Utilisation thérapeutique des immunoglobulines polyvalentes en hématologie

EMC-Hématologie 1 (2004) 150–163

www.elsevier.com/locate/emch

Utilisation thérapeutique des immunoglobulines polyvalentes en hématologie Intravenous immunoglobulin therapy in hematological clinical practice P. Rachieru (Praticien attaché) a, A. Schmidt (Assistante hospitalouniversitaire) a, I. Pellier (Praticien hospitalier) a, A. Godon (Assistant hospitalo-universitaire) a, V. Daniel (Pharmacien hospitalier) a, X. Rialland (Praticien hospitalier) a, M. Hunault-Berger (Professeur des Universités, Praticien hospitalier) b, N. Ifrah (Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service) b,* a

Département de pédiatrie, Centre hospitalier universitaire, 4, rue Larrey, 49033 Angers cedex 01, France b Service des maladies du sang, Centre hospitalier universitaire, 4, rue Larrey, 49033 Angers cedex 01, France

MOTS CLÉS Thérapie substitutive ; Immunomodulation ; Prophylaxie infectieuse ; Sécurité virale ; Tolérance

Résumé L’efficacité et la sécurité des immunoglobulines intraveineuses sont explorées avec attention depuis 1970. Les indications reconnues actuellement en hématologie relèvent pour l’essentiel du traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs ou secondaires d’une part, de leur effet immunomodulateur au cours d’hémopathies autoimmunes avec pour modèle les purpuras thrombopéniques auto-immuns d’autre part. L’indication longtemps consensuelle que représentait l’allogreffe de cellules souches géno-identiques est désormais abandonnée. Les mécanismes d’action évoqués incluent le blocage du récepteur Fc, un effet anti-idiotypique, la neutralisation d’endotoxines bactériennes et la modulation de la production de cytokines. Le risque de transmission infectieuse, à ce jour essentiellement viral, de ce produit dérivé du sang souligne l’importance de la qualité des indications pour ces produits par ailleurs fort coûteux. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Replacement therapy; Immunomodulation; Infection prophylaxis; Viral safety; Tolerance

Abstract The efficacy and the safety of intravenous immunoglobulins (IVIG) have been attentively explored since 1970. Their mechanisms of action involve the Fc-receptor blockade, the neutralization of microbial toxins, and the modulation of cytokine production. Their indications depend both on their replacement and immuno-modulation abilities. They include primary antibody deficiencies, secondary hypogammaglobulinemic states with serious repetitive infections, and autoimmune disorders such as the immune thrombocytopenic purpura, whereas IVIG are no more systematically used in sibling

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Ifrah). 1638-6213/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emch.2004.08.003

Utilisation thérapeutique des immunoglobulines polyvalentes en hématologie

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hematopoietic stem cell transplantation. Despite major precautions in the manufacturing process, there is still a possible transmission of hitherto unrecognized or recognized infective agents for blood-derived preparations. This emphasizes the need of excellent indications for these expensive products. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Généralités Historique L’utilisation potentielle du sérum humain dans les maladies infectieuses est suggérée dès la fin du XIXe siècle par von Behring et Kitasato.1 L’histoire moderne de la transfusion d’immunoglobulines (Ig) commence lorsque Cohn2 met au point la méthode de précipitation à l’éthanol à froid. Les protéines plasmatiques sont ainsi séparées en quatre fractions stables dont la seconde contient la plus grande partie des anticorps. Dans les années 1940, l’administration intramusculaire de petits volumes de telles préparations montre une efficacité prophylactique vis-à-vis des oreillons et de l’hépatite A. L’efficacité potentielle de cette fraction est rapidement comprise, et des préparations intramusculaires d’Ig d’origine humaine sont utilisées pour traiter de véritables déficits immunitaires, ce qu’illustre la publication princeps de Bruton.3 Chez un jeune garçon agammaglobulinémique qui, depuis l’âge de 4 ans, souffre d’infections pneumococciques sévères à répétition, cette administration permet à la fois une amélioration spectaculaire et l’apparition d’une activité sérique dirigée contre le pneumocoque. L’injection intraveineuse de ces préparations n’est à l’époque pas possible car elle s’accompagne de réactions sévères immédiates, anaphylactiques ou anaphylactoïdes.4 Barandun et al.4 démontrent les premiers que les molécules d’IgG séparées tendent à s’agréger et à acquérir une activité anticomplémentaire responsable de ces effets. C’est cette équipe dans les années 1960, en étroite collaboration avec la Croix Rouge suisse, qui modifie la méthode de Cohn et Oncley par l’abaissement du pH à 4, et plus tard par la présence de petites traces de pepsine pour inhiber la réagrégation. Les conditions sont alors réunies pour l’utilisation thérapeutique d’Ig intraveineuses (Ig i.v.).

Préparation Dans l’idéal, les préparations contiennent exclusivement des molécules IgG sous forme monomérique, de structure et fonction intactes, avec une demi-vie normale, représentatives de la répartition physiologique en quatre sous-classes et sont dépour-

