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Techniques d’étude pharmacologique et clinique de l’obstruction nasale : application à la xylométazoline
Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1): 3–11 DOI: 10.2515/therapie:2006002
P HARMACOLOGIE C LINIQUE
c 2006 Société Française de Pharmacologie
Techniques d’étude pharmacologique et clinique de l’obstruction nasale : application à la xylométazoline André Pradalier Centre d’Allergologie de l’Ouest Parisien, Hôpital Louis Mourier, Colombes, France Texte reçu le 18 novembre 2004 ; accepté le 03 mai 2005
Mots clés : xylométazoline ; décongestionnant nasal ; rhinite
Résumé – L’obstruction nasale, l’un des symptômes majeurs de la rhinite, peut être quantifiée chez l’homme par des techniques hémodynamiques (mesurant le flux sanguin local), des méthodes statiques (mesurant la géométrie des cavités nasales), et des méthodes dynamiques (mesurant la résistance aérienne des voies nasales). Ces méthodes ont permis de mettre en évidence l’action décongestionnante nasale de la xylométazoline chez des volontaires sains et des patients présentant une rhinite. Des études contrôlées en double insu ont démontré l’efficacité clinique de la xylométazoline dans la rhinite infectieuse ou allergique (saisonnière ou perannuelle) par rapport au placebo et en comparaison avec différentes substances de référence. Les effets sur l’activité ciliaire de l’épithélium nasal observés in vitro sont modérés et encore moindres in vivo du fait de la dilution in situ et des processus physiologiques de protection.
Keywords: xylometazoline; nasal decongestant; rhinitis
Abstract – Pharmacological and Clinical Evaluation of Nasal Obstruction: Application to Xylometazoline. Nasal obstruction, a prominent feature of rhinitis, may be quantified in humans by haemodynamic techniques (measuring local blood flux), static methods (measuring the geometry of nasal cavities) and dynamic methods (assessing the patency of nasal airways through the measure of resistance to air flow). These methods demonstrated the nasal decongestant activity of xylometazoline in healthy volunteers and rhinitis patients. Controlled double-blind studies established the clinical efficacy of xylometazoline in infectious and allergic (seasonal and perennial) rhinitis versus placebo and in comparison with various reference substances. The effects on nasal epithelium ciliary activity which are observed in vitro are modest and even less pronounced in vivo owing to dilution in situ and protective physiological processes.
1. Introduction La rhinite, quelle soit allergique ou non allergique, est caractérisée par une inflammation de la muqueuse nasale qui se traduit classiquement par des éternuements, une congestion et un prurit nasal, et une rhinorrhée. La muqueuse nasale est un tissu très vascularisé, avec un apport important de sang artériel, un dense réseau capillaire, et des plexus veineux de caractère érectile au niveau des cornets moyens et inférieurs et du septum nasal. Les modifications rapides de la vascularisation de la muqueuse consécutives à la rhinite sont la cause de l’obstruction nasale qui représente un des symptômes dominants pour les patients. Le traitement symptomatique de la rhinite repose principalement sur les antihistaminiques anti-H1 (surtout rhinite allergique),
les anticholinergiques (rhinite virale ou vasomotrice), et les décongestionnants locaux (qui sont des sympathomimétiques) qui sont très efficaces pour diminuer l’obstruction nasale. Le traitement décongestionnant par voie nasale permet un effet rapide sans effets systémiques aux doses recommandées et la tolérance locale est bonne lors des traitements de courte durée. Bien que très largement employés (15 à 16 millions d’unités vendues en France), leur pharmacologie reste mal connue des cliniciens. Cette mise au point présente les méthodes utilisées pour l’évaluation de l’obstruction nasale et pour celle de l’efficacité et de la tolérance des décongestionnants nasaux chez l’homme, appliquées à l’étude de la xylométazoline. La xylométazoline appartient au groupe des dérivés de l’imidazoline (naphazoline, oxymétazoline et autres composés) qui se caractérisent par leur action
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décongestionnante prolongée. Elle est largement utilisée en Europe et aux USA sous forme chlorhydrate mais n’est pas jusqu’à présent commercialisée en France. Comme l’oxymétazoline (dont elle se différencie par l’absence de radical hydroxyle sur le cycle aromatique), la xylométazoline est un agoniste des récepteurs α1 /α2 adrénergiques agissant préférentiellement sur les récepteurs de type α2 .[1] Ceux-ci jouent un rôle prépondérant dans la vasoconstriction et donc pour l’action décongestionnante.[2] Ces imidazolines n’ont pas d’action directe sur le prurit, l’éternuement ou la rhinorrhée. Très peu de données sont disponibles sur la distribution, le métabolisme et l’excrétion de ces produits. En traitement local, ils n’induisent, aux doses recommandées, qu’un très faible passage systémique.[3] Utilisée par voie nasale, l’action de la xylométazoline débute dans les 10 minutes ; l’effet maximal est obtenu dès la vingtième minute. La durée d’action est de l’ordre de 8 heures chez les sujets sains et de plus de 4 heures en cas de rhinite.[4, 5]
2. Méthodes d’évaluation de l’obstruction nasale Les méthodes quantitatives utilisées pour l’évaluation de la congestion nasale sont nombreuses. Elles peuvent être classées en trois groupes : – celles mesurant le débit sanguin dans la muqueuse nasale, – celles mesurant la géométrie des voies nasales (méthodes statiques), – enfin celles mesurant la fonctionnalité des voies nasales (méthodes dynamiques).
2.1. Méthodes de mesure du débit sanguin nasal • Clairance du xénon radioactif : Historiquement, le débit sanguin nasal a été évalué par la clairance du xénon radioactif (133 Xe) injecté dans la muqueuse de la partie antérieure du cornet inférieur. L’élimination du radio-isotope était suivie par un détecteur à scintillation et le débit sanguin calculé à partir de la pente initiale de la courbe d’élimination.[6] • Débitmétrie laser-Doppler : La débitmétrie par laser-Doppler a ensuite permis l’enregistrement du débit sanguin dans les micro vaisseaux au moyen d’une sonde placée à proximité de la surface de la muqueuse. Cette méthode ne permet cependant que des mesures relatives, et la rétraction de la muqueuse sous l’action d’un décongestionnant peut occasionner une perte du signal. En outre, la c 2006 Société Française de Pharmacologie
mesure du débit sanguin en surface ne reflète pas nécessairement la congestion des plexus veineux sous-jacents qui paraît déterminante dans l’obstruction nasale.[6, 7] • Imagerie colorimétrique : Plus récemment, la vascularisation de la muqueuse nasale a pu être évaluée par imagerie colorimétrique, méthode basée sur l’analyse quantitative informatisée de la lumière réfléchie (teinte, saturation, luminosité) en chaque point du champ de vision lors de l’examen endoscopique.[8] 2.2. Méthodes de mesure de la géométrie des voies nasales • Rhinométrie manométrique : La rhinométrie manométrique évalue le volume de la cavité nasale d’après les variations de la pression intranasale lorsque l’on soustrait un volume donné d’air de la cavité hermétiquement close (l’occlusion postérieure du voile du palais est obtenue en soufflant contre une résistance). Cette méthode se révèle en fait relativement peu sensible car le volume mesuré comprend, en plus de la cavité nasale antérieure, les sinus et l’espace post-nasal.[9] • Rhinostéréométrie : La rhinostéréométrie est une mesure optique directe des variations d’épaisseur de la muqueuse nasale, au moyen d’un microscope chirurgical équipé d’un objectif de très courte distance focale. Un repérage très précis est nécessaire pour un positionnement strictement identique du microscope lors des mesures effectuées chez les mêmes sujets à des intervalles de temps plus ou moins longs. Cette méthode a été surtout utilisée pour l’évaluation de la tolérance à long terme de l’administration répétée de décongestionnants nasaux.[10] • Rhinométrie acoustique : La rhinométrie acoustique est une méthode relativement récente aujourd’hui largement utilisée pour sa facilité de mise en œuvre. L’analyse de la réponse au signal acoustique (amplitude, délai) permet de mesurer les variations de la surface de section de la cavité traversée par l’onde sonore en fonction de la distance par rapport à l’orifice nasal. Le profil obtenu rapporté aux structures anatomiques de la cavité nasale permet ainsi de déterminer que les sections les plus faibles correspondent à la valve nasale (zone de résistance maximum au flux aérien), puis aux cornets inférieur et moyen.[11] L’absence actuelle de comité de standardisation et la variabilité des résultats en fonction notamment de la longueur de la pièce utilisée pour guider l’onde sonore vers la cavité nasale expliquent une fiabilité imparfaite. Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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2.3. Méthodes de mesure du fonctionnement des voies nasales Les méthodes mesurant le fonctionnement des voies nasales permettent la mesure dynamique de la résistance aérienne nasale (RAN) par l’enregistrement des courbes débit-pression. • Rhinomanométrie active antérieure ou postérieure : Dans la rhinomanométrie active antérieure assez utilisée en pratique, une narine est obstruée pour la mesure de la pression nasopharyngienne tandis que le sujet respire normalement par la narine contralatérale. La RAN est mesurée successivement de chaque côté, puis la résistance totale est déterminée selon la loi d’Ohm pour des résistances parallèles. Cette méthode a été évaluée et validée par un Comité de Standardisation Internationale. Dans la rhinomanométrie active postérieure surtout utilisée en laboratoire de physiologie, la pression oropharyngienne est enregistrée au moyen d’un embout buccal et la RAN totale est obtenue directement (la résistance unilatérale peut aussi être obtenue par l’occlusion alternée de chaque narine). Le débit d’air est généralement mesuré avec un masque facial, parfois par pléthysmographie corporelle. La RAN est calculée pour une valeur donnée de pression (de préférence 150 Pa pour la mesure de la RAN unilatérale) ou de débit (par exemple 0,5 litre/seconde).[12, 13] • Spirométrie nasale : La spirométrie nasale mesure le débit (inspiratoire ou expiratoire) de pointe nasale par l’intermédiaire d’un masque facial. Le débit maximal est lu directement sur le curseur du spiromètre ou sur l’enregistrement de la courbe débit-volume.[14, 15] Le débit inspiratoire de pointe nasal peut être entaché d’erreur aux hauts débits par suite du collapsus des cartilages alaires du nez.[14] Enfin, mentionnons les techniques d’imagerie tomodensitométrie et imagerie par résonnance magnétique (IRM) des fosses nasales mais elles ont plus un intérêt morphométrique que fonctionnel. 2.4. Les échelles cliniques et les échelles de qualité de vie Outre les méthodes d’étude sus-décrites, citons les échelles cliniques utilisables dans les essais thérapeutiques. Elles sont basées sur les scores des quatre principaux symptômes de la rhinite que sont l’éternuement, l’écoulement, le prurit, la congestion nasale. On peut aussi utiliser les échelles de qualité de vie générales notamment la SF36 (Short-Form 36 Health Survey questionnaire) appliquée à la rhinite, ou plus spécifiques les échelles développées dans le cadre de la rhinite ou de la rhino-conjonctivite telles c 2006 Société Française de Pharmacologie
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que RCQLQ (rhinoconjonctivitis quality of life questionnaire) ou RQLQ (rhinitis quality of life questionnaire) développées pour adulte, adolescent ou enfant.[16, 17] Ces questionnaires mesurent cependant plus la qualité de vie (les fonctions physique, sociale, psycho-sociale) que les critères classiques de scores des symptômes. Quoi qu’il en soit, il faut toujours apprécier la pertinence des modifications statistiques obtenues avec ces scores par rapport à leur signification en termes d’effet clinique réel. Les diverses techniques d’études de rhinophysiologie ont été appliquées à l’évaluation de l’effet décongestionnant nasal de la xylométazoline chez des volontaires sains et des patients présentant une rhinite.
