chez 69 patients avec de l’Aspergillus dans les sécrétions bronchiques [2]. Les patients immunodéprimés ou présentant une forme particulière (aspergillome et ABPA) étaient exclus. Quarante-huit patients présentaient une colonisation sans atteinte invasive ou semi-invasive liée à Aspergillus. Leur trouble ventilatoire obstructif était sévère (VEMS : 35 ± 14 %). Une coinfection à Pseudomonas aeruginosa était notée dans 58 % des cas. Seuls 29 % de ces patients ont reçu un traitement antifungique. La mortalité globale à 2 ans était de 56 %. Les autres patients atteints de forme invasive (n = 10) ou semi-invasive (n = 11) avaient un TVO aussi sévère mais ont tous reçu un traitement antifungique. La mortalité globale à 2 ans était respectivement de 70 et 45 %. En résumé, il n’y a pas de lien formel établi entre la fonction respiratoire et la présence d’Af, que ce soit à l’état stable ou lors d’une exacerbation chez les patients BPCO. La sensibilisation à Af est plus fréquente dans cette population mais sa relevance clinique et ses conséquences ne sont pas encore claires. Les patients BPCO présentant une « maladie » aspergillaire ont une mortalité élevée indépendamment d’une atteinte invasive ou non. L’effet d’un traitement antifungique systématique en cas de colonisation reste à évaluer.
Aspergillose broncho-pulmonaire allergique La sensibilisation à Af est considérée comme la première étape du développement ultérieur éventuel d’une ABPA. La colonisation du mucus des voies aériennes par les spores saprophytes d’Aspergillus permet aux enzymes telles que les collagénases et aux antigènes d’interagir avec l’épithélium et les cellules immunitaires des cellules hôtes. Les allergènes entraînent un basculement vers un proÀl Th2 CD4+ et l’IL-5 une inÁammation des voies aériennes à polynucléaires éosinophiles [9]. Cette réponse immunitaire exagérée est responsable de l’atteinte pulmonaire [10]. Mais, à la différence de l’asthme ou de la mucoviscidose, la sensibilisation à Af se complique exceptionnellement d’une ABPA chez les patients BPCO [11]. À notre connaissance, seuls 2 cas ont été rapportés [12-13]. Les raisons de cette association très rare ne sont pas élucidées mais plusieurs hypothèses ont été avancées : autres facteurs impliquant l’hôte tels le complexe majeur d’histocompatibilité, l’inÁammation des voies aériennes des patients BPCO différente de celle des asthmatiques, la mortalité plus précoce liée aux comorbidités du tabagisme, le sous-diagnostic lié à une présentation différente et des critères diagnostiques habituels [14] non adaptés [13].
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Aspergillose pulmonaire invasive L’aspergillose pulmonaire invasive (API) est une pneumonie caractérisée par une invasion du parenchyme pulmonaire avec une érosion vasculaire et une nécrose secondaire à une infection fungique opportuniste, habituellement à Af. L’API est responsable d’une morbi-mortalité importante chez les patients hématologiques et les patients transplantés. Un consensus international de 2002 a permis de bien déÀnir l’API chez ces sujets à risque [15]. La BPCO représenterait la pathologie sous- jacente d’environ 1 % des API [6], en particulier les BPCO sévères ou très sévères [3,16]. Toutefois, les critères diagnostiques utilisés dans la littérature pour les patients BPCO sont plus variables. P. Bulpa et al. ont proposé une déÀnition standardisée de l’API adaptée aux BPCO (en conservant les différentes formes : prouvée, probable ou possible) dans le cadre d’une revue de la littérature de 2007 sur les cas rapportés les plus documentés (n = 56) [6]. La probabilité de développer une API pour un patient BPCO chez qui Af a été isolé dans l’arbre respiratoire serait de 22 % [17]. Le développement d’une API est dû à une combinaison de plusieurs facteurs [17-18] : 1) la dénutrition, aux stades avancés de la BPCO, est associée à une augmentation de la mortalité, notamment par infection pulmonaire ; 2) l’altération de la fonction ciliaire et les multiples exacerbations infectieuses réduisent la clairance des