vues d’agents infectieux, d’agrégats ou autres substances délétères. Elles sont censées contenir aux alentours de 106 types d’anticorps spécifiques, réponse aux agents infectieux pathogènes auxquels la population des donneurs a été exposée. Ces anticorps proviennent d’un pool de plus de 10 000 donneurs sains, retenus après un entretien médical et des tests sérologiques et/ou génomiques vis-à-vis du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et des virus des hépatites B (VHB) et C (VHC).5,6 Les fabricants proposent plusieurs produits qui varient tant dans le mode de sélection des donneurs que pour l’élaboration elle-même. Le continent nord-américain d’une part, l’Union européenne (UE) d’autre part, suivent des politiques de sélection, de validation et d’habilitation légèrement différentes, ce qui fait que toutes les préparations ne sont pas disponibles partout. Quoi qu’il en soit, la fabrication du principe actif suppose plusieurs étapes successives6 parmi la liste qui suit. • Le fractionnement à l’éthanol avec une variante possible par filtration et lyophilisation proposée par Kistler-Nitschmann repose sur la précipitation à l’éthanol à froid décrite initialement par Cohn et Oncley. • La purification par procédés chimiques utilise l’activité protéolytique de la pepsine, la plasmine ou la papaïne à pH 4, mais aussi d’autres réactions chimiques comme la sulfonation, la réduction-alkylation, la b-propiolactonation qui diminuent l’activation du complément. • Les procédés physiques reposent sur la précipitation en polyéthylène glycol (PEG). • La chromatographie utilise l’immmunoaffinité pour des anticorps monoclonaux ou des systèmes tels que le diéthylaminoéthyle (DEAE, Sephadex®) ou le carboxyméthyle (CM) qui retiennent les contaminants protéiques plasmatiques (IgA, IgM, activateurs de la prékallicréine...)7. • L’inactivation virale repose, soit sur des méthodes chimiques ou enzymatiques telles que le solvant-détergent par incubation avec tri- (nbutyl) phosphate et Tween, le caprylate, la riboflavine, le bleu de méthylène ou psoralène, soit sur des méthodes physiques comme la pasteurisation 10 heures à 60 °C ou des techniques thermiques. • La nanofiltration assure une étape de purification supplémentaire, par l’utilisation de filtres

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P. Rachieru et al.

Tableau 1 Propriétés comparées des différentes préparations d’immunoglobulines polyvalentes commercialisées en France. Fabricant Préparation

Source plasma Demi-vie (j) % IgG Monomères (%) IgA Taille de lot PCR Indications (substitution et modulation) Contre-indications

LFB Tegeline

OTL Pharma Octapharma K./N. Pepsine pH4 Nanofiltration 50 nm Bénévoles 31 à 32 jours > 96 > 95 40 mg/g de protéines 40 000 VIH-VHB-VHC

Sandoglobuline Octagam Cohn Oncley S/D Traitement pH4

Baxter Bioscience Baxter Bioscience Gammagard-SD Endobuline K./N. pepsine pH4 Cohn modifié + S/D Cohn modifié + S/D Nanofiltration Hydrolase sur phase 70/35 nm solide Bénévoles Bénévoles Bénévoles Bénévoles 28,1 ± 9,3 jours 35 ± 10 jours 29,5 jours 37,7 jours > 97 > 95 > 92 > 95 > 97,6 > 90 > 93 92 17 mg/g de 2 mg/g de < 44 lg/g de 1 mg/g de protéines protéines protéines protéines 20 000 maximum 14 000 19 000 40 000 VIH-VHB-VHCVHC VIH-VHB-VHCVIH-VHB-VHCVHA-PVB19 VHA-PVB19 VHA-PVB19 première ligne première ligne première ligne AMM restreinte aux première ligne patients présentant un déficit en IgA avec Ac anti-IgA patients présentant patients présentant patients présentant Néant patients présentant un déficit en IgA un déficit en IgA un déficit en IgA un déficit en IgA avec Ac anti-IgA avec Ac anti-IgA avec Ac anti-IgA avec Ac anti-IgA

Ig : immunoglobulines ; PCR : polymerase chain reaction ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; VHA : virus de l’hépatite A ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; PVB19 : parvovirus B19 ; Ac : anticorps ; AMM : autorisation de mise sur le marché.

dont la taille des pores est comprise entre 10 et 100 nm. Cette technique s’est montrée efficace dans l’élimination de l’agent de l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), responsable de la forme variante de la maladie de CreutzfeldtJakob (vMCJ) dont des cas de transmission par voie sanguine ont été décrits8,9. • Le traitement par les hydrolases immobilisées inactive à la fois certaines substances vasoactives et les protéines virales, en particulier des virus enveloppés. De ces différents modes de préparation, il résulte des produits finis dont les caractéristiques ne sont par définition pas totalement superposables, qu’il s’agisse du pH, de la répartition des sous-classes d’Ig, du contenu résiduel en IgA. Ces différences peuvent rendre compte de nuances parfois franches dans les indications et surtout les effets secondaires (Tableau 1). Les fabricants doivent définir, lot par lot, les caractéristiques générales et les données immunologiques de sécurité pour leurs produits. La quantification des monomères et des dimères d’IgG, les fragments des polymères et des agrégats, les impuretés (protéines, IgE, IgM), le contenu en IgA, le titre des agglutinines anti-A et B, les anticorps anti-D, l’activité anticomplémentaire des activateurs de la prékallicréine doivent ainsi être testés. La distribution des sous-classes d’IgG, le titre des activités anticorps vis-à-vis de la diphtérie, d’Haemophilus, du pneumocoque, du streptocoque et du virus de l’hépatite A (VHA) et du VHB, du cytomégalovirus (CMV), de l’herpès, du virus varicelle-zona (VZV), des oreillons, du parvovirus

B19 et du polio 1 doivent être mesurés. Chaque lot d’Ig i.v. provient de plusieurs milliers de donneurs, ce qui motive une attention particulière vis-à-vis du risque de transmission d’agents infectieux. Des tests de dépistage sérologiques sont effectués après chaque don (anticorps [Ac] anti-VIH 1 et 2, Ac anti-VHC et antigène [Ag] HBs), complétés par les tests génomiques (VIH1, VIH2, VHB, VHC, VHA et parvovirus B19). La méthode de Cohn-Oncley constitue un élément important de sécurité virale, notamment vis-à-vis du VIH (réduction de 10 à 15 log) et du VHC (4 à 5 log). Les étapes de traitement par solvant-détergent, de pasteurisation ou d’utilisation de pH acide ajoutent une efficacité importante vis-à-vis des virus enveloppés : VIH, VHB, VHC, agent delta, le virus du Nil occidental, le virus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS). Les virus non enveloppés (VHA, virus de l’hépatite E [VHE], parvovirus B19) sont beaucoup plus résistants, y compris à la chaleur, mais l’étape de nanofiltration permet d’augmenter de manière significative l’inactivation et l’élimination virale (réduction d’au moins 4,9 log pour le VIH, de 4,5 log pour le VHC, de 5,1 log pour le VHA) et l’élimination de l’agent de la vMCJ. Cependant, les Ig constituent un traitement de l’hépatite A et des infections par parvovirus B19.