3. Etude de la xylométazoline 3.1. Etudes pharmacologiques 3.1.1. Etudes de pharmacologie clinique chez des volontaires sains
Les études réalisées chez des volontaires sains sont résumées dans le tableau I. La xylométazoline induit une diminution rapide et durable de la vascularisation de la muqueuse nasale évaluée par imagerie colorimétrique,[8] par la clairance du 133 Xe ou par débitmétrie laser-Doppler.[6, 18] En revanche, la noradrénaline diminue le seul débit sanguin superficiel mesuré par débitmétrie laser-Doppler mais non le débit sanguin total évalué par la clairance du 133 Xe. L’action décongestionnante de la xylométazoline aux deux niveaux superficiel et profond de la muqueuse pourrait donc être en rapport avec son action agoniste sur les deux types de récepteurs adrénergiques α1 et α2 .[2] La mesure de la vascularisation superficielle par débitmétrie laser-Doppler ne paraît pas étroitement corrélée à la résistance aérienne nasale.[7] La rhinométrie acoustique montre une augmentation de 36 % à 71 % du volume de la cavité nasale respectivement 10 et 60 minutes après l’instillation locale de xylométazoline.[11, 19] Dans une étude comparative de 6 imidazolines (xylométazoline, oxymétazoline, tétryzoline, tramazoline, naphazoline, indanazoline), les variations du volume de la cavité nasale ont été mesurées jusqu’à huit heures après l’instillation : l’effet décongestionnant maximum est atteint dès 20 minutes avec tous les produits testés (augmentation de 4 à 8 mL soit de 12 à 25 % du volume moyen initial) ; l’effet de tous les produits diminue après quatre heures sauf pour la xylométazoline à 0,1 % et l’oxymétazoline à 0,01 %.[4] La rhinométrie manométrique indique quant à elle une augmentation du volume nasal de 12 à 14 % en 5-10 minutes.[9, 20] La résistance aérienne nasale (RAN) mesurée par rhinomanométrie antérieure> est fortement diminuée par la xylométazoline Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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Tableau I. Mesure de l’obstruction nasale : efficacité décongestionnante nasale de la xylométazoline chez les volontaires sains. Méthodologie N Traitement Mesure de la vascularisation de la muqueuse nasale Imagerie colorimétrique 10 spray nasal 0,1 % 7 instillation 50-100 µg Clairance du 133 Xe Débitmétrie laser-Doppler 7 instillation 50-100 µg Débitmétrie laser-Doppler 15 instillation 100 µg Débitmétrie laser-Doppler 6 spray nasal 140 µg
Durée de l’effet
Résultats
Réf.
> 60 minutes > 20 minutes > 40 minutes > 15 minutes > 20 minutes
lumière réfléchie : saturation ↓ luminosité ↑ diminution dose-dépendante (– 48,6 % à 100 µg) diminution dose-dépendante (– 39,0 % à 100 µg) diminution du flux sanguin (– 26,6 %) diminution du flux sanguin (SSC : – 60,9 %)
[8] [6] [6] [7] [18]
Mesure de la géométrie des voies aériennes nasales Rhinométrie acoustique 35 instillation 300 µg Rhinométrie acoustique 9 instillation 0,1% Rhinométrie acoustique 108 instillation 75-300 µga
> 10 minutes > 60 minutes > 4 heures
[11] [19] [4]
Rhinométrie manométrique Rhinométrie manométrique
> 5 minutes > 10 minutes
augmentation du volume nasal (+ 36 %) augmentation du volume nasal (+ 71 %) augmentation du volume nasal (+ 5,1 à + 6,9 mL à 4 heures) augmentation du volume nasal (+ 14 %) augmentation du volume nasal (+ 11,8 %) diminution de la résistance nasale (– 49,5 %) diminution de la résistance nasale (– 42,1 %), plus marquée du côté de forte résistance initiale diminution dose-dépendante (– 48 % à 600 µg) augmentation du flux aérien nasal diminution de la résistance nasale (– 33 à – 81 %), augmentation du débit inspiratoire de pointe nasal (+ 13 à + 29 %)
[7] [21]
20 17
non précisé non précisé
Mesure de la résistance des voies aériennes nasales 15 instillation 100 µg Rhinomanométrie antérre 100 spray nasal 420 µga Rhinomanométrie antérre Rhinomanométrie antérre Rhinomanométrie postérre Spirométrie nasale
120 9 20
instillation 150-600 µga instillation 60-140 µga nébulisation 0,1 % (1 à 4 mL)
> 15 minutes > 15 minutes > 20 minutes > 9 heures > 10 minutes
[9] [20]
[22] [23] [14]
N = nombre de sujets, SSC = surface sous la courbe débit-temps de 0 à 20 minutes, Réf. = références pour les études, a : dans chaque narine
(−42 à −50 % 15-20 minutes après instillation de 100 à 600 µg) et de manière dose-dépendante dans un même essai.[7, 21, 22] La diminution est plus accentuée du côté de la narine de plus forte résistance initiale (−60,3 %) que du côté de la plus faible résistance (−18,5 %), de sorte que l’asymétrie naturelle des deux narines (« cycle nasal ») se trouve abolie.[21] L’instillation ou le spray d’une dose de 60 ou 140 µg de xylométazoline augmente pendant plus de 9 heures le flux aérien mesuré par rhinomanométrie postérieure.[23] Administrée en nébulisation (1, 2 ou 4 mL de solution à 0,1 %), la xylométazoline induit une diminution marquée de la RAN mesurée par rhinomanométrie postérieure (−33 à −81 % selon le volume nébulisé) et une augmentation du débit inspiratoire de pointe mesuré par spirométrie nasale (+13 et +29 % aux deux doses inférieures, plafonnement de l’effet à la dose supérieure).[14] 3.1.2. Etudes de pharmacologie clinique chez des patients présentant une rhinite
Chez les patients présentant une rhinite non traitée, la RAN est considérablement augmentée et l’efficacité décongestionnante de la xylométazoline encore plus marquée que chez les volontaires sains : après instillation de xylométazoline, la RAN mesurée par rhinomanométrie postérieure est diminuée de 63 % chez des patients ayant une rhinite allergique perannuelle contre 25 % chez des volontaires sains.[24] L’effet c 2006 Société Française de Pharmacologie
sur la RAN est rapide, persiste pendant plus de 6 heures (rhinite aiguë) ou plus de 3 heures (rhinite allergique perannuelle), et s’accompagne d’une amélioration subjective de la congestion nasale et des symptômes.[25, 26] La spirométrie nasale met aussi en évidence une augmentation importante du débit expiratoire de pointe nasal (+40 % environ, 2 heures après traitement) persistant plus de 6 heures, accompagnée d’une diminution subjective de l’obstruction nasale associée à une rhinite aiguë.[27] L’asymétrie de la RAN entre les 2 narines observée chez des volontaires sains (rapport de 1 à 1,7) est encore plus prononcée chez des patients ayant une rhinite aiguë (rapport de 1 à 2,3) et la xylométazoline tend, ici encore, à réduire la différence entre les 2 narines : l’effet décongestionnant est plus marqué du côté de forte résistance initiale (RAN : −48 %) que du côté de faible résistance (−20 %).[28]
3.2. Etudes cliniques contrôlées en double insu 3.2.1. Etudes cliniques contrôlées contre placebo
Deux études ont démontré l’efficacité de la xylométazoline (associée au cromoglycate) par rapport au placebo (tableau II). L’une a mis en évidence une diminution des symptômes de la rhinite allergique saisonnière chez un plus grand nombre de patients traités par la xylométazoline (15/16 versus 6/15 sous placebo, p < 0,05) et dans un délai plus court (0,9 jour versus 2,4 jours).[29] Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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Tableau II. Mesure de l’obstruction nasale : efficacité clinique de la xylométazoline chez des patients présentant une rhinite. Traitement Durée (xylométazoline) du traitt Rhinite aiguë (infectieuse) spray nasal 0,1 %a 2 sem 2-3 fois/jour spray nasal 0,1 %a non 2-3 fois/jour précisé instillation 0,1 %a dose unique spray nasal 0,1 % + dose carbocystéine unique
Rhinite allergique saisonnière instillation 0,025 %a 2 sem + cromoglycate 2 % 4 fois/jour Rhinite allergique perannuelle instillation 0,025 %a 2 sem + cromoglycate 2 % 4 fois/jour spray nasal 20 µga dose unique spray nasal 0,1 %a 1 pulvérisation jour du test 2 fois/jour
3 jours
N
Comparateur(s)
Résultats
Réf.
