- Email: [email protected]
Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku
PEPO-218; No. of Pages 5 pediatria polska xxx (2014) xxx–xxx
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku Coexisting two rare genetic diseases: PKU and Prader-Willi Syndrome. A case report Dorota Korycińska-Chaaban 1,*, Edyta Ciecieląg 1, Elżbieta Szponar 2, Artur Kościesza 2, Maria Nowacka 1, Kamil Konrad Hozyasz 1 1
Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa, Polska Oddział Patologii Noworodków, Dziecięcy Szpital Kliniczny w Lublinie, Zakład Propedeutyki Pediatrii Uniwersytetu Medycznego, Lublin, Polska 2
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive metabolic disease caused by an error of
Otrzymano: 01.04.2014
phenylalanine metabolism. Delayed treatment or treatment performed unsystematically
Zaakceptowano: 05.05.2014
might lead to neurological disorders and progressive intellectual disability. In the Prader-
Dostępne online: xxx
Willi syndrome (PWS) clinical manifestations change with age. Feeding difficulties resulting from the poor suck and hypotonia are typical in the neonatal period and early infancy. As patients grow their activities increase, muscle tone improves, the extreme
Słowa kluczowe: fenyloketonuria
hyperphagia appears – the main cause of obesity. Mental development of patients is
zespół Pradera i Williego hydroksylaza fenyloalaniny
PKU and PWS. Variety of clinical symptoms and abnormal results of laboratory analyses
tetrahydrobiopteryna
usually mildly retarded. We report the case of a patient affected by two genetic diseases: make the correct diagnosis difficult. Elevated phenylalanine level in screening newborn test, disorders of muscle tone, poor suck, and low urine biopterin concentration did not
Keywords: Phenylketonuria Prader-Willi Syndrome Phenylalanine hydroxylase Tetrahydrobiopterin
allow to clearly rule out the hyperphenylalaninemia caused by a tetrahydrobiopterin deficiency (BH4). Data from obstetric anamnesis and the early postnatal clinical findings suggested the PWS. Hyperphagia and the increased risk of carbohydrates tolerance disorders in patients with PWS make it very difficult to balance properly the low-phenylanine diet necessary in PKU treatment. The patient presented by us needs well-coordinated multidisciplinary medical care which aims to provide proper physical development and to support the boy's mental potential as well as appropriate functioning in the society. © 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
* Adres do korespondencji: Instytut Matki i Dziecka w Warszawie, Klinika Pediatrii, ul. Kasprzaka 17A, 01-2011 Warszawa, Polska. Tel.: +48 22 327 72 36; +48 22 327 71 90; fax: +48 22 327 70 43. Adresy email: [email protected], [email protected] (D. Korycińska-Chaaban). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001 0031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
PEPO-218; No. of Pages 5
2
pediatria polska xxx (2014) xxx–xxx
Wstęp Fenyloketonuria (PKU) jest dziedziczoną autosomalnie recesywnie chorobą metaboliczną, spowodowaną zaburzeniami na szlaku przemiany fenyloalaniny (phe). W ok. 98% przypadków przyczynę choroby stanowi deficyt produkowanego w wątrobie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH), przekształcającego fenyloalaninę do tyrozyny [1]. Za 1–2% przypadków hyperfenyloalaninemii odpowiada niedobór niebiałkowego kofaktora enzymu PAH – tetrahydrobiopteryny (BH4) [1, 2]. Obraz kliniczny choroby zależy od toksycznego wpływu nadmiaru fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy, a w przypadku niedoboru BH4, również od deficytu neurotransmiterów. Wyróżnia się fenyloketonurię klasyczną (aktywność PAH <1%; stężenia phe >1200 mmol/l), łagodną fenyloketonurię (PAH 1–3%; phe 600–1200 mmol/l) oraz łagodną hyperfenyloalaninemię (PAH 3–6% i więcej; phe <600 mmol/l) [3, 4]. Fenyloketonuria