pathogènes ; 3) l’utilisation d’antibiotiques à large spectre lors des exacerbations perturbe la Áore locale et peut favoriser le développement de champignons dans les voies aériennes ; 4) le recours aux corticoïdes a un impact sur la distribution et la fonction des PNN, des monocytes et des lymphocytes. Certaines publications ont aussi montré que de hautes doses de corticostéroïdes inhalés pouvaient constituer un facteur de risque d’API [19]. Des cas ont toutefois été rapportés chez des patients BPCO sans aucune prise de corticoïdes [20]. La présentation clinique est habituellement une pneumonie résistante aux antibiotiques (95 %) avec à une majoration, non spéciÀque, de la dyspnée (100 %). La Àèvre est beaucoup plus rare (38 %) que chez les patients hématologiques (87 %). Une hémoptysie est présente chez 42 % des patients (moins que dans les séries hématologiques). Un aspect de trachéobronchite en endoscopie n’est trouvé que dans 18 % des cas. Le diagnostic d’API n’est porté, en moyenne, que 12,5 jours après le début des symptômes. Pour 77 % des cas, un recours à la ventilation invasive a été nécessaire. Malgré cela, 95 % des patients sont décédés [6]. Le diagnostic est difÀcile en l’absence de marqueurs ou de signes spéciÀques et/ou sensibles. Il s’appuie sur une combinaison d’arguments.
Examen des expectorations L’isolement d’Af ne doit pas être banalisé, notamment en cas de pneumonie résistante aux antibiotiques. Il n’existe pas de grandes séries spéciÀques sur la positivité de l’examen direct chez les patients BPCO. D’une manière générale, l’Af est retrouvé à l’examen direct dans 48 à 88 % des API. Dans les cas colligés par P. Bulpa et al., l’Af était associé dans 64 % des cas à un autre pathogène, ce qui peut le faire considérer à tort comme un contaminant [6].
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Examens biologiques La recherche d’anticorps : les patients BPCO ont un système immunitaire relativement préservé par rapport aux patients neutropéniques ou greffés médullaires. Ils peuvent donc générer des anticorps [21]. L’antigénémie aspergillaire : il s’agit de la recherche de 1,5-ß-D-galacofuranoside « galactomannane » (GM), qui est un sucre de la paroi cellulaire de l’Aspergillus, relargué lors de sa croissance (Àlaments, spores). Ce test peut être effectué dans différents liquides, dont le sang. L’antigénémie aide au diagnostic mais ne le pose pas. Selon les tests commercialisés, les résultats sont habituellement rendus comme positifs ou négatifs (voire intermédiaires donc à recontrôler). Leur sensibilité est habituellement aux alentours de 50 %, mais variable selon les séries, entre 30 et 100 % [3,6]. La spéciÀcité est nettement meilleure, dépassant les 80 %. La valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) varient entre 85 et 98 %. Cette variabilité des résultats dépend en grande partie de la déÀnition retenue pour une API [6]. Une positivité déÀnie par deux tests successifs positifs augmente la sensibilité et diminue les faux positifs. Ces tests sont en moyenne positifs 5 à 8 jours avant l’apparition des signes cliniques et radiologiques. Les faux positifs sont évalués à 6-12 % et sont le fait de l’utilisation concomitante de ß-lactamines semi-synthétiques (pipéracillinetazobactam, amoxicilline-acide clavulanique, ampicilline), de la présence d’autres champignons possédant un GM, de la translocation digestive par des champignons porteurs de GM ou de la présence de GM dans certains aliments dont les céréales, voire de la contamination du sérum par des spores aéroportées. Les faux négatifs sont liés aux immunosuppresseurs. L’antigénémie est aussi le reÁet de l’efÀcacité du traitement. L’antigène aspergillaire peut également être recherché dans les urines (moins de données concordantes dans la littérature, nombreux faux positifs, etc.) et dans le LBA. Dans une série récente chez des patients BPCO, la pertinence du GM dans le LBA était meilleure que dans le sang avec respectivement une sensibilité, une spéciÀcité, une VPP et une VPN de 88,9 %, 100 %, 100 % et 94,4 % [22]. Ces