83
OMZ sol. 0,05 %a 2-3 fois/jour OMZ spray 0,05 %a 2 × 2-3 fois/jour IND instillationa
efficacité : XMZ > OMZ (mais doses supérieures de XMZ) préférence des patients pour la forme spray efficacité : XMZ > OMZ (p < 0,01) (sans préférence : 17 patients) préférence des patients pour le spray XMZ (sans préférence : 9 patients) rhinomanométrie antérieure : efficacité comparable des deux produits symptômes : efficacité > 8 heures pour les deux produits rhinomanométrie antérieure : XMZ : max. + 84 % à 2 heures, durée > 6 heures ; PHE + DIM : max. + 113 % à 10 minutes, durée < 2 heures efficacité subjective : XMZ la plus active en intensité et durée d’action
[31]
45 64
[32] [33]
60
spray nasal : BENZ 0,1 %, PHE 0,25 % + DIM 0,025 %, placebo
32
placeboa
efficacité : XMZ : 15/16 patients vs. placebo : 6/15 (p < 0,05) délai moyen : XMZ : 0,9 jour vs. placebo : 2,4 jours
[29]
40
placeboa
efficacité en < 1 jour : XMZ : 15/19 patients vs. placebo : 2/19 (p < 0,01) taux de satisfaction : XMZ : 63 % vs. placebo : 17 % (p = 0,01)
[30]
9
OXI spray nasal 200 µg, placeboa CET 5 mg + PEP 120 mg, per os 1 prise
inhibition de l’obstruction nasale induite par l’histamine : XMZ > OXI volume et teneur en protéines des sécrétions nasales : OXI > XMZ exposition des patients à un aérosol d’allergène pendant 5 heures : congestion nasale : diminution rapide avec XMZ obstruction nasale : XMZ supérieure ou comparable à l’association symptômes histaminiques : XMZ < association spirométrie : XMZ < association
[34]
36
2 fois/jour
[36]
[35]
N = nombre de patients, a : dans chaque narine, Réf. = références pour les études, traitt = traitement, XMZ = xylométazoline, OMZ = oxymétazoline IND = indanazoline, BENZ = benzydamine, PHE = phényléphrine, DIM = dimétindène, OXI = oxitropium, CET = cétirizine, PEP = pseudoéphédrine
L’autre a montré un contrôle des symptômes de la rhinite allergique perannuelle en moins de 24 heures chez la majorité des patients traités par la xylométazoline (15/19 versus 2/19 sous placebo, p < 0,01) et un taux de satisfaction des patients plus élevé (63 % versus 17 %, p = 0,01).[30] Malgré l’absence, dans ces études, d’un bras cromoglycate seul, la rapidité de l’effet observé suggère un rôle rapide et important de la xylométazoline sur les symptômes.
3.2.2. Etudes cliniques comparatives contre produits de référence, seuls ou associés
Malheureusement, aucune étude n’a comparé l’efficacité à court terme de la xylométazoline à celle d’un antihistaminique anti-H1 seul ou à un corticoïde par voie nasale sur la congestion nasale de la rhinite. Par contre, des études comparatives contre d’autres produits de référence notamment décongestionnants (tableau II) ont mis en évidence une efficacité comparable ou légèrement supérieure à celle de l’oxymétazoline à dose identique dans la rhinite aiguë et une préférence marquée des patients pour la forme spray.[31, 32] c 2006 Société Française de Pharmacologie
L’efficacité décongestionnante de la xylométazoline mesurée par rhinomanométrie antérieure est comparable en intensité à celle de l’indanazoline jusqu’à 4 heures après traitement et un peu supérieure ensuite. Les deux produits sont également efficaces sur les symptômes de la rhinite aiguë jusqu’à 8 heures après le traitement.[33] Chez des patients ayant une rhinite allergique perannuelle, la xylométazoline réduit considérablement la réponse obstructive à l’histamine, tandis qu’un anticholinergique, l’oxitropium, se montre moins efficace sur la résistance nasale mais plus actif sur les sécrétions nasales (volume, teneur en protéines).[34] La xylométazoline a aussi été comparée à différentes préparations contenant un autre décongestionnant nasal, par exemple la pseudoephedrine associée à un autre produit. Dans un essai en ouvert chez des patients ayant une rhinite allergique perannuelle, l’exposition prolongée (5 heures) à un aérosol d’allergènes induit une congestion nasale macroscopique qui est rapidement diminuée par la xylométazoline à dose faible (une seule pulvérisation par narine de spray nasal à 0,1 %). L’obstruction nasale mesurée par rhinomanométrie antérieure pendant l’exposition est moindre (bien que non significativement) avec la xylométazoline qu’avec l’association d’un antihistaminique (cétirizine) et de Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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pseudoéphédrine (respectivement 5 mg et 120 mg par voie orale), tandis que la spirométrie inspiratoire et expiratoire montre une quasi égalité des deux traitements. La xylométazoline est naturellement peu active sur les symptômes liés à la libération d’histamine. Les jours suivant le test, la xylométazoline apparaît légèrement moins active que l’association sur les valeurs de spirométrie, ceci étant probablement la conséquence de la faible posologie utilisée (1 seule pulvérisation par narine 2 fois par jour).[35] Dans une étude en double insu contre placebo chez des patients ayant une rhinite aiguë, la xylométazoline (spray nasal à 0,1 % en association avec la carbocystéine à 1 %) s’est montrée active pendant 6 heures sur la résistance aérienne nasale mesurée par rhinomanométrie antérieure, tandis que la phényléphrine (spray nasal à 0,25 % en association avec un antihistaminique anti-H1, le dimétindène à 0,025 %) a une action intense mais brève.[36]
3.2.3. Effets secondaires 3.2.3.1. Effets systémiques des décongestionnants nasaux
La xylométazoline est réputée ne pas avoir de distribution systémique après instillation nasale en raison de son fort pouvoir vasoconstricteur ; cependant, l’ingestion ou l’instillation de doses excessives a pu provoquer exceptionnellement des effets systémiques chez l’enfant ou le sujet âgé.[37] Une enquête rétrospective récente[38] réalisée à partir des données de la Banque Française de Pharmacovigilance depuis la commercialisation des produits et jusqu’en 2000 pour la phénylpropanolamine ou 2001 pour les autres décongestionnants administrés par voie orale ou nasale, a relevé seulement 165 effets indésirables neurologiques centraux et cardiovasculaires. Cependant, la xylométazoline n’étant pas commercialisée actuellement en France, nous n’avons pas de données ici mais le Martindale 2000 ne rapporte pas de poussée hypertensive avec ce produit seul ou associé à un Inhibiteur de la MonoAmine Oxydase (IMAO).[39] Pour les imidazolines, les effets observés sont parfois graves mais, au regard de la large consommation de ces produits, leur fréquence peut être considérée comme « très rare » et aucun décès n’est relevé.[40] Un même profil d’effets indésirables est noté pour les décongestionnants administrés per os ou par voie nasale. Toutefois, les médicaments les plus impliqués sont ceux administrés par voie orale et notamment ceux contenant de la pseudoéphédrine ou de la phénylpropanolamine. Dans la majorité des cas, il existe au moins un facteur de risque (hypertension artérielle, traitement concomitant par IMAO, utilisation chez le jeune enfant) ou un mésusage (utilisation prolongée, association de décongestionnants, surdosage).[38] Les contre-indications habituelles de ces produits vasoconstricteurs sont à respecter, de même que les posologies et la durée de traitement recommandées. c 2006 Société Française de Pharmacologie
3.2.3.2. Effets locaux et acceptabilité
➢ Effets des décongestionnants nasaux sur l’épithélium nasal : données de la littérature De nombreuses études in vitro et in vivo ont apprécié les effets des décongestionnants nasaux sur l’épithélium ciliaire de la muqueuse nasale de l’animal et de l’homme. • Etudes in vitro : Les études in vitro ont été conduites principalement sur des fragments de trachée d’embryon de poulet, mais aussi sur des prélèvements d’épithélium nasal, de muqueuse sphénoïdienne ou d’amygdales pharyngées d’origine humaine. Toutes les études effectuées ont montré que les solutions commerciales de décongestionnants nasaux peuvent induire in vitro une diminution plus ou moins marquée de l’activité ciliaire.[41] Les effets des solutions de xylométazoline et d’oxymétazoline sont modérés et comparables à ceux des décongestionnants de courte durée d’action (éphédrine, phényléphrine).[41–43] La simple dilution (1/2, 1/5 ou 1/10) des solutions de décongestionnants (afin de se rapprocher des conditions physiologiques) diminue nettement les effets observés, qui sont le plus souvent réversibles après remplacement de la solution testée par du liquide physiologique normal. En outre, certains conservateurs (mercuriels, conservateurs lipophiles et, dans une mesure nettement moindre, le chlorure de benzalkonium [CBA]) jouent un rôle majeur dans l’inhibition de l’activité ciliaire observée in vitro avec certaines préparations commerciales.[41, 42, 44] • Etudes in vivo : In vivo, certains facteurs absents dans les essais in vitro favorisent la tolérance locale des solutions décongestionnantes nasales : il en est ainsi de la couche protectrice de mucus qui recouvre l’épithélium cilié, de la dilution par les sécrétions physiologiques (effectivement prise en compte dans certains essais in vitro), de la clairance mucociliaire, et des capacités de multiplication et réparation cellulaires.