Pharmacologie et pharmacocinétique Le compartiment intravasculaire contient 42 à 45 % des IgG totales.10 Les IgG injectées se distribuent

Utilisation thérapeutique des immunoglobulines polyvalentes en hématologie donc de fait dans un espace plus de deux fois supérieur au volume plasmatique. Après une injection intraveineuse, le pic mesuré immédiatement est quasi proportionnel à la dose administrée,11–13 100 mg/kg augmentant la concentration d’Ig de 200 mg/dl. Du fait de l’échange entre les compartiments extra- et intravasculaires, ce pic est suivi d’une décroissance rapide, d’environ 20 à 30 %, dans les 24 premières heures, l’équilibre étant atteint entre le 3e et le 5e jour.14,15 La concentration plasmatique décroît dès lors selon une exponentielle inverse jusqu’à une vallée habituellement atteinte entre le 2e et le 28e jour. La demi-vie ainsi obtenue, de 18 à 32 jours13,16 similaire à celle des IgG natives,17 se révèle comparable chez les nouveau-nés et les adultes.18 Il existe des variations individuelles notables en fonction du taux d’Ig avant injection, de la présence d’infections ou de brûlures, du métabolisme des Ig dénaturées, de la formation de complexes immuns circulants et de leur clairance, du catabolisme des Ig enfin. La fraction de turnover des IgG1, IgG2 et IgG4 s’évalue à 7 ou 8 % par jour, cependant que celle des IgG3 est proche du double, ce qui correspond à une demi-vie de 7 jours.19 Chez les patients atteints d’un déficit primitif en anticorps, les demi-vies des IgG semblent plus longues que chez les individus normaux, de 30 à 40 jours pour les IgG1, IgG2 et IgG4, de 20 à 24 jours pour les IgG3.13,20

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En immunomodulation Le mode d’action des Ig i.v. est complexe, impliquant la modulation de l’expression et de la fonction des récepteurs Fc, l’interférence avec l’activation du complément et l’activité des cytokines, la provision d’anticorps anti-idiotypiques, l’inhibition de la maturation et de la fonction des cellules dendritiques, la modulation de l’activation, de la différenciation et de la fonction des lymphocytes B et T.21,22 Blocage des récepteurs pour le fragment Fcc des immunoglobulines sur les macrophages spléniques Ce mécanisme est soutenu par plusieurs observations : • l’administration d’Ig i.v. est suivie par la diminution de la clairance in vivo d’érythrocytes autologues recouverts d’anticorps anti-Rhésus D ;23 • l’administration d’anticorps dirigés contre le Fcc-RIII ou de fragments Fc des Ig i.v. à des patients atteints de purpura thrombopénique auto-immun (PTI) a montré des effets comparables à ceux des Ig i.v. ;24 • l’administration d’anticorps anti-D type IgG chez les patients Rhésus D positif avec PTI entraîne une augmentation du taux de plaquettes ;25 • les monocytes sanguins des patients atteints de PTI ont une diminution de la capacité de former des rosettes avec les érythrocytes recouverts d’IgG.26

Mécanismes d’action Dans les infections Infections bactériennes Les Ig, en se liant aux déterminants antigéniques bactériens, facilitent l’élimination de ces agents infectieux. Après fixation à la bactérie cible par la partie Fab, le fragment Fc des Ig active le système du complément. Cette activation provoque la lyse des bactéries recouvertes d’anticorps, mais également l’action chimiotactique et opsonisante, ce qui favorise la phagocytose des complexes immuns circulants par les cellules phagocytaires (polynucléaires et macrophages). Infections virales Les Ig sont susceptibles de neutraliser les virus libres en constituant un complexe immun circulant. Elles peuvent aussi contribuer à l’élimination des cellules infectées par les virus en reconnaissant les antigènes de surface avec mise en jeu de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Interaction avec les cellules présentatrices d’antigène Les Ig i.v. ont une action inhibitrice sur les cellules dendritiques, bloquant leur différenciation, leur maturation et leur capacité de synthétiser l’interleukine (IL)12, par augmentation de l’IL1.27,28 Les préparations d’Ig contiennent des anticorps dirigés contre les régions constantes et variables du récepteur Tab, les molécules de surface CD4, CD5, CD25, human leukocyte antigen [HLA] classe I, Fas, les molécules d’adhésion à motif RGD, les cytokines et leurs récepteurs.29–33 Les Ig i.v. diminuent la prolifération lymphocytaire T de volontaires sains, lorsqu’elle est induite par différents stimuli.34 L’aptitude des Ig i.v. à interférer avec l’activation des cellules T médiée par les superantigènes peut également dépendre de la présence dans la préparation d’Ig i.v. d’anticorps dirigés contre des structures superantigéniques.35 Interaction avec le système du complément Les protéines activées de la cascade du complément trouvent des récepteurs sur les Ig i.v., ce qui