związana z niedoborem BH4 obejmuje kilka jednostek chorobowych zróżnicowanych pod względem przebiegu klinicznego, zaburzeń biochemicznych i lokalizacji defektu enzymatycznego [5]. W Polsce częstość występowania PKU spowodowanej deficytem PAH (tzw. PKU klasyczna) jest szacowana na 1:7000– 8000 noworodków (w świecie waha sięod 1:4000 urodzeń w Turcji do 1:200 000 w Tajlandii), natomiast hyperfenyloalaninemii związanej z deficytem BH4 – na 1:1 000 000 [3]. Przebieg kliniczny PKU wywołanej niedoborem PAH, sposób oraz intensywność leczenia, zależą od resztkowej aktywności enzymu PAH oraz stężeń phe we krwi chorych przed wdrożeniem leczenia. Noworodek z PKU rodzi się pozornie zdrowy. Początkowo wskutek kumulacji phe w płynach ustrojowych dziecka pojawiają się niecharakterystyczne objawy: wymioty, zmiany skórne, zaburzenia napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia napadowe typu skłonów, małogłowie. W przypadku dalszego braku leczenia dołączają się stereotypie ruchowe, zespoły spastyczne, chód atetotyczny, postępujące opóźnienie rozwoju psychoruchowego, aż do ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej [3]. Kliniczne objawy we wszystkich postaciach deficytu tetrahydrobiopteryny (BH4) u nieleczonych pacjentów są podobne i wynikają nie tylko z nadmiaru fenyloalaniny w organizmie, ale również z deficytu neurotransmiterów (serotoniny i dopaminy) [6]. Podobnie jak w przypadku PKU wywołanej niedoborem PAH, okres noworodkowy w defektach BH4 może być wolny od niepokojących objawów. Istnieją jednak doniesienia o porodach przedwczesnych, małej masie urodzeniowej, obniżonej aktywności ruchowej noworodka, osłabieniu lub braku odruchu ssania, wiotkości mięśniowej o różnym nasileniu [3, 7]. W przypadku braku właściwego leczenia u pacjentów z deficytem BH4 nasilają się zaburzenia napięcia mięśniowego, niemowlę ma trudności w stabilizacji głowy, pojawia się spastyczność kończyn, zaburzenia połykania, ślinotok, epizody hipertermii, wzmożona senność lub pobudzenie. Prawie u wszystkich chorych występuje małogłowie. Upośledzenie rozwoju psychoruchowego pogłębia się i z czasem pojawiają się objawy dystonii [2, 3, 5]. W każdym przypadku hyperfenyloalaninemii należy wykluczyć deficyt tetrahydrobiopteryny (BH4), tyrozynemię, niewydolność wątroby i inne zaburzenia metaboliczne, w tym galaktozemię. Podwyższone stężenie phe obserwuje się
niekiedy w trakcie żywienia pozajelitowego, a także u noworodków urodzonych przedwcześnie [3]. W celu wykluczenia niedoboru tetrahydrobiopteryny jest wykonywany test obciążenia BH4 [4, 5], ocenia się profil pteryn w moczu oraz aktywność enzymu reduktazy dihydropterydyny (DHPR) w suchej kropli krwi [5]. Obniżenie się stężenia phe >85% od wartości wyjściowej po podaniu BH4, zmniejszona aktywność reduktazy DHPR we krwi lub nieprawidłowe wartości wydalania pteryn w moczu sugerują deficyt BH4 [4]. Identyfikacja mutacji genu stanowi ostateczne potwierdzenie rozpoznania. Mimo dużego postępu w poszukiwaniu nowych metod terapeutycznych w chorobach metabolicznych, dieta niskofenyloalaninowa pozostaje wciąż ,,złotym standardem’’ w leczeniu klasycznej PKU. W przypadku deficytu tetrahydrobiopteryny normalizację stężenia fenyloalaniny osiąga się poprzez podawanie brakującego kofaktora enzymu PAH, niedobór neurotransmiterów częściowo uzupełniany jest przez doustną podaż ich prekursorów (L-DOPA, 5-OH-tryptofan) [8]. W Polsce dzięki wprowadzeniu powszechnego testu przesiewowego noworodków PKU rozpoznawana jest w okresie noworodkowym, zazwyczaj przed wystąpieniem objawów klinicznych. Wczesne wdrożenie leczenia i przestrzeganie zaleceń dietetycznych zapobiega uszkodzeniu układu nerwowego i stanowi warunek konieczny umożliwiający prawidłowy rozwój psychoruchowy chorych. Zespół Pradera i Williego (PWS) po raz pierwszy opisali w 1956 r. szwajcarscy endokrynolodzy: A. Prader, A. Labhart