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Toxicodynétique au cours des intoxications par l’alprazolam et le bromazépam
Abstracts Objectif L’objectif de ce travail est de présenter la validation technique et la mise en place de 100 000 dosages sanguins annuels d’immunosuppresseurs (IS), ciclosporine, tacrolimus, évérolimus et ® sirolimus, dosés avec le kit MassTox Immunosuppressants (Chromsystems) sur 3 systèmes LC-MS/MS en miroir (SCIEX API TQ 4500MD) avec une préparation entièrement automatisée sur 2 Técan EVO 150. Méthodes Performances analytiques: les coefficients de variation (CV) de répétabilité et de fidélité intermédiaire (FI) ont été établis, sur respectivement 15 et 30 points, avec les 4 niveaux de contrôles de chromsystems (CQ1, CQ2, CQ3 et CQ4) pour chaque LC-MS/MS (MS1, MS2 et MS3). Comparaisons de méthodes/corrélations des LCMS/MS en miroir : 35 échantillons ont été dosés sur MS1, MS2 et MS3 et comparés, par méthode de régression linéaire, à la tech® nique immuno-enzymatique sur RXL SIEMENS pour la ciclosporine, ® et au dosage sur Architect (ABBOTT) pour le tacrolimus. La corrélation des trois LC-MS/MS en miroir a été faite pour chaque IS sur 35 échantillons dont les résultats couvrent le domaine de mesure. Seuil de quantification/domaine de linéarité : un seuil de quantification et un domaine de linéarité ont été établis pour chaque IS sur les trois LC-MS/MS. Résultats Performances analytiques : Les CV de répétabilité sont compris entre 3,63 % et 10,93 % pour les 4 IS sur MS1, MS2 et MS3. Les CV de FI sont compris entre 4,61 % et 12,69 % pour les 4 IS sur MS1, MS2 et MS3. Ces CV ne sont pas significativement différents entre les 3 LC-MS/MS. Comparaisons de méthodes/corrélations des LC-MS/MS en miroir : les comparaisons de méthodes entre LCMS/MS et dosages immuno-enzymatiques pour la ciclosporine et le tacrolimus sont médiocres, respectivement : y = 0,8321x — 12,471 et y = 0,68x + 0,83 sur MS1 (résultats comparables sur MS2 et MS3). Ces résultats étaient prévisibles et s’expliquent par la moins bonne spécificité des dosages immuno-enzymatiques, ainsi que l’indique la littérature [1]. La corrélation des 3 LC-MS/MS en miroir est acceptable quelque soit l’IS et le couple MS. Exemple de corrélation: MS1/MS2 pour la ciclosporine: y = 0,9670x + 1,9892. Seuils de quantification (LOQ)/limite haute de linéarité : un seuil de quantification (LOQ) et une limite haute de linéarité ont été étudiés pour la ciclosporine et les 3 autres IS sur MS1, MS2 et MS3 : les résultats respectifs sont 10 g/L à 2000 g/L pour la ciclosporine, et 0,5 g/L à 100 g/L pour le tacrolimus, l’évérolimus et le sirolimus. Conclusion Après 2 années d’activité, nous pouvons confirmer la robustesse de la technique et la qualité des performances analytiques attendues. Sur les 100 000 dosages annuels, 75 % sont rendus le jour même du dosage et 25 % le lendemain. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Référence [1] Annesley TM, et al. Standardization of LC-MS for therapeutic drug monitoring of Tacrolimus. Clin Chem 2013;59:1630—7.