154 peut réduire la fixation du complément sur les cibles habituelles et empêcher la lyse cellulaire qui en dépend. Les Ig i.v. se lient au C3b activé, au C4b activé, au C5b-9, aux anaphylatoxines C3a et C5a, neutralisant ainsi leur action pro-inflammatoire.36–38 Interaction par la région V avec les autoanticorps et les récepteurs des lymphocytes B Les Ig i.v. sont susceptibles d’inhiber la fixation des autoanticorps dans de nombreux modèles du fait de la formation de dimères idiotype/anti-idiotype : il en est ainsi d’autoanticorps dirigés contre la thyroglobuline, le facteur intrinsèque, l’acide désoxyribonucléique (ADN), le cytoplasme des neutrophiles (ANCA), l’antigène GPIIbIIIa plaquettaire, le récepteur à l’acétylcholine, aux phospholipides, des autoanticorps antifacteur VIII ou antifacteur Willebrand.39–42 Les interactions entre les Ig i.v. et les lymphocytes peuvent déclencher une suppression à long terme des clones sécrétant les autoanticorps, ou au contraire la stimulation sélective de clones T ou B exprimant les récepteurs antigéniques connectés sur le plan idiotypique aux Ig i.v. chez les patients traités.39 Interaction avec le réseau des cytokines In vitro, les Ig i.v. ont pu montrer un effet inhibiteur sur la production de cytokines par les cellules mononucléées sanguines et les cellules endothéliales en culture sous l’effet de divers mitogènes. Une élévation importante des taux plasmatiques de l’antagoniste du récepteur pour l’IL1 (médiateur anti-inflammatoire) a été observée sous l’effet d’Ig i.v.,43 avec diminution des productions d’IL (IL2, IL3, IL4, IL5, IL10), de tumor necrosis factor (TNF)b, de granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Aucun effet n’a été observé sur la production d’interféron c.44,45 L’effet antiinflammatoire des Ig i.v. s’exerce également par la production des cytokines modulée par T helper 1 (Th1) et T helper 2 (Th2)46 et par l’induction de l’apoptose via la voie mitochondriale dans les cellules endothéliales stimulées par le TNFa.47

Indications reconnues Les indications des Ig i.v. ne sont pas restreintes aux maladies hématologiques et immunologiques qui sont développées dans ce travail. La difficulté à quantifier un bénéfice ou la faible prévalence de la maladie constituent parfois de réels obstacles dans l’établissement d’un niveau de preuve suffisant. Démontrée sans ambiguïté dans la maladie de Kawasaki, leur efficacité est avérée dans le syn-

P. Rachieru et al. drome de Guillain-Barré de l’adulte et les rétinochoroïdopathies de Birdshot, elle est très probable dans les dermatomyosites corticorésistantes, la myasthénie aiguë et les polyradiculonévrites démyélinisantes chroniques idiopathiques. Les indications actuellement reconnues en hématologie paraissent multiples mais relèvent en fait de deux catégories selon que le bénéfice attendu relève plutôt de la substitution ou de l’immunomodulation. Dans le premier chapitre s’inscrivent les déficits immunitaires, qu’ils soient primitifs ou secondaires.

Déficits immunitaires primitifs Les déficits primitifs avec défaut de production d’anticorps constituent l’indication la plus claire d’une substitution.48 Il existe tout un spectre de tels déficits, allant de l’absence complète ou quasi complète des principales classes d’Ig à des désordres plus sélectifs : c’est en fonction de leur sévérité clinique et de l’importance du déficit en IgG qu’un traitement peut être indiqué. Les taux d’Ig sériques peuvent être globalement effondrés, non seulement dans l’agammaglobulinémie de Bruton mais également dans le déficit immunitaire commun variable,49 le déficit immunitaire combiné sévère et les déficits immunitaires liés à l’X avec hyper-IgM.50 Dans d’autres situations, le taux global d’Ig paraît suffisant mais il existe un déficit en activité anticorps, soit parce qu’il y a déficit sélectif en sous-classes d’IgG,51 soit parce qu’il y a un syndrome de Wiskott-Aldrich ou une ataxietélangiectasie. Chez tous ces patients, la réactivité du système humoral aux protéines ou aux polysaccharides bactériens conditionne en fait le pronostic et l’indication thérapeutique. Mieux que par le poids total d’Ig ou la répartition en sous-classes, elle sera guidée par la quantification du titre d’anticorps antitétaniques et/ou antipneumococciques avant et après une vaccination.52 La thérapeutique substitutive a permis de réduire la morbidité infectieuse des formes les plus graves, l’obstacle principal demeurant le retard au diagnostic, évalué à 2,5 ans chez l’enfant et 5,5 ans chez l’adulte.53 Les indices cliniques les plus habituellement utilisés sont la fréquence des infections, la durée d’éviction scolaire ou professionnelle, le nombre de jours d’hospitalisation, la quantité d’antibiotiques prescrits. Des évaluations radiologiques ou spirométriques sont proposées régulièrement, du fait de la dégradation pulmonaire possible, laquelle évolue d’abord à bas bruit. Si la nature et la rareté même des maladies, le caractère saisonnier des infections expliquent la difficulté à mener des étu-

Utilisation thérapeutique des immunoglobulines polyvalentes en hématologie des comparatives classiques, la méthode d’étude par crossover permet d’évaluer les modes de substitution. Il est ainsi démontré que les Ig i.v. sont supérieures aux Ig intramusculaires (Ig i.m.)54 et qu’il existe un certain degré d’effet-dose.55 Le niveau minimal d’Ig efficace à la vallée n’est pas établi de façon précise, mais semble se situer plus près de 5 g/l55,56 que du seuil longtemps retenu de 4 g/l.57 Dans ces indications, les Ig i.v. ont supplanté la voie intramusculaire non seulement parce qu’elles sont plus efficaces, non douloureuses et donnent moins de réaction d’intolérance, mais aussi parce que leur mode de préparation comporte dans l’état actuel des choses au moins une étape de sécurité antivirale supplémentaire. Le recours à l’hospitalisation obligatoire constitue une entrave réelle pour la qualité de vie et la scolarisation des patients. Plusieurs publications explorent le recours à l’administration sous-cutanée des Ig (IGSC) et font état d’une efficacité comparable à celle des Ig i.v., assortie d’effets secondaires locaux ou systémiques un peu moindres, y compris chez des patients ayant présenté des réactions à la voie intraveineuse.58,59 Leur administration est hebdomadaire, du fait d’une demi-vie plus courte et de taux plasmatiques variables.60 Néanmoins, malgré la contrainte du rythme d’administration, leur utilisation à domicile au moyen des pompes souscutanées, en s’appuyant sur un réseau d’hospitalisation à domicile et d’infirmières libérales formées devrait offrir à la fois une amélioration du confort et une réduction du coût hospitalier. Ceci suppose toutefois l’absence de tout contexte hémorragique58,61,62 et sûrement la publication de travaux de meilleure qualité que ceux, très préliminaires et parfois biaisés, qui sont actuellement disponibles.