excellentes valeurs ne sont pas retrouvées dans toutes les études et elles dépendent probablement de celle du seuil utilisée [23]. En pratique, deux tests positifs consécutifs à 24 heures d’intervalle sur un terrain à risque doivent être considérés comme un critère microbiologique d’API et conduire à la réalisation d’un TDM et d’un LBA, puis à la mise en route d’un traitement spéciÀque précoce [6]. Chez les patients greffés allogéniques, l’antigénémie précède la Àèvre, la première indication de radiographie thoracique, les anomalies radiologiques, le TDM et les premières cultures positives respectivement avec une médiane de 3,5, 8, 6 et 9 jours [24]. Peu de données sont spéciÀques aux patients BPCO et il n’est pas certain que celles des séries hématologiques soient extrapolables aux patients BPCO. Le dosage du [1γ3] -ß-D-glucan, composant de la paroi cellulaire de nombreux champignons Àlamenteux dont Af, est également possible avec toutefois la réserve de nombreuses situations engendrant de faux positifs [18]. Dans l’API compliquant une BPCO, la spéciÀcité de la détection combinée du galactomannane et du [1γ3] -ß-D-glucan pourrait atteindre 98,8 % [25]. Sa place demeure toutefois encore mal précisée.
S. Dury
La PCR : sa place, en l’absence de standardisation, n’est pas encore bien établie et ne permet actuellement pas de distinguer une colonisation d’une infection [26]. Les hémocultures : elles sont exceptionnellement positives à Af. Un seul cas a été rapporté chez un patient BPCO [27].
Autres explorations La radiographie thoracique montre habituellement une condensation non spéciÀque (64 %) et, plus rarement, des nodules (5 %) ou des excavations (5 %). Les deux aspects tomodensitométriques, quasiment pathognomoniques chez les patients neutropéniques d’hématologie, semblent beaucoup plus exceptionnels chez les patients BPCO [17] : le signe du « halo » correspond à une hypoatténuation (verre dépoli secondaire à l’hémorragie) entourant un nodule ou une masse ; le signe du « croissant gazeux » fait suite à la rétraction de l’infarcissement du parenchyme pulmonaire qui forme un Àn espace gazeux autour du nodule [28]. La présence d’Af dans le LBA est hautement suspecte d’une maladie active, même s’il n’est pas possible de faire la part des choses entre une infection et une simple colonisation. Des biopsies transbronchiques peuvent être effectuées mais leur rentabilité est faible (25 %) et surtout à risque sur un terrain de BPCO sévère [6]. Seule la biopsie pulmonaire permet de porter un diagnostic de certitude mais elle est exceptionnellement pratiquée chez les patients BPCO sévère. La rentabilité des ponctions transthoraciques est moyenne (50 %) et non sans risque sur ce terrain [6]. Même sous traitement antifungique parfois utilisé en combinaison, l’évolution est le plus souvent fatale avec une mortalité, selon les séries de patients BPCO, comprise entre 72 et 95 % [6,17].
Conclusion La BPCO est caractérisée par une variabilité signiÀcative de la balance immunitaire locale qui modiÀe les capacités du patient à se défendre vis-à-vis des invasions fungiques. Pris ensemble, la progression de la maladie caractérisée par une augmentation du taux de colonisation bactérienne, les exacerbations infectieuses itératives bactériennes et virales, les prises répétées d’antibiotiques, le recours occasionnel aux soins intensifs ou à la réanimation avec des procédures invasives, l’immunomodulation induite par les corticoïdes et les Áuctuations du statut inÁammatoire sous-jacent créent les conditions favorables au développement d’infections opportunistes telles que l’API [18]. Ainsi, chez les patients BPCO sévère, corticodépendants, l’apparition d’un inÀltrat radiologique résistant aux antibiotiques est hautement évocatrice d’une API. La présence d’Af est habituelle dans les expectorations. Même en l’absence de diagnostic de certitude possible (examen anatomopathologique), un traitement d’épreuve rapide doit être engagé [6]. La mortalité de l’API est aggravée par le retard diagnostique lié à un diagnostic précoce parfois difÀcile.