[45] Ainsi, chez l’homme, l’administration pendant deux semaines d’un spray nasal de CBA à 0,02 % ne modifie pas la fréquence des battements ciliaires, le transport mucociliaire (évalué par le temps de transit nasopharyngien de la saccharine) et le volume des cavités nasales.[46] De même, le transport mucociliaire (test à la saccharine ou au 99m Tc) n’est pas significativement ralenti par l’instillation de xylométazoline à 0,1 % contenant du CBA comme conservateur.[47, 48] Enfin, l’instillation 3 fois par jour jusqu’à 6 semaines d’une solution de xylométazoline à 0,1 % (contenant un conservateur mercuriel) produit une augmentation soutenue du débit aérien nasal, sans tachyphylaxie ni effet Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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rebond à l’arrêt du traitement, sans altération du transport mucociliaire et sans modification morphologique de la muqueuse nasale.[49, 50] Le risque potentiel d’effet rebond et de « rhinitis medicamentosa » (rhinite iatrogène : modifications histologiques accompagnées d’hyperréactivité de la muqueuse et d’une diminution de l’effet du traitement décongestionnant) après traitement prolongé a fait l’objet d’investigations approfondies. La durée de l’exposition de la muqueuse au traitement décongestionnant joue un rôle important. Ainsi, jusqu’à 10 jours de traitement, l’utilisation prolongée d’un spray nasal de xylométazoline à 0,1 % 3 fois par jour ne provoque pas de congestion de la muqueuse ; après 30 jours, on note cependant une augmentation légère de l’épaisseur de la muqueuse qui s’accompagne d’une sensation de congestion nasale. Ces troubles disparaissent en 2 jours à l’arrêt du traitement. La durée de l’effet décongestionnant (mais non son intensité) est réduite à la fin du traitement, ce qui peut éventuellement favoriser la répétition des prises après un traitement prolongé.[51] Les études mentionnées ci-dessus suggèrent donc que la tolérance locale de la xylométazoline est bonne, mais il est néanmoins préférable de ne pas prolonger le traitement au-delà de dix jours (recommandations A.R.I.A).[5]
terminé l’étude. La rhinite était d’origine virale et non compliquée d’infection bactérienne chez 41 patients, allergique chez 8 patients, vasomotrice chez 6 patients, associée à une sinusite chez 6 patients, et mixte chez 2 patients. N’étaient pas inclus les patients sous antidépresseur (IMAO ou tricyclique), ceux à risque de glaucome ou ayant une hypertension artérielle, un diabète, une hyperthyroïdie, une affection cardiaque sévère ou des troubles urétro-prostatiques, ainsi que les patients ayant des antécédents de chirurgie transnasale ou d’hypophysectomie trans-sphénoïdale. La posologie était de une à deux pulvérisations du spray de xylométazoline à 0,1 % dans chaque narine deux à trois fois par jour pendant la durée nécessaire (2 jours au minimum et 10 jours au maximum), sans aucun autre médicament local nasal. ■
Méthodes d’évaluation de l’acceptabilité : La recherche d’éventuels effets indésirables locaux du médicament a été appréciée à la fin de l’essai par un questionnaire portant sur 5 symptômes évalués sur une échelle de 0 à 4 : gêne respiratoire nasale (obstruction nasale), irritation de la muqueuse (sensation de brûlure), dessèchement de la muqueuse, prurit nasal, épistaxis. Celle d’éventuels effets généraux du médicament a été appréciée par un examen clinique avant et après traitement et par le recueil des événements indésirables. L’acceptabilité du médicament a été évaluée en fin de traitement par un questionnaire portant sur 6 critères évalués sur des échelles de 0 à 4 : facilité d’utilisation du spray, adoucissement de la muqueuse nasale, confort respiratoire nasal (dégagement rapide du nez), sensation de fraîcheur, impression générale sur le traitement, volonté de réutiliser ultérieurement le produit testé.
■
Résultats : La durée médiane du traitement a été de 7 jours (minimum 3 jours pour 4 patients ; maximum 11 jours pour 12 patients).
➢ Effets indésirables et acceptabilité d’un nouveau spray décongestionnant nasal L’efficacité décongestionnante de la xylométazoline à 0,1 % sur la muqueuse nasale ayant été amplement démontrée chez l’homme sain ou porteur d’une rhinite (voir plus haut), l’étude d’un nouveau spray en clinique humaine a porté seulement sur l’évaluation de son acceptabilité dans les conditions normales d’utilisation. Cette étude a été réalisée dans un essai multicentrique ouvert, effectué en France chez des patients présentant une rhinite. Le spray nasal testé contenait 0,1 % de chlorhydrate de xylométazoline en solution aqueuse tamponnée à pH 6,2, avec comme conservateurs du chlorure de benzalkonium (0,025 %) et de l’édétate de sodium (0,05 %) ainsi que de l’arôme néroli et de l’eucalyptol, ces arômes étant connus pour apporter une sensation de bien-être et de fraîcheur.[52, 53] La solution était présentée en flacon de verre équipé d’une valve microdoseuse délivrant exactement 70 µL de solution sous forme d’un fin spray (90 % des gouttelettes de taille inférieure à 100 µm). L’étude chez l’homme de l’acceptabilité du spray nasal de xylométazoline à 0,1 % a été réalisée dans un essai multicentrique ouvert, effectué en France chez des patients présentant une rhinite. ■
Patients – Traitement : Soixante-trois patients ayant une rhinite (25 hommes, 38 femmes, âge moyen 43 ans) ont participé à l’essai. Tous ont
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Les symptômes cliniques locaux constatés et l’acceptabilité sont présentés dans le tableau III. Les données montrent une diminution importante sous médicament des symptômes d’obstruction nasale (gêne respiratoire nasale) et d’altération de la muqueuse nasale (irritation, dessèchement, prurit). Les épistaxis étaient rares (score moyen, sur l’échelle de 0 à 4, de 0,25 avant traitement et de 0,13 après traitement). Aucun effet indésirable général n’a été observé. En ce qui concerne l’acceptabilité du traitement, 95 % des patients considéraient que la forme pharmaceutique était d’utilisation facile ou très facile, 83 %, 84 % et 51 % respectivement que le traitement apportait une sensation nette ou très nette d’adoucissement de la muqueuse, de confort respiratoire nasal et de fraîcheur locale, 86 % avaient une bonne ou très bonne impression Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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Tableau III. Données des symptômes locaux et de l’acceptabilité d’un spray de xylométazoline à 0,1 % chez 63 patients présentant une rhinite qui ont reçu le traitement (1 à 2 pulvérisations dans chaque narine 2 à 3 fois par jour) pendant 3 à 11 jours. Symptômes locaux (score de 0 à 4) gêne respiratoire nasale irritation locale dessèchement prurit nasal épistaxis
avant traitement moyenne médiane 2,67 2 1,97 2 2,05 2 1,48 1 0,25 0
extrêmes [1 ; 4] [0 ; 3] [0 ; 4] [0 ; 3] [0 ; 2]
après traitement moyenne médiane 0,92 1 0,73 1 0,73 1 0,37 0 0,13 0
générale du traitement, et enfin 84 % se disaient certainement ou probablement prêts à utiliser à nouveau le même traitement ultérieurement. Quant aux effets indésirables généraux, seul un cas d’urticaire a été observé, sans relation avec le traitement de l’étude et n’ayant pas entraîné l’interruption du traitement. La pression artérielle et la fréquence cardiaque n’ont pas montré de variations cliniquement significatives au cours du traitement.
4. Conclusions Les méthodes permettant la mesure objective de la congestion nasale comprennent des méthodes hémodynamiques (mesure du flux sanguin local), des méthodes statiques (mesure de la géométrie des voies nasales) et des méthodes dynamiques (mesure de la fonctionnalité des voies nasales). La rhinométrie acoustique et la rhinomanométrie active antérieure ou postérieure sont actuellement les plus utilisées pour l’exploration des voies nasales en pratique clinique. En pharmacologie, les différentes méthodes disponibles permettent la quantification de l’effet des décongestionnants nasaux, l’évaluation de leur durée d’action, l’étude de leur effets locaux sur la muqueuse nasale, et la comparaison objective des composés utilisés. Ainsi, l’efficacité décongestionnante de la xylométazoline a été amplement démontrée par des méthodes variées chez des volontaires sains et des patients présentant une rhinite aiguë ou chronique. Les études réalisées avec une nouvelle formulation de spray nasal de xylométazoline à 0,1 % montrent l’absence d’effet indésirable sur la muqueuse nasale et l’acceptabilité satisfaisante en clinique humaine de cette présentation dans les conditions normales d’utilisation pour le traitement des rhinites. Par contre, leur prescription prolongée, au long cours dans les pathologies rhinitiques chroniques n’est pas recommandée. Remerciements. Au Docteur Jean-Philippe BECQ, investigateur principal, et à Dominique POULAIN, auteur du rapport et moniteur de l’étude.