Déficits immunitaires secondaires Leucémie lymphoïde chronique (LLC) L’incidence de cette hémopathie maligne s’élève avec l’âge pour atteindre 30 cas pour 100 000 habitants entre 20 et 85 ans, ce qui en fait la plus commune des hémopathies dans les pays occidentaux. Son évolution s’émaille régulièrement d’épisodes infectieux sévères dont la physiopathologie est complexe : hypogammaglobulinémie certes au premier plan, déficit fonctionnel des lymphocytes B et T, neutropénie, déficit de la phagocytose et perturbation de l’activité complémentaire y concourent. Cause directe du décès d’environ la moitié des patients, ces infections ont un tropisme surtout respiratoire, cutané et urinaire, avec pour agents essentiels les bactéries encapsulées.63,64 Le déficit en anticorps s’observe le plus souvent après un certain temps d’évolution, en cas d’infiltration

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médullaire majeure, les patients atteignant un stade clinique élevé (C de la classification de Binet). L’efficacité des Ig i.v. dans cette indication a été établie par une étude multicentrique internationale, randomisée contre placebo en double aveugle.65 Deux groupes comparables de 40 patients atteints d’une LLC avec hypogammaglobulinémie ont reçu toutes les 3 semaines pendant 1 an 400 mg/kg d’Ig i.v. ou un placebo. Les critères d’inclusion étaient l’existence d’une infection sévère au moins depuis le diagnostic de LLC ou un taux d’IgG inférieur à 50 % de la norme inférieure normale de leur laboratoire. Vingt-trois épisodes infectieux bactériens sont survenus dans le groupe Ig i.v. contre 42 dans le groupe placebo. Chez 57 patients pour qui les biais saisonniers ont pu être éliminés parce qu’ils ont reçu une pleine année de traitement, les receveurs d’Ig i.v. ont eu 14 infections bactériennes contre 36 dans le groupe placebo. Tous les épisodes septicémiques - Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae étant les plus fréquemment en cause - sont survenus chez les patients de stade C. L’incidence des infections virales et mycotiques n’a pas paru influencée par le traitement. Les membres du groupe traité sont restés indemnes d’infections bactériennes sévères pour une plus longue période après l’entrée dans l’étude que ceux qui ont reçu le placebo. Douze de ces patients ont continué l’essai en crossover.66 Les patients traités ont bénéficié d’une réduction significative des infections bactériennes nécessitant des antibiotiques, y compris les plus graves, infections bactériennes sérieuses qui sont surtout survenues lorsque le taux d’IgG était inférieur à 6,4 g/l. Une étude de dose a été pratiquée au Luxembourg, Oxford et Mainz :67 36 patients, la majorité atteints d’une LLC B, hypogammaglobulinémiques ou ayant des antécédents récents d’au moins un épisode infectieux sérieux, ont reçu des Ig i.v. à la dose de 250 ou 500 mg/kg, toutes les 4 semaines pendant 1 an : aucune différence n’a pu être observée entre les patients traités à dose forte (23 épisodes pour 180 patients/mois) ou faible (22 épisodes de 123 patients/mois), en termes de fréquence ou de type d’infection. Ainsi une diminution de doses semble possible, l’étude de la posologie minimale efficace - dans cette affection comme dans les autres - demeurant à faire. Myélome multiple Les patients atteints d’un myélome multiple sont exposés à un risque infectieux reconnu. Dès 1973, Twomey68 a comparé trois groupes de patients entre 45 et 85 ans, avec un suivi de 2 ou 3 ans : après

156 stratification sur l’âge, le risque d’infection se multiplie par 5 en situation de myélome ou de LLC, par rapport au groupe témoin. Ces infections sont fatales une fois sur cinq, responsables au total d’un tiers des décès.68,69 Tout comme dans la LLC, il s’agit d’infections essentiellement bactériennes, intéressant l’arbre respiratoire et urinaire, compliquées d’une haute incidence de septicémies. Comme dans les déficits primitifs en anticorps, et comme dans la LLC, les organismes responsables sont, pour une large part, des bactéries encapsulées, du moins tant que le patient n’est pas neutropénique : l’incidence des infections à Gram négatif est alors plus élevée.69 C’est avec les traitements modernes utilisant de fortes doses de corticoïdes et les greffes de cellules souches hématopoïétiques que les infections virales et mycotiques se sont additionnées à ce modèle. Des tentatives de compensation du déficit humoral par des Ig i.m. se sont révélées inefficaces :70,71 Schedel a obtenu, chez 94 patients, une réduction substantielle des infections bactériennes par Ig i.v. à dose de 10 g/mois, mais l’étude ne délivre pas un niveau de preuve suffisant.71 Une étude contrôlée en double aveugle contre placebo chez des patients atteints de myélome multiple en phase de plateau, publiée en 1994, fait référence :72 82 patients répartis en deux groupes homogènes ont reçu en l’absence d’antibiothérapie prophylactique, soit des perfusions mensuelles de 400 mg/kg d’Ig i.v., soit un placebo. Aucune septicémie ni pneumonie n’a été observée dans le groupe Ig i.v. contre dix dans le groupe placebo (p = 0,002). Des 57 infections sérieuses, 38 sont survenues chez les 470 patients par mois du groupe placebo contre 19 chez les 149 patients par mois du groupe traitement (p = 0,019). Chez les 60 patients qui ont reçu le traitement pendant 1 an, les Ig i.v. avaient un rôle protecteur contre les infections récurrentes (p = 0,0021). Avant traitement, 54 patients avaient reçu une immunisation vaccinale contre le pneumocoque et ce sont les patients dont la réponse IgG était la plus faible et qui n’avaient pas d’insuffisance médullaire qui ont tiré le bénéfice le plus net du traitement.