Pouvoir pathogène d’Aspergillus fumigatus dans la bronchopneumopathie chronique obstructive
Liens d’intérêts Au cours des 5 dernières années, S. Dury a perçu des honoraires ou Ànancements pour sa participation à des congrès, actions de formation, groupes d’experts, de la part des sociétés AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, InterMune, MundiPharma, Novartis et PneumRx. Elle a aussi été investigatrice principale d’études cliniques promues par les laboratoires Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, PneumRx, Aeris, ALK et Holaira.
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a présentation en séance plénière au congrès de l’ERS de G. Dimopoulos [1] et l’afÀchage de plusieurs posters [2-3] sont l’occasion d’une mise au point sur le pouvoir pathogène d’Aspergillus fumigatus (Af) chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Les voies aériennes des patients atteints de BPCO sont souvent colonisées par des micro-organismes potentiellement pathogènes qui augmentent l’inÁammation de ces voies aériennes [4]. Si les bactéries et les virus ont été impliqués comme une cause majeure des exacerbations de BPCO, le rôle potentiel de la colonisation fungique et des infections est mal compris. L’agent fungique le plus souvent en cause dans les maladies respiratoires est l’Af. Ce champignon cosmopolite et saprophyte est responsable d’un spectre étendu de pathologies incluant les invasions saprophytes, les allergies et les formes invasives [5]. Les infections opportunistes sont favorisées par le terrain sous-jacent (immunodépression, caverne pulmonaire, etc.). Ne seront traités dans ce chapitre que la sensibilisation à Af, l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) et l’aspergillose pulmonaire invasive (API).
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Sensibilisation à Aspergillus fumigatus La colonisation des voies aériennes à Af d’un patient BPCO correspond à l’identiÀcation d’Af dans les voies aériennes inférieures en l’absence de majoration de la dyspnée, de bronchospasme ou d’apparition d’un nouvel inÀltrat pulmonaire [6]. Dans une étude observationnelle, M. Bafadhel et al. ont montré que la présence d’un champignon Àlamenteux était plus importante dans les expectorations de patients BPCO à l’état stable que chez les sujets sains (49 % vs 14 % ; p = 0,002) [7]. L’Af était l’espèce la plus souvent isolée (37 % des patients BPCO). Son isolement n’était pas lié à la coinfection éventuelle par une bactérie (14 %). Les patients BPCO Af + recevaient une dose plus importante de corticoïdes inhalés (1 628 õg vs 1 389 õg d’équivalent de béclométhasone ; p = 0,05). Le nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN) dans les expectorations était un facteur prédictif indépendant de survenue d’Af avec une sensibilité et une spéciÀcité respectivement de 54 et 76 %. Par contre, aucun lien n’a été établi entre la présence d’Af et la sévérité de la BPCO ou la fréquence des exacerbations.
Pouvoir pathogène d’Aspergillus fumigatus dans la bronchopneumopathie chronique obstructive
La prévalence des champignons Àlamenteux (38 %) et en particulier de l’Af (28 %) n’est pas plus importante lors des exacerbations [7]. La sensibilisation à Af, déÀnie selon les études par un test cutané positif en lecture immédiate et/ou un taux élevé de RAST aspergillaires, est prouvée chez 8,5 à 13 % des patients BPCO [7-8]. Le lien avec la sévérité du trouble ventilatoire obstructif sous-jacent n’est pas établi [7-8]. Cette sensibilisation ne serait pas non plus responsable d’une recrudescence des exacerbations [7]. Le traitement antifungique des patients BPCO colonisés à Aspergillus sans anomalie radiologique est controversé. R. Chalela Rengifo et al. ont présenté les résultats d’une étude conduite chez 69 patients avec de l’Aspergillus dans les sécrétions bronchiques [2]. Les patients immunodéprimés ou présentant une forme particulière (aspergillome et ABPA) étaient exclus. Quarante-huit patients présentaient une colonisation sans atteinte invasive ou semi-invasive liée à Aspergillus. Leur trouble ventilatoire obstructif était sévère (VEMS : 35 ± 14 %). Une coinfection à Pseudomonas aeruginosa était notée dans 58 % des cas. Seuls 29 % de ces patients ont reçu un traitement antifungique. La mortalité globale à 2 ans était de 56 %. Les autres patients atteints de forme invasive (n = 10) ou semi-invasive (n = 11) avaient un TVO aussi sévère mais ont tous reçu un traitement antifungique. La mortalité globale à 2 ans était respectivement de 70 et 45 %. En résumé, il n’y a pas de lien formel établi entre la fonction respiratoire et la présence d’Af, que ce soit à l’état stable ou lors d’une exacerbation chez les patients BPCO. La sensibilisation à Af est plus fréquente dans cette population mais sa relevance clinique et ses conséquences ne sont pas encore claires. Les patients BPCO présentant une « maladie » aspergillaire ont une mortalité élevée indépendamment d’une atteinte invasive ou non. L’effet d’un traitement antifungique systématique en cas de colonisation reste à évaluer.