i H. Willi. [9]. Początkową nazwę H30 (hypotonia, hypomentia, hypogonadism, obesitas) z czasem zastąpiono eponimem. PWS występuje z częstotliwością 1:15 000–25 000 żywych urodzeń [9]. Objawy kliniczne różnią się w zależności od etapu życia chorego. W ciąży są obserwowane słabe ruchy płodu. Brak postępu porodu jest spowodowany hipotonią mięśniową, głównym symptomem okresu noworodkowego i niemowlęcego. Ze względu na bardzo słaby lub nieobecny odruch ssania karmienie doustne noworodka z PWS jest bardzo trudne lub wręcz niemożliwe. Już w pierwszych tygodniach życia są uchwytne charakterystyczne cechy dysmorfii twarzy: długogłowie (dolichocefalia), migdałowatego kształtu szpary powiekowe, kąciki ust skierowane ku dołowi oraz wąska górna warga zachodząca na dolną. Zewnętrzne narządy płciowe są hipoplastyczne. U dziewczynek występują małe wargi sromowe i łechtaczka, u chłopców wnętrostwo, mały worek mosznowy i prącie [10]. Wraz z wiekiem zmniejszają się kłopoty z karmieniem. Stopniowo pojawia się niepohamowane uczucie głodu i brak sytości, co w przypadku opóźnienia rozpoznania i prawidłowego postępowania prowadzi do szybkiego rozwoju otyłości. Inne charakterystyczne objawy kliniczne PWS to niedobór wzrostu, małe dłonie i stopy, zaburzenia zachowania pod postacią napadów złości, agresji, skłonności do kłamstw i kradzieży [10]. Rozwój intelektualny jest opóźniony, najczęściej w stopniu lekkim [9]. W 1993 r. Holm i wsp. [10] opracował kryteria diagnostyczne zespołu Pradera i Williego. Kliniczne rozpoznanie zespołu PWS potwierdza badanie molekularne. Leczenie chorych z PWS jest kompleksowe. Poza wielodyscyplinarną opieką lekarską niezbędna jest współpraca z dietetykiem i psychologiem. Celem pracy jest przedstawienie przypadku współistnienia dwóch rzadkich chorób genetycznych o zróżnicowanym
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
PEPO-218; No. of Pages 5
3
pediatria polska xxx (2014) xxx–xxx
sposobie dziedziczenia i przebiegu: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego.
Opis przypadku 4-tygodniowe niemowlę płci męskiej zostało przyjęte do Kliniki Pediatrii IMiD w celu diagnostyki hyperfenyloalaninemii, stwierdzonej w badaniu przesiewowym noworodków. Wywiad rodzinny w kierunku chorób metabolicznych nieobciążony. Starszy pięcioletni brat jest zdrowy. Dziecko urodzone z CII powikłanej zagrażającym poronieniem od 8. Hbd, rozwiązanej drogą cięcia cesarskiego w 39. Hbd z powodu miednicowego położenia płodu. Matka podawała, że w ostatnich tygodniach ciąży czuła bardzo słabe ruchy płodu. Opieką ginekologiczną była objęta od 19. Hbd. Chłopiec urodził się z cechami hipotrofii wewnątrzmacicznej (masa urodzeniowa 2450 g), hipotonią mięśniową, cechami dysmorfii twarzy (mała żuchwa, gotyckie podniebienie, częściowy rozszczep wyrostka zębodołowego, nisko osadzone uszy, małe szpary powiekowe), osłabioną reakcją na bodźce zewnętrzne. Oceniony na 6-7-8-8 punktów w skali Apgar. W okresie noworodkowym obserwowano brak odruchu ssania, bardzo ubogą aktywność spontaniczną, tendencję do hipoglikemii (min. stężenie glukozy w sur. krwi – 37 mg%), miernie podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej (maks. stężenie 7,4 mg% w 5. dż.). Ponadto stwierdzono obustronne wnętrostwo, cichy szmer skurczowy nad sercem, okresowo miernie nasiloną bradykardię. W RTG klatki piersiowej opisywano powiększenie sylwetki serca. Chłopca od urodzenia karmiono przez zgłębnik dożołądkowy. Otrzymywał również częściowe żywienie parenteralne (bez albumin i aminokwasów). Ze względu na narastające wykładniki stanu zapalnego stosowano antybiotykoterapię: Amikin (Amikacinum) oraz Unasyn (Sultamicillinum). W 5. dż. przeniesiony ze szpitala rejonowego do ośrodka o wyższym stopniu referencyjności w celu kontynuacji diagnostyki i leczenia. W trakcie hospitalizacji w tym ośrodku wykładniki stanu zapalnego były niskie, podstawowe badania laboratoryjne nie odbiegały od normy, nie obserwowano hipoglikemii. Stwierdzono natomiast obniżone stężenie hormonów tarczycy. Po konsultacji endokryno-