S73 Objectifs La toxicodynétique définit l’évolution temporelle des manifestations cliniques après ingestion de médicaments (seuls ou en association). L’objectif principal de l’étude était de rapporter les paramètres toxicodynétiques des mono-intoxications à l’alprazolam et au bromazépam. Méthodes Les données du centre antipoison (CAP) de Paris étaient recueillies de 1999 à 2015. Les cas de mono-intoxications à l’alprazolam et au bromazépam ont été sélectionnés en éliminant la prise d’alcool concomitante. Les paramètres toxicodynétiques évalués étaient l’Emax observé (effet clinique maximal observé pour le signe ou le symptôme d’intérêt) et l’index de toxicité (IT) (rapport entre la dose supposée ingérée et la dose quotidienne maximale recommandée). Résultats Au total, 554 et 2067 cas de mono-intoxications à l’alprazolam et au bromazépam ont été inclus, respectivement. L’Emax observé pour l’alprazolam et le bromazépam était un coma survenant dans 5 et 25 cas, respectivement. L’IT était de 6,7 et 1,25, pour respectivement le bromazépam et l’alprazolam. Parmi les patients ayant présenté un coma après ingestion d’alprazolam ou de bromazépam, aucun n’était traité par les médicaments d’intérêt. La médiane du délai d’apparition du coma était de 75 min pour le bromazépam. Elle n’était pas connue pour l’alprazolam. Cependant, le délai médian des appels au CAP après intoxication à l’alprazolam était de 30 min. Le coma paraît s’être installé dans des délais très courts, de l’ordre de la dizaine de minutes après l’ingestion. Conclusion La méthode toxicodynétique permet de déterminer des paramètres cliniques d’importance majeure durant l’évolution de surdosages par l’alprazolam et le bromazépam et leurs effets maximaux. En comparant les effets neurologiques de l’alprazolam et du bromazépam au nordazépam et à l’oxazépam étudiés précédemment [1], nous pouvons conclure que tous les anxiolytiques n’entraînent pas de coma. L’oxazépam et de nordazépam n’induisent pas de coma, même pour un IT médian de l’ordre de 20 pour le nordazépam, alors que l’alprazolam et le bromazépam peuvent induire des comas. Mais dans les deux cas, il est notable que le coma n’est survenu que chez des sujets naïfs, non traités par les médicaments d’intérêt. Une surveillance rapprochée est conseillée, plus particulièrement pour les patients ayant pris de l’alprazolam, car ce dernier entraîne des comas à des doses proches des doses thérapeutiques. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Référence [1] Villa AF, et al. Toxicodynetics in mono-intoxications with oxazepam and nordazepam. An approach to a better understanding of drug—drug interaction and quality control of data collection. Tox Anal Clin 2016;28:245—6. http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.110
http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.109 P49 P48
Toxicodynétique au cours des intoxications par l’alprazolam et le bromazépam S. Mohamed Ali 1,2 , A.-F. Villa 1,∗ , R. Garnier 2,4 , F.-J. Baud 1,2,3,4 Centre antipoison de Paris, groupe hospitalier Saint-Louis, Lariboisière, Fernand-Widal, Paris, France 2 UMR 8257 Cognitive Action Group, université Paris-Descartes, Paris, France 3 Département d’anesthésie—réanimation, hôpital Necker, Paris, France 4 Université Paris-Diderot, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.-F. Villa)
1
Les formes graves d’acidose lactique associée à la metformine (ALAM) : le risque existe aussi pour les patients avec DFG > 60 mL/min à l’occasion d’une insuffisance rénale aiguë (IRA) P. Reboul 1,∗ , C. Roux-Marson 2 , V. Pinzani 2 , V. Olivier 1 , S. Cariou 1 , S. Renaud 1 , F. Vecina 1 , C. Prelipcean 1 , O. Moranne 1 , C. Bengler 3 , J.-Y. Lefrant 4 , J.-C. Boyer 5 1 Unité de néphrologie, service de néphrologie dialyses Aphérèses, CHU, Nîmes, France 2 Centre de pharmacovigilance, CHU, Montpellier, France 3 Service de réanimation médicale, CHU, Nîmes, France 4 Service de réanimation chirurgicale, CHU, Nîmes, France 5 Unité de toxicologie, service de biochimie, CHU, Nîmes, France