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extrêmes [0 ; 3] [0 ; 2] [0 ; 2] [0 ; 2] [0 ; 1]
Acceptabilité du traitement Critères d’évaluation (score de 0 à 4) facilité d’utilisation confort local confort respiratoire nasal sensation de fraîcheur impression générale reprise éventuelle du traitement
en fin de traitement moyenne médiane 3,43 3 2,95 3 2,98 3 2,27 3 3,00 3 3,06 3
extrêmes [2 ; 4] [0 ; 4] [1 ; 4] [0 ; 4] [1 ; 4] [0 ; 4]
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Correspondance et offprints : André Pradalier, Service de Médecine Interne 4, Hôpital Louis Mourier, 178 rue des Renouillers, 92700 Colombes, France. E-mail : [email protected]
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P HARMACOLOGIE C LINIQUE
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Techniques d’étude pharmacologique et clinique de l’obstruction nasale : application à la xylométazoline André Pradalier Centre d’Allergologie de l’Ouest Parisien, Hôpital Louis Mourier, Colombes, France Texte reçu le 18 novembre 2004 ; accepté le 03 mai 2005
Mots clés : xylométazoline ; décongestionnant nasal ; rhinite
Résumé – L’obstruction nasale, l’un des symptômes majeurs de la rhinite, peut être quantifiée chez l’homme par des techniques hémodynamiques (mesurant le flux sanguin local), des méthodes statiques (mesurant la géométrie des cavités nasales), et des méthodes dynamiques (mesurant la résistance aérienne des voies nasales). Ces méthodes ont permis de mettre en évidence l’action décongestionnante nasale de la xylométazoline chez des volontaires sains et des patients présentant une rhinite. Des études contrôlées en double insu ont démontré l’efficacité clinique de la xylométazoline dans la rhinite infectieuse ou allergique (saisonnière ou perannuelle) par rapport au placebo et en comparaison avec différentes substances de référence. Les effets sur l’activité ciliaire de l’épithélium nasal observés in vitro sont modérés et encore moindres in vivo du fait de la dilution in situ et des processus physiologiques de protection.
Keywords: xylometazoline; nasal decongestant; rhinitis
Abstract – Pharmacological and Clinical Evaluation of Nasal Obstruction: Application to Xylometazoline. Nasal obstruction, a prominent feature of rhinitis, may be quantified in humans by haemodynamic techniques (measuring local blood flux), static methods (measuring the geometry of nasal cavities) and dynamic methods (assessing the patency of nasal airways through the measure of resistance to air flow). These methods demonstrated the nasal decongestant activity of xylometazoline in healthy volunteers and rhinitis patients. Controlled double-blind studies established the clinical efficacy of xylometazoline in infectious and allergic (seasonal and perennial) rhinitis versus placebo and in comparison with various reference substances. The effects on nasal epithelium ciliary activity which are observed in vitro are modest and even less pronounced in vivo owing to dilution in situ and protective physiological processes.
1. Introduction La rhinite, quelle soit allergique ou non allergique, est caractérisée par une inflammation de la muqueuse nasale qui se traduit classiquement par des éternuements, une congestion et un prurit nasal, et une rhinorrhée. La muqueuse nasale est un tissu très vascularisé, avec un apport important de sang artériel, un dense réseau capillaire, et des plexus veineux de caractère érectile au niveau des cornets moyens et inférieurs et du septum nasal. Les modifications rapides de la vascularisation de la muqueuse consécutives à la rhinite sont la cause de l’obstruction nasale qui représente un des symptômes dominants pour les patients. Le traitement symptomatique de la rhinite repose principalement sur les antihistaminiques anti-H1 (surtout rhinite allergique),
les anticholinergiques (rhinite virale ou vasomotrice), et les décongestionnants locaux (qui sont des sympathomimétiques) qui sont très efficaces pour diminuer l’obstruction nasale. Le traitement décongestionnant par voie nasale permet un effet rapide sans effets systémiques aux doses recommandées et la tolérance locale est bonne lors des traitements de courte durée. Bien que très largement employés (15 à 16 millions d’unités vendues en France), leur pharmacologie reste mal connue des cliniciens. Cette mise au point présente les méthodes utilisées pour l’évaluation de l’obstruction nasale et pour celle de l’efficacité et de la tolérance des décongestionnants nasaux chez l’homme, appliquées à l’étude de la xylométazoline. La xylométazoline appartient au groupe des dérivés de l’imidazoline (naphazoline, oxymétazoline et autres composés) qui se caractérisent par leur action
Article published by EDP Sciences and available at http://www.journal-therapie.org or http://dx.doi.org/10.2515/therapie:2006002
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décongestionnante prolongée. Elle est largement utilisée en Europe et aux USA sous forme chlorhydrate mais n’est pas jusqu’à présent commercialisée en France. Comme l’oxymétazoline (dont elle se différencie par l’absence de radical hydroxyle sur le cycle aromatique), la xylométazoline est un agoniste des récepteurs α1 /α2 adrénergiques agissant préférentiellement sur les récepteurs de type α2 .[1] Ceux-ci jouent un rôle prépondérant dans la vasoconstriction et donc pour l’action décongestionnante.[2] Ces imidazolines n’ont pas d’action directe sur le prurit, l’éternuement ou la rhinorrhée. Très peu de données sont disponibles sur la distribution, le métabolisme et l’excrétion de ces produits. En traitement local, ils n’induisent, aux doses recommandées, qu’un très faible passage systémique.[3] Utilisée par voie nasale, l’action de la xylométazoline débute dans les 10 minutes ; l’effet maximal est obtenu dès la vingtième minute. La durée d’action est de l’ordre de 8 heures chez les sujets sains et de plus de 4 heures en cas de rhinite.[4, 5]
2. Méthodes d’évaluation de l’obstruction nasale Les méthodes quantitatives utilisées pour l’évaluation de la congestion nasale sont nombreuses. Elles peuvent être classées en trois groupes : – celles mesurant le débit sanguin dans la muqueuse nasale, – celles mesurant la géométrie des voies nasales (méthodes statiques), – enfin celles mesurant la fonctionnalité des voies nasales (méthodes dynamiques).
2.1. Méthodes de mesure du débit sanguin nasal • Clairance du xénon radioactif : Historiquement, le débit sanguin nasal a été évalué par la clairance du xénon radioactif (133 Xe) injecté dans la muqueuse de la partie antérieure du cornet inférieur. L’élimination du radio-isotope était suivie par un détecteur à scintillation et le débit sanguin calculé à partir de la pente initiale de la courbe d’élimination.[6] • Débitmétrie laser-Doppler : La débitmétrie par laser-Doppler a ensuite permis l’enregistrement du débit sanguin dans les micro vaisseaux au moyen d’une sonde placée à proximité de la surface de la muqueuse. Cette méthode ne permet cependant que des mesures relatives, et la rétraction de la muqueuse sous l’action d’un décongestionnant peut occasionner une perte du signal. En outre, la c 2006 Société Française de Pharmacologie
mesure du débit sanguin en surface ne reflète pas nécessairement la congestion des plexus veineux sous-jacents qui paraît déterminante dans l’obstruction nasale.[6, 7] • Imagerie colorimétrique : Plus récemment, la vascularisation de la muqueuse nasale a pu être évaluée par imagerie colorimétrique, méthode basée sur l’analyse quantitative informatisée de la lumière réfléchie (teinte, saturation, luminosité) en chaque point du champ de vision lors de l’examen endoscopique.[8] 2.2. Méthodes de mesure de la géométrie des voies nasales • Rhinométrie manométrique : La rhinométrie manométrique évalue le volume de la cavité nasale d’après les variations de la pression intranasale lorsque l’on soustrait un volume donné d’air de la cavité hermétiquement close (l’occlusion postérieure du voile du palais est obtenue en soufflant contre une résistance). Cette méthode se révèle en fait relativement peu sensible car le volume mesuré comprend, en plus de la cavité nasale antérieure, les sinus et l’espace post-nasal.[9] • Rhinostéréométrie : La rhinostéréométrie est une mesure optique directe des variations d’épaisseur de la muqueuse nasale, au moyen d’un microscope chirurgical équipé d’un objectif de très courte distance focale. Un repérage très précis est nécessaire pour un positionnement strictement identique du microscope lors des mesures effectuées chez les mêmes sujets à des intervalles de temps plus ou moins longs. Cette méthode a été surtout utilisée pour l’évaluation de la tolérance à long terme de l’administration répétée de décongestionnants nasaux.[10] • Rhinométrie acoustique : La rhinométrie acoustique est une méthode relativement récente aujourd’hui largement utilisée pour sa facilité de mise en œuvre. L’analyse de la réponse au signal acoustique (amplitude, délai) permet de mesurer les variations de la surface de section de la cavité traversée par l’onde sonore en fonction de la distance par rapport à l’orifice nasal. Le profil obtenu rapporté aux structures anatomiques de la cavité nasale permet ainsi de déterminer que les sections les plus faibles correspondent à la valve nasale (zone de résistance maximum au flux aérien), puis aux cornets inférieur et moyen.[11] L’absence actuelle de comité de standardisation et la variabilité des résultats en fonction notamment de la longueur de la pièce utilisée pour guider l’onde sonore vers la cavité nasale expliquent une fiabilité imparfaite. Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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2.3. Méthodes de mesure du fonctionnement des voies nasales Les méthodes mesurant le fonctionnement des voies nasales permettent la mesure dynamique de la résistance aérienne nasale (RAN) par l’enregistrement des courbes débit-pression. • Rhinomanométrie active antérieure ou postérieure : Dans la rhinomanométrie active antérieure assez utilisée en pratique, une narine est obstruée pour la mesure de la pression nasopharyngienne tandis que le sujet respire normalement par la narine contralatérale. La RAN est mesurée successivement de chaque côté, puis la résistance totale est déterminée selon la loi d’Ohm pour des résistances parallèles. Cette méthode a été évaluée et validée par un Comité de Standardisation Internationale. Dans la rhinomanométrie active postérieure surtout utilisée en laboratoire de physiologie, la pression oropharyngienne est enregistrée au moyen d’un embout buccal et la RAN totale est obtenue directement (la résistance unilatérale peut aussi être obtenue par l’occlusion alternée de chaque narine). Le débit d’air est généralement mesuré avec un masque facial, parfois par pléthysmographie corporelle. La RAN est calculée pour une valeur donnée de pression (de préférence 150 Pa pour la mesure de la RAN unilatérale) ou de débit (par exemple 0,5 litre/seconde).[12, 13] • Spirométrie nasale : La spirométrie nasale mesure le débit (inspiratoire ou expiratoire) de pointe nasale par l’intermédiaire d’un masque facial. Le débit maximal est lu directement sur le curseur du spiromètre ou sur l’enregistrement de la courbe débit-volume.[14, 15] Le débit inspiratoire de pointe nasal peut être entaché d’erreur aux hauts débits par suite du collapsus des cartilages alaires du nez.[14] Enfin, mentionnons les techniques d’imagerie tomodensitométrie et imagerie par résonnance magnétique (IRM) des fosses nasales mais elles ont plus un intérêt morphométrique que fonctionnel. 2.4. Les échelles cliniques et les échelles de qualité de vie Outre les méthodes d’étude sus-décrites, citons les échelles cliniques utilisables dans les essais thérapeutiques. Elles sont basées sur les scores des quatre principaux symptômes de la rhinite que sont l’éternuement, l’écoulement, le prurit, la congestion nasale. On peut aussi utiliser les échelles de qualité de vie générales notamment la SF36 (Short-Form 36 Health Survey questionnaire) appliquée à la rhinite, ou plus spécifiques les échelles développées dans le cadre de la rhinite ou de la rhino-conjonctivite telles c 2006 Société Française de Pharmacologie
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que RCQLQ (rhinoconjonctivitis quality of life questionnaire) ou RQLQ (rhinitis quality of life questionnaire) développées pour adulte, adolescent ou enfant.[16, 17] Ces questionnaires mesurent cependant plus la qualité de vie (les fonctions physique, sociale, psycho-sociale) que les critères classiques de scores des symptômes. Quoi qu’il en soit, il faut toujours apprécier la pertinence des modifications statistiques obtenues avec ces scores par rapport à leur signification en termes d’effet clinique réel. Les diverses techniques d’études de rhinophysiologie ont été appliquées à l’évaluation de l’effet décongestionnant nasal de la xylométazoline chez des volontaires sains et des patients présentant une rhinite.