Aspergillose broncho-pulmonaire allergique La sensibilisation à Af est considérée comme la première étape du développement ultérieur éventuel d’une ABPA. La colonisation du mucus des voies aériennes par les spores saprophytes d’Aspergillus permet aux enzymes telles que les collagénases et aux antigènes d’interagir avec l’épithélium et les cellules immunitaires des cellules hôtes. Les allergènes entraînent un basculement vers un proÀl Th2 CD4+ et l’IL-5 une inÁammation des voies aériennes à polynucléaires éosinophiles [9]. Cette réponse immunitaire exagérée est responsable de l’atteinte pulmonaire [10]. Mais, à la différence de l’asthme ou de la mucoviscidose, la sensibilisation à Af se complique exceptionnellement d’une ABPA chez les patients BPCO [11]. À notre connaissance, seuls 2 cas ont été rapportés [12-13]. Les raisons de cette association très rare ne sont pas élucidées mais plusieurs hypothèses ont été avancées : autres facteurs impliquant l’hôte tels le complexe majeur d’histocompatibilité, l’inÁammation des voies aériennes des patients BPCO différente de celle des asthmatiques, la mortalité plus précoce liée aux comorbidités du tabagisme, le sous-diagnostic lié à une présentation différente et des critères diagnostiques habituels [14] non adaptés [13].
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Aspergillose pulmonaire invasive L’aspergillose pulmonaire invasive (API) est une pneumonie caractérisée par une invasion du parenchyme pulmonaire avec une érosion vasculaire et une nécrose secondaire à une infection fungique opportuniste, habituellement à Af. L’API est responsable d’une morbi-mortalité importante chez les patients hématologiques et les patients transplantés. Un consensus international de 2002 a permis de bien déÀnir l’API chez ces sujets à risque [15]. La BPCO représenterait la pathologie sous- jacente d’environ 1 % des API [6], en particulier les BPCO sévères ou très sévères [3,16]. Toutefois, les critères diagnostiques utilisés dans la littérature pour les patients BPCO sont plus variables. P. Bulpa et al. ont proposé une déÀnition standardisée de l’API adaptée aux BPCO (en conservant les différentes formes : prouvée, probable ou possible) dans le cadre d’une revue de la littérature de 2007 sur les cas rapportés les plus documentés (n = 56) [6]. La probabilité de développer une API pour un patient BPCO chez qui Af a été isolé dans l’arbre respiratoire serait de 22 % [17]. Le développement d’une API est dû à une combinaison de plusieurs facteurs [17-18] : 1) la dénutrition, aux stades avancés de la BPCO, est associée à une augmentation de la mortalité, notamment par infection pulmonaire ; 2) l’altération de la fonction ciliaire et les multiples exacerbations infectieuses réduisent la clairance des pathogènes ; 3) l’utilisation d’antibiotiques à large spectre lors des exacerbations perturbe la Áore locale et peut favoriser le développement de champignons dans les voies aériennes ; 4) le recours aux corticoïdes a un impact sur la distribution et la fonction des PNN, des monocytes et des lymphocytes. Certaines publications ont aussi montré que de hautes doses de corticostéroïdes inhalés pouvaient constituer un facteur de risque d’API [19]. Des cas ont toutefois été rapportés chez des patients BPCO sans aucune prise de corticoïdes [20]. La présentation clinique est habituellement une pneumonie résistante aux antibiotiques (95 %) avec à une majoration, non spéciÀque, de la dyspnée (100 %). La Àèvre est beaucoup plus rare (38 %) que chez les patients hématologiques (87 %). Une hémoptysie est présente chez 42 % des patients (moins que dans les séries hématologiques). Un aspect de trachéobronchite en endoscopie n’est trouvé que dans 18 % des cas. Le diagnostic d’API n’est porté, en moyenne, que 12,5 jours après le début des symptômes. Pour 77 % des cas, un recours à la ventilation invasive a été nécessaire. Malgré cela, 95 % des patients sont décédés [6]. Le diagnostic est difÀcile en l’absence de marqueurs ou de signes spéciÀques et/ou sensibles. Il s’appuie sur une combinaison d’arguments.