S73 Objectifs La toxicodynétique définit l’évolution temporelle des manifestations cliniques après ingestion de médicaments (seuls ou en association). L’objectif principal de l’étude était de rapporter les paramètres toxicodynétiques des mono-intoxications à l’alprazolam et au bromazépam. Méthodes Les données du centre antipoison (CAP) de Paris étaient recueillies de 1999 à 2015. Les cas de mono-intoxications à l’alprazolam et au bromazépam ont été sélectionnés en éliminant la prise d’alcool concomitante. Les paramètres toxicodynétiques évalués étaient l’Emax observé (effet clinique maximal observé pour le signe ou le symptôme d’intérêt) et l’index de toxicité (IT) (rapport entre la dose supposée ingérée et la dose quotidienne maximale recommandée). Résultats Au total, 554 et 2067 cas de mono-intoxications à l’alprazolam et au bromazépam ont été inclus, respectivement. L’Emax observé pour l’alprazolam et le bromazépam était un coma survenant dans 5 et 25 cas, respectivement. L’IT était de 6,7 et 1,25, pour respectivement le bromazépam et l’alprazolam. Parmi les patients ayant présenté un coma après ingestion d’alprazolam ou de bromazépam, aucun n’était traité par les médicaments d’intérêt. La médiane du délai d’apparition du coma était de 75 min pour le bromazépam. Elle n’était pas connue pour l’alprazolam. Cependant, le délai médian des appels au CAP après intoxication à l’alprazolam était de 30 min. Le coma paraît s’être installé dans des délais très courts, de l’ordre de la dizaine de minutes après l’ingestion. Conclusion La méthode toxicodynétique permet de déterminer des paramètres cliniques d’importance majeure durant l’évolution de surdosages par l’alprazolam et le bromazépam et leurs effets maximaux. En comparant les effets neurologiques de l’alprazolam et du bromazépam au nordazépam et à l’oxazépam étudiés précédemment [1], nous pouvons conclure que tous les anxiolytiques n’entraînent pas de coma. L’oxazépam et de nordazépam n’induisent pas de coma, même pour un IT médian de l’ordre de 20 pour le nordazépam, alors que l’alprazolam et le bromazépam peuvent induire des comas. Mais dans les deux cas, il est notable que le coma n’est survenu que chez des sujets naïfs, non traités par les médicaments d’intérêt. Une surveillance rapprochée est conseillée, plus particulièrement pour les patients ayant pris de l’alprazolam, car ce dernier entraîne des comas à des doses proches des doses thérapeutiques. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Référence [1] Villa AF, et al. Toxicodynetics in mono-intoxications with oxazepam and nordazepam. An approach to a better understanding of drug—drug interaction and quality control of data collection. Tox Anal Clin 2016;28:245—6. http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.110
http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.109 P49 P48
Toxicodynétique au cours des intoxications par l’alprazolam et le bromazépam S. Mohamed Ali 1,2 , A.-F. Villa 1,∗ , R. Garnier 2,4 , F.-J. Baud 1,2,3,4 Centre antipoison de Paris, groupe hospitalier Saint-Louis, Lariboisière, Fernand-Widal, Paris, France 2 UMR 8257 Cognitive Action Group, université Paris-Descartes, Paris, France 3 Département d’anesthésie—réanimation, hôpital Necker, Paris, France 4 Université Paris-Diderot, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.-F. Villa)
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Les formes graves d’acidose lactique associée à la metformine (ALAM) : le risque existe aussi pour les patients avec DFG > 60 mL/min à l’occasion d’une insuffisance rénale aiguë (IRA) P. Reboul 1,∗ , C. Roux-Marson 2 , V. Pinzani 2 , V. Olivier 1 , S. Cariou 1 , S. Renaud 1 , F. Vecina 1 , C. Prelipcean 1 , O. Moranne 1 , C. Bengler 3 , J.-Y. Lefrant 4 , J.-C. Boyer 5 1 Unité de néphrologie, service de néphrologie dialyses Aphérèses, CHU, Nîmes, France 2 Centre de pharmacovigilance, CHU, Montpellier, France 3 Service de réanimation médicale, CHU, Nîmes, France 4 Service de réanimation chirurgicale, CHU, Nîmes, France 5 Unité de toxicologie, service de biochimie, CHU, Nîmes, France