Infections récurrentes chez l’enfant infecté par le virus de l’immunodéficience humaine Les lymphocytes CD4 représentent la cible principale de l’infection par le VIH et le déficit de l’immunité cellulaire qui en découle s’accompagne d’une hypergammaglobulinémie. Chez l’enfant, celle-ci contraste avec le développement d’infections bactériennes récurrentes, ce qui a permis de démontrer que la fonction lymphocytaire B pouvait

P. Rachieru et al. être anormale.10,73 Le bénéfice de la substitution par des Ig i.v. polyvalentes était suggéré par plusieurs observations cliniques.74,75 Comparant les mêmes patients avant et après traitement sur deux périodes consécutives de 12 mois, Hague76 observe une amélioration du nombre d’épisodes infectieux comme du poids et calcule une réduction de 40 % des coûts d’hospitalisation. Cette efficacité sera confirmée par une étude randomisée à double insu :77 372 enfants atteints d’une infection par le VIH symptomatique (stage CDC P2) ou asymptomatique mais avec une fonction immune anormale (CDC P1B), randomisés pour recevoir tous les 28 jours 400 mg/kg d’Ig i.v. ou un placebo. Chez les enfants dont le taux de CD4 était supérieur à 200/mm3 à l’entrée dans l’étude, le traitement par Ig i.v. s’est accompagné d’une apparition plus tardive des infections, d’une diminution du nombre d’infections bactériennes et des hospitalisations pour un épisode aigu. Deux analyses ultérieures du même groupe élargi78,79 rapportent l’effet des Ig i.v. sur la réduction de la chute des CD4 et du taux des infections bactériennes mineures et virales, mais non de celui des infections opportunistes.

Traitement immunomodulateur Purpuras thrombopéniques immunologiques La demi-vie des plaquettes y est raccourcie, la séquestration fréquemment splénique. Les autoanticorps de type IgG sont dirigés spécifiquement contre des glycoprotéines plaquettaires, notamment GP IIb/IIIa et Ib/IX. Il est classique d’opposer le PTI aigu de l’enfant, survenant huit fois sur dix au décours d’un épisode viral et qui guérit spontanément trois fois sur quatre en moins de 3 mois, au PTI chronique de la femme jeune, qui par définition persiste plus de 6 mois, avec une évolution imprévisible, dont la guérison spontanée est toutefois rare. C’est en 1981 que les Ig i.v. ont pris leur place parmi l’arsenal thérapeutique de ces situations, avec la publication du succès en 24 heures de la perfusion 5 jours consécutifs de 400 mg/kg d’Ig i.v. chez un enfant de 12 ans atteint d’une thrombopénie réfractaire, en contexte d’hypogammaglobulinémie secondaire.80 Ces résultats ont été confirmés par plusieurs études multicentriques, contrôlées, chez l’adulte et chez l’enfant, qui ont démontré l’efficacité et la très bonne tolérance de cette approche thérapeutique, de surcroît rapidement efficace puisque les plaquettes dépassent en règle 50·109/l en 3 jours ± 2.81,82 Une réponse satisfaisante suit dans 62 % des cas l’association de 400 mg/kg d’Ig i.v. par jour pendant 5 jours et de 60 mg/m2/j de prednisone pendant 3 semaines. Ultérieurement,

Utilisation thérapeutique des immunoglobulines polyvalentes en hématologie un essai multicentrique randomisé chez des enfants atteints d’un PTI avec chiffre des plaquettes inférieur à 20·109/l a trouvé une efficacité équivalente des Ig i.v. (800 mg/kg versus 2 g/kg) et des corticoïdes (4 mg/kg) et une absence de différence entre les deux posologies d’Ig i.v. La correction du taux plaquettaire est plus rapide dans le groupe Ig i.v. que dans le bras corticoïdes. Le quatrième bras thérapeutique comportant des Ig anti-Rhésus D était moins efficace.83 Lorsque l’indication d’un traitement par les Ig i.v. est retenue dans le PTI aigu, il paraît ainsi possible de commencer à la posologie de 800 mg/kg chez l’enfant et 1g/kg chez l’adulte (en cas d’inefficacité ou contre-indications aux corticoïdes), dose qui pourrait être renouvelée au besoin 48 heures plus tard, voire au bout de 24 heures si le syndrome hémorragique est sévère. Dans le PTI chronique de l’enfant ou de l’adulte, les Ig i.v. sont efficaces deux fois sur trois, mais la rechute survient en 5 à 45 jours, d’autant plus rapide que le chiffre des plaquettes ne s’est pas élevé de façon significative. En absence d’étude comparative prospective chez l’enfant, les Ig i.v. administrées régulièrement, en fonction des signes hémorragiques et/ou de la thrombopénie inférieure à 20.109/l, restent une solution d’attente de la splénectomie.82,84 Une étude randomisée chez 20 patients ayant moins de 50·109 plaquettes/l n’a pas trouvé de différence entre des doses de 1 et 2 g/kg/cure, initialement efficaces dans 18 cas. Trois mois après la dernière perfusion, cinq des 18 patients répondeurs ont encore des chiffres supérieurs à 50·109/l, ce qui d’une part suggère une certaine efficacité au long cours, d’autre part confirme que ce traitement ne guérit que rarement les patients.85 Ainsi dans les PTI chroniques, le traitement par Ig i.v. semble pouvoir être réservé à des situations d’urgence ou en préparation à un geste chirurgical : il peut également offrir une solution dans des situations d’impasse apparente. Les situations particulières que constituent le PTI de la femme enceinte,86 le PTI néonatal,86,87 ont également été traitées de façon efficace et sans dommage apparent par ces Ig polyvalentes, mais de façon non contrôlée. Chez le patient VIH positif, le mécanisme de la thrombopénie est mixte, initialement auto-immun puis central par toxicité virale directe sur la production médullaire. Ceci explique la variabilité de la réponse, son efficacité moindre que dans les PTI classiques, et l’apparition plus rapide de la tachyphylaxie.86,88,89 Neutropénies auto-immunes Le diagnostic est porté, chez l’enfant de moins de 4 ans, en présence d’une neutropénie extrême isolée sur l’hémogramme, parfois mais non toujours