Examen des expectorations L’isolement d’Af ne doit pas être banalisé, notamment en cas de pneumonie résistante aux antibiotiques. Il n’existe pas de grandes séries spéciÀques sur la positivité de l’examen direct chez les patients BPCO. D’une manière générale, l’Af est retrouvé à l’examen direct dans 48 à 88 % des API. Dans les cas colligés par P. Bulpa et al., l’Af était associé dans 64 % des cas à un autre pathogène, ce qui peut le faire considérer à tort comme un contaminant [6].
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Examens biologiques La recherche d’anticorps : les patients BPCO ont un système immunitaire relativement préservé par rapport aux patients neutropéniques ou greffés médullaires. Ils peuvent donc générer des anticorps [21]. L’antigénémie aspergillaire : il s’agit de la recherche de 1,5-ß-D-galacofuranoside « galactomannane » (GM), qui est un sucre de la paroi cellulaire de l’Aspergillus, relargué lors de sa croissance (Àlaments, spores). Ce test peut être effectué dans différents liquides, dont le sang. L’antigénémie aide au diagnostic mais ne le pose pas. Selon les tests commercialisés, les résultats sont habituellement rendus comme positifs ou négatifs (voire intermédiaires donc à recontrôler). Leur sensibilité est habituellement aux alentours de 50 %, mais variable selon les séries, entre 30 et 100 % [3,6]. La spéciÀcité est nettement meilleure, dépassant les 80 %. La valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) varient entre 85 et 98 %. Cette variabilité des résultats dépend en grande partie de la déÀnition retenue pour une API [6]. Une positivité déÀnie par deux tests successifs positifs augmente la sensibilité et diminue les faux positifs. Ces tests sont en moyenne positifs 5 à 8 jours avant l’apparition des signes cliniques et radiologiques. Les faux positifs sont évalués à 6-12 % et sont le fait de l’utilisation concomitante de ß-lactamines semi-synthétiques (pipéracillinetazobactam, amoxicilline-acide clavulanique, ampicilline), de la présence d’autres champignons possédant un GM, de la translocation digestive par des champignons porteurs de GM ou de la présence de GM dans certains aliments dont les céréales, voire de la contamination du sérum par des spores aéroportées. Les faux négatifs sont liés aux immunosuppresseurs. L’antigénémie est aussi le reÁet de l’efÀcacité du traitement. L’antigène aspergillaire peut également être recherché dans les urines (moins de données concordantes dans la littérature, nombreux faux positifs, etc.) et dans le LBA. Dans une série récente chez des patients BPCO, la pertinence du GM dans le LBA était meilleure que dans le sang avec respectivement une sensibilité, une spéciÀcité, une VPP et une VPN de 88,9 %, 100 %, 100 % et 94,4 % [22]. Ces excellentes valeurs ne sont pas retrouvées dans toutes les études et elles dépendent probablement de celle du seuil utilisée [23]. En pratique, deux tests positifs consécutifs à 24 heures d’intervalle sur un terrain à risque doivent être considérés comme un critère microbiologique d’API et conduire à la réalisation d’un TDM et d’un LBA, puis à la mise en route d’un traitement spéciÀque précoce [6]. Chez les patients greffés allogéniques, l’antigénémie précède la Àèvre, la première indication de radiographie thoracique, les anomalies radiologiques, le TDM et les premières cultures positives respectivement avec une médiane de 3,5, 8, 6 et 9 jours [24]. Peu de données sont spéciÀques aux patients BPCO et il n’est pas certain que celles des séries hématologiques soient extrapolables aux patients BPCO. Le dosage du [1γ3] -ß-D-glucan, composant de la paroi cellulaire de nombreux champignons Àlamenteux dont Af, est également possible avec toutefois la réserve de nombreuses situations engendrant de faux positifs [18]. Dans l’API compliquant une BPCO, la spéciÀcité de la détection combinée du galactomannane et du [1γ3] -ß-D-glucan pourrait atteindre 98,8 % [25]. Sa place demeure toutefois encore mal précisée.