3. Etude de la xylométazoline 3.1. Etudes pharmacologiques 3.1.1. Etudes de pharmacologie clinique chez des volontaires sains
Les études réalisées chez des volontaires sains sont résumées dans le tableau I. La xylométazoline induit une diminution rapide et durable de la vascularisation de la muqueuse nasale évaluée par imagerie colorimétrique,[8] par la clairance du 133 Xe ou par débitmétrie laser-Doppler.[6, 18] En revanche, la noradrénaline diminue le seul débit sanguin superficiel mesuré par débitmétrie laser-Doppler mais non le débit sanguin total évalué par la clairance du 133 Xe. L’action décongestionnante de la xylométazoline aux deux niveaux superficiel et profond de la muqueuse pourrait donc être en rapport avec son action agoniste sur les deux types de récepteurs adrénergiques α1 et α2 .[2] La mesure de la vascularisation superficielle par débitmétrie laser-Doppler ne paraît pas étroitement corrélée à la résistance aérienne nasale.[7] La rhinométrie acoustique montre une augmentation de 36 % à 71 % du volume de la cavité nasale respectivement 10 et 60 minutes après l’instillation locale de xylométazoline.[11, 19] Dans une étude comparative de 6 imidazolines (xylométazoline, oxymétazoline, tétryzoline, tramazoline, naphazoline, indanazoline), les variations du volume de la cavité nasale ont été mesurées jusqu’à huit heures après l’instillation : l’effet décongestionnant maximum est atteint dès 20 minutes avec tous les produits testés (augmentation de 4 à 8 mL soit de 12 à 25 % du volume moyen initial) ; l’effet de tous les produits diminue après quatre heures sauf pour la xylométazoline à 0,1 % et l’oxymétazoline à 0,01 %.[4] La rhinométrie manométrique indique quant à elle une augmentation du volume nasal de 12 à 14 % en 5-10 minutes.[9, 20] La résistance aérienne nasale (RAN) mesurée par rhinomanométrie antérieure> est fortement diminuée par la xylométazoline Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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Pradalier
Tableau I. Mesure de l’obstruction nasale : efficacité décongestionnante nasale de la xylométazoline chez les volontaires sains. Méthodologie N Traitement Mesure de la vascularisation de la muqueuse nasale Imagerie colorimétrique 10 spray nasal 0,1 % 7 instillation 50-100 µg Clairance du 133 Xe Débitmétrie laser-Doppler 7 instillation 50-100 µg Débitmétrie laser-Doppler 15 instillation 100 µg Débitmétrie laser-Doppler 6 spray nasal 140 µg
Durée de l’effet
Résultats
Réf.
> 60 minutes > 20 minutes > 40 minutes > 15 minutes > 20 minutes
lumière réfléchie : saturation ↓ luminosité ↑ diminution dose-dépendante (– 48,6 % à 100 µg) diminution dose-dépendante (– 39,0 % à 100 µg) diminution du flux sanguin (– 26,6 %) diminution du flux sanguin (SSC : – 60,9 %)
[8] [6] [6] [7] [18]
Mesure de la géométrie des voies aériennes nasales Rhinométrie acoustique 35 instillation 300 µg Rhinométrie acoustique 9 instillation 0,1% Rhinométrie acoustique 108 instillation 75-300 µga
> 10 minutes > 60 minutes > 4 heures
[11] [19] [4]
Rhinométrie manométrique Rhinométrie manométrique
> 5 minutes > 10 minutes
augmentation du volume nasal (+ 36 %) augmentation du volume nasal (+ 71 %) augmentation du volume nasal (+ 5,1 à + 6,9 mL à 4 heures) augmentation du volume nasal (+ 14 %) augmentation du volume nasal (+ 11,8 %) diminution de la résistance nasale (– 49,5 %) diminution de la résistance nasale (– 42,1 %), plus marquée du côté de forte résistance initiale diminution dose-dépendante (– 48 % à 600 µg) augmentation du flux aérien nasal diminution de la résistance nasale (– 33 à – 81 %), augmentation du débit inspiratoire de pointe nasal (+ 13 à + 29 %)
[7] [21]
20 17
non précisé non précisé
Mesure de la résistance des voies aériennes nasales 15 instillation 100 µg Rhinomanométrie antérre 100 spray nasal 420 µga Rhinomanométrie antérre Rhinomanométrie antérre Rhinomanométrie postérre Spirométrie nasale
120 9 20
instillation 150-600 µga instillation 60-140 µga nébulisation 0,1 % (1 à 4 mL)
> 15 minutes > 15 minutes > 20 minutes > 9 heures > 10 minutes
[9] [20]
[22] [23] [14]
N = nombre de sujets, SSC = surface sous la courbe débit-temps de 0 à 20 minutes, Réf. = références pour les études, a : dans chaque narine
(−42 à −50 % 15-20 minutes après instillation de 100 à 600 µg) et de manière dose-dépendante dans un même essai.[7, 21, 22] La diminution est plus accentuée du côté de la narine de plus forte résistance initiale (−60,3 %) que du côté de la plus faible résistance (−18,5 %), de sorte que l’asymétrie naturelle des deux narines (« cycle nasal ») se trouve abolie.[21] L’instillation ou le spray d’une dose de 60 ou 140 µg de xylométazoline augmente pendant plus de 9 heures le flux aérien mesuré par rhinomanométrie postérieure.[23] Administrée en nébulisation (1, 2 ou 4 mL de solution à 0,1 %), la xylométazoline induit une diminution marquée de la RAN mesurée par rhinomanométrie postérieure (−33 à −81 % selon le volume nébulisé) et une augmentation du débit inspiratoire de pointe mesuré par spirométrie nasale (+13 et +29 % aux deux doses inférieures, plafonnement de l’effet à la dose supérieure).[14] 3.1.2. Etudes de pharmacologie clinique chez des patients présentant une rhinite
Chez les patients présentant une rhinite non traitée, la RAN est considérablement augmentée et l’efficacité décongestionnante de la xylométazoline encore plus marquée que chez les volontaires sains : après instillation de xylométazoline, la RAN mesurée par rhinomanométrie postérieure est diminuée de 63 % chez des patients ayant une rhinite allergique perannuelle contre 25 % chez des volontaires sains.[24] L’effet c 2006 Société Française de Pharmacologie
sur la RAN est rapide, persiste pendant plus de 6 heures (rhinite aiguë) ou plus de 3 heures (rhinite allergique perannuelle), et s’accompagne d’une amélioration subjective de la congestion nasale et des symptômes.[25, 26] La spirométrie nasale met aussi en évidence une augmentation importante du débit expiratoire de pointe nasal (+40 % environ, 2 heures après traitement) persistant plus de 6 heures, accompagnée d’une diminution subjective de l’obstruction nasale associée à une rhinite aiguë.[27] L’asymétrie de la RAN entre les 2 narines observée chez des volontaires sains (rapport de 1 à 1,7) est encore plus prononcée chez des patients ayant une rhinite aiguë (rapport de 1 à 2,3) et la xylométazoline tend, ici encore, à réduire la différence entre les 2 narines : l’effet décongestionnant est plus marqué du côté de forte résistance initiale (RAN : −48 %) que du côté de faible résistance (−20 %).[28]
3.2. Etudes cliniques contrôlées en double insu 3.2.1. Etudes cliniques contrôlées contre placebo
Deux études ont démontré l’efficacité de la xylométazoline (associée au cromoglycate) par rapport au placebo (tableau II). L’une a mis en évidence une diminution des symptômes de la rhinite allergique saisonnière chez un plus grand nombre de patients traités par la xylométazoline (15/16 versus 6/15 sous placebo, p < 0,05) et dans un délai plus court (0,9 jour versus 2,4 jours).[29] Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
Techniques d’étude de l’obstruction nasale
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Tableau II. Mesure de l’obstruction nasale : efficacité clinique de la xylométazoline chez des patients présentant une rhinite. Traitement Durée (xylométazoline) du traitt Rhinite aiguë (infectieuse) spray nasal 0,1 %a 2 sem 2-3 fois/jour spray nasal 0,1 %a non 2-3 fois/jour précisé instillation 0,1 %a dose unique spray nasal 0,1 % + dose carbocystéine unique
Rhinite allergique saisonnière instillation 0,025 %a 2 sem + cromoglycate 2 % 4 fois/jour Rhinite allergique perannuelle instillation 0,025 %a 2 sem + cromoglycate 2 % 4 fois/jour spray nasal 20 µga dose unique spray nasal 0,1 %a 1 pulvérisation jour du test 2 fois/jour
3 jours
N
Comparateur(s)
Résultats
Réf.