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exempte de complications infectieuses sévères. Cette situation ne s’accompagne ni d’un syndrome tumoral, ni d’un retard de croissance ; elle est alors spontanément résolutive neuf fois sur dix. Chez l’adulte, cette maladie est rare et elle s’accompagne souvent d’une hypogammaglobulinémie et/ou de stigmates lupiques. L’efficacité des Ig i.v. a été démontrée lors d’éventuelles complications infectieuses ou fongiques et/ou après échec du traitement par les facteurs de croissance granulocytaires (GSF). En cas de chronicité, une tachyphylaxie précoce est observée.90–92 Érythroblastopénies auto-immunes Des perfusions d’Ig i.v. ont pu être proposées après échec ou contre-indications des corticoïdes et des immunosuppresseurs. La réponse est variable, évaluée sur l’apparition de la réticulocytose et la diminution des besoins transfusionnels. L’absence de réponse après deux cures permet d’affirmer l’inefficacité. En situation chronique, le rythme vise, chez les répondeurs, à maintenir le taux d’hémoglobine à plus de 9 g/dl, sans transfusion.93–95 Syndrome d’anticoagulation acquise par autoanticorps Ce syndrome regroupe l’apparition des anticorps dirigés contre des facteurs de la coagulation, chez des patients indemnes d’anomalies constitutionnelles de l’hémostase, dans un contexte pathologique de dysimmunité. Ces maladies relèvent en première intention d’un traitement immunosuppresseur classique. Dans l’hémophilie acquise auto-immune (anticorps antifacteur VIII), l’effet bénéfique des Ig i.v. s’observe dans un quart des cas. Il est rapporté à une suppression anti-idiotypique des anticorps en cause sous l’effet des Ig i.v. depuis les travaux de Sultan et Kazatchkine. C’est par analogie que le traitement a été proposé selon les mêmes modalités dans la maladie de Willebrand acquise, avec des résultats plus aléatoires, voire inexistants si l’autoimmunité est rapportée à une IgM monoclonale.107–109

Allogreffe de moelle osseuse L’allogreffe de moelle osseuse a permis d’obtenir des succès importants dans un grand nombre de désordres hématologiques autrefois létaux : il en est ainsi d’hémopathies malignes, de maladies constitutionnelles hématologiques et immunologiques, et de désordres métaboliques néonataux. Ces résultats sont obérés par deux causes majeures de morbidité et de mortalité : la maladie du greffon

158 contre l’hôte (MGCH) et les infections, notamment bactériennes et à CMV. Dès la fin des années 1970, et dans un but initialement anti-infectieux, l’efficacité préventive des Ig i.v. ou Ig i.m. a été évaluée par plusieurs essais dont la méthodologie a été très variable, surtout en termes de dose d’Ig i.v.96,97 Ces études, dont quelques-unes sont randomisées et contrôlées, mais d’une puissance modeste, ont employé, soit des Ig hyperimmunes vis-à-vis du CMV,96–100 soit des Ig conventionnelles.100–103 L’effet antimicrobien et immunomodulateur des Ig i.v. avait été suggéré par l’essai randomisé de l’équipe de Seattle,103 dans lequel les patients allogreffés avaient reçu des perfusions de 500 mg/kg hebdomadaires pendant 3 mois, puis mensuelles pendant les 9 mois suivants, avec un effet bénéfique antimicrobien et sur la prévention de la MGCH. Ultérieurement, une réduction des MGCH aiguës de grades II à IV a été constatée chez les patients receveurs d’Ig i.v.,102 le développement de la MGCH aiguë s’associant à des taux d’IgG inférieurs à 1 200 mg/dl.104 Aussi l’utilisation systématique des Ig i.v. a-telle longtemps bénéficié d’un accord professionnel fort. L’étude multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo conduite par Cordonnier pour la Société française de greffe de moelle et de thérapie cellulaire105 a ensuite démontré qu’en situation géno-identique, l’administration hebdomadaire des Ig i.v., de j-7 à j+100 à des doses de 50, 250, et 500 mg/kg n’apporte de bénéfice ni sur l’incidence des infections, ni sur la prévention de la MGCH, ni sur la survie à 2 ans. De surcroît, les Ig i.v. à fortes doses avaient un effet délétère sur la survenue de la maladie veino-occlusive du foie, autre complication redoutable de la greffe. De ce fait, l’indication résiduelle des Ig i.v. dans l’allogreffe ne relève plus que d’une simple substitution, avec une attention toute particulière chez les patients atteints d’un déficit immunitaire primitif. Leur utilisation dans les allogreffes phénoidentiques est plus discutée, en l’absence d’études randomisées. Dans l’autogreffe de moelle, l’injection hebdomadaire d’Ig i.v. n’a pas réduit de façon significative le risque infectieux.106 L’indication n’en est pas retenue.

Effets secondaires des immunoglobulines intraveineuses Les effets secondaires des Ig i.v. dépendent, soit de la relative impureté des préparations commerciales

P. Rachieru et al. (virus, substances solubles ou Ig autres qu’IgG), soit des effets indésirables des IgG elles-mêmes. Dans un grand nombre de cas, leur physiopathologie fine demeure hypothétique.

Réactions systémiques La majorité d’entre elles commencent dans l’heure qui suit le début de la perfusion et sont minimes : céphalées, myalgies, fièvre, frissons, douleurs lombaires basses, nausées, voire vomissements sont alors les plus fréquents, quelquefois accompagnés de manifestations vasomotrices et cardiovasculaires, voire de dyspnée et de douleurs thoraciques. Leur fréquence varie de 1 à 15 %, dépendant de plusieurs paramètres : caractéristiques du produit, vitesse de perfusion, maladie sous-jacente (les déficits immunitaires constitutionnels sont les plus sujets à réaction). Ces réactions sont attribuées à l’agrégation des molécules d’Ig, responsable de l’activation du système du complément, mais également à des réactions antigènes-anticorps ou à de possibles agents contaminants : leur incidence a été réduite par l’adjonction par les fabricants de stabilisants tels que le maltose.