S. Dury
La PCR : sa place, en l’absence de standardisation, n’est pas encore bien établie et ne permet actuellement pas de distinguer une colonisation d’une infection [26]. Les hémocultures : elles sont exceptionnellement positives à Af. Un seul cas a été rapporté chez un patient BPCO [27].
Autres explorations La radiographie thoracique montre habituellement une condensation non spéciÀque (64 %) et, plus rarement, des nodules (5 %) ou des excavations (5 %). Les deux aspects tomodensitométriques, quasiment pathognomoniques chez les patients neutropéniques d’hématologie, semblent beaucoup plus exceptionnels chez les patients BPCO [17] : le signe du « halo » correspond à une hypoatténuation (verre dépoli secondaire à l’hémorragie) entourant un nodule ou une masse ; le signe du « croissant gazeux » fait suite à la rétraction de l’infarcissement du parenchyme pulmonaire qui forme un Àn espace gazeux autour du nodule [28]. La présence d’Af dans le LBA est hautement suspecte d’une maladie active, même s’il n’est pas possible de faire la part des choses entre une infection et une simple colonisation. Des biopsies transbronchiques peuvent être effectuées mais leur rentabilité est faible (25 %) et surtout à risque sur un terrain de BPCO sévère [6]. Seule la biopsie pulmonaire permet de porter un diagnostic de certitude mais elle est exceptionnellement pratiquée chez les patients BPCO sévère. La rentabilité des ponctions transthoraciques est moyenne (50 %) et non sans risque sur ce terrain [6]. Même sous traitement antifungique parfois utilisé en combinaison, l’évolution est le plus souvent fatale avec une mortalité, selon les séries de patients BPCO, comprise entre 72 et 95 % [6,17].
Conclusion La BPCO est caractérisée par une variabilité signiÀcative de la balance immunitaire locale qui modiÀe les capacités du patient à se défendre vis-à-vis des invasions fungiques. Pris ensemble, la progression de la maladie caractérisée par une augmentation du taux de colonisation bactérienne, les exacerbations infectieuses itératives bactériennes et virales, les prises répétées d’antibiotiques, le recours occasionnel aux soins intensifs ou à la réanimation avec des procédures invasives, l’immunomodulation induite par les corticoïdes et les Áuctuations du statut inÁammatoire sous-jacent créent les conditions favorables au développement d’infections opportunistes telles que l’API [18]. Ainsi, chez les patients BPCO sévère, corticodépendants, l’apparition d’un inÀltrat radiologique résistant aux antibiotiques est hautement évocatrice d’une API. La présence d’Af est habituelle dans les expectorations. Même en l’absence de diagnostic de certitude possible (examen anatomopathologique), un traitement d’épreuve rapide doit être engagé [6]. La mortalité de l’API est aggravée par le retard diagnostique lié à un diagnostic précoce parfois difÀcile.
Pouvoir pathogène d’Aspergillus fumigatus dans la bronchopneumopathie chronique obstructive
Liens d’intérêts Au cours des 5 dernières années, S. Dury a perçu des honoraires ou Ànancements pour sa participation à des congrès, actions de formation, groupes d’experts, de la part des sociétés AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, InterMune, MundiPharma, Novartis et PneumRx. Elle a aussi été investigatrice principale d’études cliniques promues par les laboratoires Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, PneumRx, Aeris, ALK et Holaira.
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