83
OMZ sol. 0,05 %a 2-3 fois/jour OMZ spray 0,05 %a 2 × 2-3 fois/jour IND instillationa
efficacité : XMZ > OMZ (mais doses supérieures de XMZ) préférence des patients pour la forme spray efficacité : XMZ > OMZ (p < 0,01) (sans préférence : 17 patients) préférence des patients pour le spray XMZ (sans préférence : 9 patients) rhinomanométrie antérieure : efficacité comparable des deux produits symptômes : efficacité > 8 heures pour les deux produits rhinomanométrie antérieure : XMZ : max. + 84 % à 2 heures, durée > 6 heures ; PHE + DIM : max. + 113 % à 10 minutes, durée < 2 heures efficacité subjective : XMZ la plus active en intensité et durée d’action
[31]
45 64
[32] [33]
60
spray nasal : BENZ 0,1 %, PHE 0,25 % + DIM 0,025 %, placebo
32
placeboa
efficacité : XMZ : 15/16 patients vs. placebo : 6/15 (p < 0,05) délai moyen : XMZ : 0,9 jour vs. placebo : 2,4 jours
[29]
40
placeboa
efficacité en < 1 jour : XMZ : 15/19 patients vs. placebo : 2/19 (p < 0,01) taux de satisfaction : XMZ : 63 % vs. placebo : 17 % (p = 0,01)
[30]
9
OXI spray nasal 200 µg, placeboa CET 5 mg + PEP 120 mg, per os 1 prise
inhibition de l’obstruction nasale induite par l’histamine : XMZ > OXI volume et teneur en protéines des sécrétions nasales : OXI > XMZ exposition des patients à un aérosol d’allergène pendant 5 heures : congestion nasale : diminution rapide avec XMZ obstruction nasale : XMZ supérieure ou comparable à l’association symptômes histaminiques : XMZ < association spirométrie : XMZ < association
[34]
36
2 fois/jour
[36]
[35]
N = nombre de patients, a : dans chaque narine, Réf. = références pour les études, traitt = traitement, XMZ = xylométazoline, OMZ = oxymétazoline IND = indanazoline, BENZ = benzydamine, PHE = phényléphrine, DIM = dimétindène, OXI = oxitropium, CET = cétirizine, PEP = pseudoéphédrine
L’autre a montré un contrôle des symptômes de la rhinite allergique perannuelle en moins de 24 heures chez la majorité des patients traités par la xylométazoline (15/19 versus 2/19 sous placebo, p < 0,01) et un taux de satisfaction des patients plus élevé (63 % versus 17 %, p = 0,01).[30] Malgré l’absence, dans ces études, d’un bras cromoglycate seul, la rapidité de l’effet observé suggère un rôle rapide et important de la xylométazoline sur les symptômes.
3.2.2. Etudes cliniques comparatives contre produits de référence, seuls ou associés
Malheureusement, aucune étude n’a comparé l’efficacité à court terme de la xylométazoline à celle d’un antihistaminique anti-H1 seul ou à un corticoïde par voie nasale sur la congestion nasale de la rhinite. Par contre, des études comparatives contre d’autres produits de référence notamment décongestionnants (tableau II) ont mis en évidence une efficacité comparable ou légèrement supérieure à celle de l’oxymétazoline à dose identique dans la rhinite aiguë et une préférence marquée des patients pour la forme spray.[31, 32] c 2006 Société Française de Pharmacologie
L’efficacité décongestionnante de la xylométazoline mesurée par rhinomanométrie antérieure est comparable en intensité à celle de l’indanazoline jusqu’à 4 heures après traitement et un peu supérieure ensuite. Les deux produits sont également efficaces sur les symptômes de la rhinite aiguë jusqu’à 8 heures après le traitement.[33] Chez des patients ayant une rhinite allergique perannuelle, la xylométazoline réduit considérablement la réponse obstructive à l’histamine, tandis qu’un anticholinergique, l’oxitropium, se montre moins efficace sur la résistance nasale mais plus actif sur les sécrétions nasales (volume, teneur en protéines).[34] La xylométazoline a aussi été comparée à différentes préparations contenant un autre décongestionnant nasal, par exemple la pseudoephedrine associée à un autre produit. Dans un essai en ouvert chez des patients ayant une rhinite allergique perannuelle, l’exposition prolongée (5 heures) à un aérosol d’allergènes induit une congestion nasale macroscopique qui est rapidement diminuée par la xylométazoline à dose faible (une seule pulvérisation par narine de spray nasal à 0,1 %). L’obstruction nasale mesurée par rhinomanométrie antérieure pendant l’exposition est moindre (bien que non significativement) avec la xylométazoline qu’avec l’association d’un antihistaminique (cétirizine) et de Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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Pradalier
pseudoéphédrine (respectivement 5 mg et 120 mg par voie orale), tandis que la spirométrie inspiratoire et expiratoire montre une quasi égalité des deux traitements. La xylométazoline est naturellement peu active sur les symptômes liés à la libération d’histamine. Les jours suivant le test, la xylométazoline apparaît légèrement moins active que l’association sur les valeurs de spirométrie, ceci étant probablement la conséquence de la faible posologie utilisée (1 seule pulvérisation par narine 2 fois par jour).[35] Dans une étude en double insu contre placebo chez des patients ayant une rhinite aiguë, la xylométazoline (spray nasal à 0,1 % en association avec la carbocystéine à 1 %) s’est montrée active pendant 6 heures sur la résistance aérienne nasale mesurée par rhinomanométrie antérieure, tandis que la phényléphrine (spray nasal à 0,25 % en association avec un antihistaminique anti-H1, le dimétindène à 0,025 %) a une action intense mais brève.[36]
3.2.3. Effets secondaires 3.2.3.1. Effets systémiques des décongestionnants nasaux
La xylométazoline est réputée ne pas avoir de distribution systémique après instillation nasale en raison de son fort pouvoir vasoconstricteur ; cependant, l’ingestion ou l’instillation de doses excessives a pu provoquer exceptionnellement des effets systémiques chez l’enfant ou le sujet âgé.[37] Une enquête rétrospective récente[38] réalisée à partir des données de la Banque Française de Pharmacovigilance depuis la commercialisation des produits et jusqu’en 2000 pour la phénylpropanolamine ou 2001 pour les autres décongestionnants administrés par voie orale ou nasale, a relevé seulement 165 effets indésirables neurologiques centraux et cardiovasculaires. Cependant, la xylométazoline n’étant pas commercialisée actuellement en France, nous n’avons pas de données ici mais le Martindale 2000 ne rapporte pas de poussée hypertensive avec ce produit seul ou associé à un Inhibiteur de la MonoAmine Oxydase (IMAO).[39] Pour les imidazolines, les effets observés sont parfois graves mais, au regard de la large consommation de ces produits, leur fréquence peut être considérée comme « très rare » et aucun décès n’est relevé.[40] Un même profil d’effets indésirables est noté pour les décongestionnants administrés per os ou par voie nasale. Toutefois, les médicaments les plus impliqués sont ceux administrés par voie orale et notamment ceux contenant de la pseudoéphédrine ou de la phénylpropanolamine. Dans la majorité des cas, il existe au moins un facteur de risque (hypertension artérielle, traitement concomitant par IMAO, utilisation chez le jeune enfant) ou un mésusage (utilisation prolongée, association de décongestionnants, surdosage).[38] Les contre-indications habituelles de ces produits vasoconstricteurs sont à respecter, de même que les posologies et la durée de traitement recommandées. c 2006 Société Française de Pharmacologie
3.2.3.2. Effets locaux et acceptabilité
➢ Effets des décongestionnants nasaux sur l’épithélium nasal : données de la littérature De nombreuses études in vitro et in vivo ont apprécié les effets des décongestionnants nasaux sur l’épithélium ciliaire de la muqueuse nasale de l’animal et de l’homme. • Etudes in vitro : Les études in vitro ont été conduites principalement sur des fragments de trachée d’embryon de poulet, mais aussi sur des prélèvements d’épithélium nasal, de muqueuse sphénoïdienne ou d’amygdales pharyngées d’origine humaine. Toutes les études effectuées ont montré que les solutions commerciales de décongestionnants nasaux peuvent induire in vitro une diminution plus ou moins marquée de l’activité ciliaire.[41] Les effets des solutions de xylométazoline et d’oxymétazoline sont modérés et comparables à ceux des décongestionnants de courte durée d’action (éphédrine, phényléphrine).[41–43] La simple dilution (1/2, 1/5 ou 1/10) des solutions de décongestionnants (afin de se rapprocher des conditions physiologiques) diminue nettement les effets observés, qui sont le plus souvent réversibles après remplacement de la solution testée par du liquide physiologique normal. En outre, certains conservateurs (mercuriels, conservateurs lipophiles et, dans une mesure nettement moindre, le chlorure de benzalkonium [CBA]) jouent un rôle majeur dans l’inhibition de l’activité ciliaire observée in vitro avec certaines préparations commerciales.[41, 42, 44] • Etudes in vivo : In vivo, certains facteurs absents dans les essais in vitro favorisent la tolérance locale des solutions décongestionnantes nasales : il en est ainsi de la couche protectrice de mucus qui recouvre l’épithélium cilié, de la dilution par les sécrétions physiologiques (effectivement prise en compte dans certains essais in vitro), de la clairance mucociliaire, et des capacités de multiplication et réparation cellulaires.[45] Ainsi, chez l’homme, l’administration pendant deux semaines d’un spray nasal de CBA à 0,02 % ne modifie pas la fréquence des battements ciliaires, le transport mucociliaire (évalué par le temps de transit nasopharyngien de la saccharine) et le volume des cavités nasales.[46] De même, le transport mucociliaire (test à la saccharine ou au 99m Tc) n’est pas significativement ralenti par l’instillation de xylométazoline à 0,1 % contenant du CBA comme conservateur.[47, 48] Enfin, l’instillation 3 fois par jour jusqu’à 6 semaines d’une solution de xylométazoline à 0,1 % (contenant un conservateur mercuriel) produit une augmentation soutenue du débit aérien nasal, sans tachyphylaxie ni effet Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