Réactions d’hypersensibilité et d’anaphylaxie Des réactions anaphylactoïdes sévères, voire fatales110,111, peuvent s’observer chez les patients déficitaires en IgA, qui développent un anticorps antiIgA - de nature IgG ou IgE - et reçoivent des Ig i.v. Ces accidents peuvent être observés même lorsque les titres d’anticorps anti-IgA sont faibles. Chez ces patients, il convient d’administrer les préparations d’Ig i.v. les plus pauvres en IgA. Parmi les patients déficitaires en Ig, ce sont ceux qui combinent déficit en IgA et déficit en IgG2 qui ont le risque le plus élevé (60 %) de développer ces anticorps antiIgA.112 Le risque est théoriquement accru chez les patients atteints de maladie auto-immune, plus fréquemment porteurs de déficit sélectif en IgA que la population générale.113

Hémolyse Le contenu en isoagglutinines des Ig i.v. peut positiver le test de Coombs. Dans certaines situations, une hyperréticulocytose et une réduction modérée de l’haptoglobine ont été décrites, ce qui suggère une hémolyse bien compensée.114 Quelques cas de véritables anémies hémolytiques ont été rapportés,115,116 ainsi que des neutropénies autoimmunes.

Utilisation thérapeutique des immunoglobulines polyvalentes en hématologie

Complications neurologiques Les céphalées imputables aux perfusions d’Ig i.v. sont habituellement contrôlées par le paracétamol et/ou les antihistaminiques. Quelques cas de méningites aseptiques ont été décrits, qui semblent survenir essentiellement chez des enfants, traités le plus souvent, mais non toujours, pour PTI.117,118 Ces réactions méningées ont toujours été bénignes. Leur physiopathologie n’est pas bien expliquée, non plus que celle d’un cas de migraines récurrentes après perfusion d’Ig i.v., qui ont pu être prévenues par l’administration de propranolol.119 D’exceptionnels cas d’accidents vasculaires cérébraux fatals ont été décrits chez des patients âgés (62-83 ans) recevant des Ig i.v. pour le traitement d’un PTI.120 La physiopathologie n’en est pas claire : si l’élévation du chiffre des plaquettes a pu jouer un rôle, il a été démontré un effet des fortes doses d’Ig i.v. sur la rhéologie du sang, in vivo et in vitro.121

Complications rénales Des insuffisances rénales aiguës oligoanuriques ont été décrites dans de rares cas.122,123 Le plus souvent, le patient était âgé, avait une insuffisance rénale préexistante, un diabète ou un lupus. La biopsie rénale pratiquée dans quatre cas est évocatrice d’une altération tubulaire osmolaire, semblable à celle qui est associée à l’utilisation de dextran ou de mannitol. La responsabilité pourrait alors être attribuée soit aux agrégats d’Ig, soit plus vraisemblablement à des additifs de la préparation tels que le sucrose. Dans un autre cas, une perfusion unique d’Ig i.v. a été suivie d’une néphropathie cryoglobulinémique mixte avec dépôts de complexes antigène-anticorps.122

Contaminations infectieuses Plusieurs publications entre 1983 et 1987 ont rapporté des cas d’hépatites non-A non-B après traitement par Ig i.v. :19,124–126 12 hépatites non-A non-B en 1983 après la perfusion d’un produit dont la sécurité virale reposait sur la méthode de Cohn seule, 20 hépatites non-A non-B entre 1986 et 1988 après la perfusion d’un produit dont la sécurité virale reposait sur la méthode de Cohn et la chromatographie sur DEAE Sephadex®. Chez 17 de ces 20 patients, la preuve ultérieure d’une positivité vis-à-vis du VHC par polymerase chain reaction (PCR) acide ribonucléique (ARN) allait être établie. Entre 1985 et 1994, plus d’une centaine d’hépatites C ont été rapportées après la perfusion d’Ig dont la sécurité virale reposait, là encore, sur l’associa-

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tion de la méthode de Cohn et de la chromatographie par DEAE Sephadex®. La quasi-totalité de ces contaminations se sont produites dans une période courte, qui a suivi l’utilisation de tests de troisième génération pour le dépistage de l’hépatite C chez les donneurs : l’hypothèse d’une trop grande efficacité de ces tests qui aurait conduit à éliminer des anticorps protecteurs a été proposée, mais non démontrée. En revanche et à ce jour, aucune séroconversion vis-à-vis du VIH n’a été décrite, cependant que le risque de transmission du VHB est également considéré comme nul. Quoi qu’il en soit, les produits incriminés ont été retirés du marché et leur sécurité renforcée par une étape additive d’inactivation par solvant-détergent. La démonstration récente d’une transmission sanguine du vMCJ a conduit à une exclusion drastique des donneurs à risque. Elle souligne l’intérêt qu’a pu susciter dans ce contexte la mise au point d’une étape supplémentaire de nanofiltration, initialement dans une optique antivirale.

Conclusion L’administration intraveineuse des Ig soulève de nombreuses discussions, concernant aussi bien le type de produits utilisés que leurs indications thérapeutiques. Les produits actuellement disponibles, coûteux, doivent satisfaire à des règles de préparation strictes pour assurer une sécurité, notamment virale, satisfaisante. Les mécanismes d’action, du moins en immunomodulation, sont multiples et leur mise en jeu probablement variable selon les situations. Cette incertitude se reflète au niveau de l’utilisation où seules quelques indications paraissent établies, les études de doses ellesmêmes demeurant incomplètes. Encore la vigilance s’impose-t-elle pour vérifier que le bénéfice persiste malgré les progrès des autres thérapeutiques. Dans toutes les autres indications, les niveaux de preuve - parfois il est vrai méthodologiquement inaccessibles - sont à parfaire.

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