Techniques d’étude de l’obstruction nasale
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rebond à l’arrêt du traitement, sans altération du transport mucociliaire et sans modification morphologique de la muqueuse nasale.[49, 50] Le risque potentiel d’effet rebond et de « rhinitis medicamentosa » (rhinite iatrogène : modifications histologiques accompagnées d’hyperréactivité de la muqueuse et d’une diminution de l’effet du traitement décongestionnant) après traitement prolongé a fait l’objet d’investigations approfondies. La durée de l’exposition de la muqueuse au traitement décongestionnant joue un rôle important. Ainsi, jusqu’à 10 jours de traitement, l’utilisation prolongée d’un spray nasal de xylométazoline à 0,1 % 3 fois par jour ne provoque pas de congestion de la muqueuse ; après 30 jours, on note cependant une augmentation légère de l’épaisseur de la muqueuse qui s’accompagne d’une sensation de congestion nasale. Ces troubles disparaissent en 2 jours à l’arrêt du traitement. La durée de l’effet décongestionnant (mais non son intensité) est réduite à la fin du traitement, ce qui peut éventuellement favoriser la répétition des prises après un traitement prolongé.[51] Les études mentionnées ci-dessus suggèrent donc que la tolérance locale de la xylométazoline est bonne, mais il est néanmoins préférable de ne pas prolonger le traitement au-delà de dix jours (recommandations A.R.I.A).[5]
terminé l’étude. La rhinite était d’origine virale et non compliquée d’infection bactérienne chez 41 patients, allergique chez 8 patients, vasomotrice chez 6 patients, associée à une sinusite chez 6 patients, et mixte chez 2 patients. N’étaient pas inclus les patients sous antidépresseur (IMAO ou tricyclique), ceux à risque de glaucome ou ayant une hypertension artérielle, un diabète, une hyperthyroïdie, une affection cardiaque sévère ou des troubles urétro-prostatiques, ainsi que les patients ayant des antécédents de chirurgie transnasale ou d’hypophysectomie trans-sphénoïdale. La posologie était de une à deux pulvérisations du spray de xylométazoline à 0,1 % dans chaque narine deux à trois fois par jour pendant la durée nécessaire (2 jours au minimum et 10 jours au maximum), sans aucun autre médicament local nasal. ■
Méthodes d’évaluation de l’acceptabilité : La recherche d’éventuels effets indésirables locaux du médicament a été appréciée à la fin de l’essai par un questionnaire portant sur 5 symptômes évalués sur une échelle de 0 à 4 : gêne respiratoire nasale (obstruction nasale), irritation de la muqueuse (sensation de brûlure), dessèchement de la muqueuse, prurit nasal, épistaxis. Celle d’éventuels effets généraux du médicament a été appréciée par un examen clinique avant et après traitement et par le recueil des événements indésirables. L’acceptabilité du médicament a été évaluée en fin de traitement par un questionnaire portant sur 6 critères évalués sur des échelles de 0 à 4 : facilité d’utilisation du spray, adoucissement de la muqueuse nasale, confort respiratoire nasal (dégagement rapide du nez), sensation de fraîcheur, impression générale sur le traitement, volonté de réutiliser ultérieurement le produit testé.
■
Résultats : La durée médiane du traitement a été de 7 jours (minimum 3 jours pour 4 patients ; maximum 11 jours pour 12 patients).
➢ Effets indésirables et acceptabilité d’un nouveau spray décongestionnant nasal L’efficacité décongestionnante de la xylométazoline à 0,1 % sur la muqueuse nasale ayant été amplement démontrée chez l’homme sain ou porteur d’une rhinite (voir plus haut), l’étude d’un nouveau spray en clinique humaine a porté seulement sur l’évaluation de son acceptabilité dans les conditions normales d’utilisation. Cette étude a été réalisée dans un essai multicentrique ouvert, effectué en France chez des patients présentant une rhinite. Le spray nasal testé contenait 0,1 % de chlorhydrate de xylométazoline en solution aqueuse tamponnée à pH 6,2, avec comme conservateurs du chlorure de benzalkonium (0,025 %) et de l’édétate de sodium (0,05 %) ainsi que de l’arôme néroli et de l’eucalyptol, ces arômes étant connus pour apporter une sensation de bien-être et de fraîcheur.[52, 53] La solution était présentée en flacon de verre équipé d’une valve microdoseuse délivrant exactement 70 µL de solution sous forme d’un fin spray (90 % des gouttelettes de taille inférieure à 100 µm). L’étude chez l’homme de l’acceptabilité du spray nasal de xylométazoline à 0,1 % a été réalisée dans un essai multicentrique ouvert, effectué en France chez des patients présentant une rhinite. ■
Patients – Traitement : Soixante-trois patients ayant une rhinite (25 hommes, 38 femmes, âge moyen 43 ans) ont participé à l’essai. Tous ont
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Les symptômes cliniques locaux constatés et l’acceptabilité sont présentés dans le tableau III. Les données montrent une diminution importante sous médicament des symptômes d’obstruction nasale (gêne respiratoire nasale) et d’altération de la muqueuse nasale (irritation, dessèchement, prurit). Les épistaxis étaient rares (score moyen, sur l’échelle de 0 à 4, de 0,25 avant traitement et de 0,13 après traitement). Aucun effet indésirable général n’a été observé. En ce qui concerne l’acceptabilité du traitement, 95 % des patients considéraient que la forme pharmaceutique était d’utilisation facile ou très facile, 83 %, 84 % et 51 % respectivement que le traitement apportait une sensation nette ou très nette d’adoucissement de la muqueuse, de confort respiratoire nasal et de fraîcheur locale, 86 % avaient une bonne ou très bonne impression Thérapie 2006 Janvier-Février; 61 (1)
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Tableau III. Données des symptômes locaux et de l’acceptabilité d’un spray de xylométazoline à 0,1 % chez 63 patients présentant une rhinite qui ont reçu le traitement (1 à 2 pulvérisations dans chaque narine 2 à 3 fois par jour) pendant 3 à 11 jours. Symptômes locaux (score de 0 à 4) gêne respiratoire nasale irritation locale dessèchement prurit nasal épistaxis
avant traitement moyenne médiane 2,67 2 1,97 2 2,05 2 1,48 1 0,25 0
extrêmes [1 ; 4] [0 ; 3] [0 ; 4] [0 ; 3] [0 ; 2]
après traitement moyenne médiane 0,92 1 0,73 1 0,73 1 0,37 0 0,13 0
générale du traitement, et enfin 84 % se disaient certainement ou probablement prêts à utiliser à nouveau le même traitement ultérieurement. Quant aux effets indésirables généraux, seul un cas d’urticaire a été observé, sans relation avec le traitement de l’étude et n’ayant pas entraîné l’interruption du traitement. La pression artérielle et la fréquence cardiaque n’ont pas montré de variations cliniquement significatives au cours du traitement.
4. Conclusions Les méthodes permettant la mesure objective de la congestion nasale comprennent des méthodes hémodynamiques (mesure du flux sanguin local), des méthodes statiques (mesure de la géométrie des voies nasales) et des méthodes dynamiques (mesure de la fonctionnalité des voies nasales). La rhinométrie acoustique et la rhinomanométrie active antérieure ou postérieure sont actuellement les plus utilisées pour l’exploration des voies nasales en pratique clinique. En pharmacologie, les différentes méthodes disponibles permettent la quantification de l’effet des décongestionnants nasaux, l’évaluation de leur durée d’action, l’étude de leur effets locaux sur la muqueuse nasale, et la comparaison objective des composés utilisés. Ainsi, l’efficacité décongestionnante de la xylométazoline a été amplement démontrée par des méthodes variées chez des volontaires sains et des patients présentant une rhinite aiguë ou chronique. Les études réalisées avec une nouvelle formulation de spray nasal de xylométazoline à 0,1 % montrent l’absence d’effet indésirable sur la muqueuse nasale et l’acceptabilité satisfaisante en clinique humaine de cette présentation dans les conditions normales d’utilisation pour le traitement des rhinites. Par contre, leur prescription prolongée, au long cours dans les pathologies rhinitiques chroniques n’est pas recommandée. Remerciements. Au Docteur Jean-Philippe BECQ, investigateur principal, et à Dominique POULAIN, auteur du rapport et moniteur de l’étude.
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extrêmes [0 ; 3] [0 ; 2] [0 ; 2] [0 ; 2] [0 ; 1]
Acceptabilité du traitement Critères d’évaluation (score de 0 à 4) facilité d’utilisation confort local confort respiratoire nasal sensation de fraîcheur impression générale reprise éventuelle du traitement
en fin de traitement moyenne médiane 3,43 3 2,95 3 2,98 3 2,27 3 3,00 3 3,06 3
extrêmes [2 ; 4] [0 ; 4] [1 ; 4] [0 ; 4] [1 ; 4] [0 ; 4]
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Correspondance et offprints : André Pradalier, Service de Médecine Interne 4, Hôpital Louis Mourier, 178 rue des Renouillers, 92700 Colombes, France. E-mail : [email protected]
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