logicznej wdrożono leczenie Euthyroxem (Levothyroxinum natricum). USG jamy brzusznej, przezciemiączkowe głowy i tarczycy nie wykazało nieprawidłowości. W USG moszny i kanału pachwinowego oba jądra znaleziono wysoko w kanale pachwinowym. W Echo nie uwidoczniono istotnej wady organicznej serca (ASD II/PFO, PDA, struna ścięgnista w lewej komorze). Chłopca konsultował neurolog oraz genetyk kliniczny. Wysunięto podejrzenie zespołu PWS. W 7. dż. otrzymano dodatni wynik badania przesiewowego noworodków w kierunku fenyloketonurii. Stężenie phe w krwi pobranej na bibułę przesiewową w 3. dż. wynosiło 571 mmol/l (9,44 mg%) przy normie w 1. miesiącu życia: 24–150 mmol/l. Diagnostykę różnicową PKU rozpoczęto już podczas pobytu dziecka w neonatologicznym ośrodku referencyjnym, do którego trafiło z oddziału noworodkowego. Po pobraniu materiału biologicznego na badania z algorytmu diagnostycznego (Tab. I) rozpoczęto leczenie dietą niskofenyloalaninową w oparciu o preparat bezfenyloalaninowy XP Analog LCP oraz Nutramigen (dietę bezlaktozową zastosowano w oczekiwaniu na wynik badania w kierunku galaktozemii – test Beutlera i Baludy), uzyskując normalizację stężeń phe we krwi. Ze względu na profil pteryn w moczu – (Tab. II), niepozwalający jednoznacznie wykluczyć deficytu syntazy 6-pirogronylotetrahydropteryny (PTPS) oraz na trudności techniczne z dostarczaniem próbek krwi na bibule w celu modyfikacji diety niskofenyloalaninowej, dziecko przeniesiono do Kliniki Pediatrii IMiD w Warszawie. Przy przyjęciu do Kliniki Pediatrii dziecko apatyczne, słabo reagujące na bodźce zewnętrzne oraz zabiegi pielęgnacyjne, z nasiloną hipotonią osiową, układające się ,,w pozycji żaby’’, bez odruchu ssania, karmione przez zgłębnik dożołądkowy. W badaniu przedmiotowym stwierdzono dysmorfię twarzy (migdałowaty kształt szpar powiekowych, wąską górną czerwień wargową, wąski wymiar dwuciemieniowy czaszki, dolichocefalię, małą cofniętą bródkę, grube zgięte rąbki niskoosadzonych uszu), wysokie gotyckie podniebienie, niepełny rozszczep wyrostka zębodołowego, gęstą, lepką ślinę zasychającą w kącikach ust, wąskie dłonie z prostą granicą odłokciową, płaski, mały worek mosznowy, obustronne wnętrostwo. Wyniki badań oceniających funkcję wątroby i nerek były prawidłowe. Wykluczono
Tabela I – Wyniki badań wykonanych w celu wykluczenia innych niż klasyczna PKU wrodzonych defektów metabolicznych po otrzymaniu nieprawidłowego wyniku badania przesiewowego chorego w kierunku PKU Table I – The results of analyses performed to rule out other than the classic PKU inherited metabolic disorders after receiving the result of patient's screening test for PKU Rodzaj badania Badanie suchej kropli krwi w kierunku wybranych wrodzonych chorób metabolicznych wykonanych metodą tandemowej spektrometrii mas Test Beutlera i Baludy (w celu wykluczenia klasycznej postaci galaktozemii) Profil kwasów organicznych w moczu wykonany metodą GC-MS Stężenie amoniaku we krwi Stężenie kwasu mlekowego w surowicy krwi Stężenie kinazy fosfokreatynowej w surowicy krwi (CPK) Profil pteryn w moczu Test obciążenia BH4
Uzyskany wynik Podwyższone stężenie fenyloalaniny – 12,59 mg%, poza tym profil acylokarnityn i wybranych aminokwasów – prawidłowy Prawidłowa aktywność enzymu urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu we krwi Wynik prawidłowy Wynik prawidłowy – 129 mg/dl (norma u noworodków zdrowych <110, u chorych <180) Wynik prawidłowy – 2,1 mmol/l (N: 0,5–2,2) CPK – 158 U/L (norma) Wynik badania pierwszego (14. dż. –nieprawidłowy; patrz tabela II) Nie wykonano
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
PEPO-218; No. of Pages 5
4
pediatria polska xxx (2014) xxx–xxx
Tabela II – Wyniki profilu pteryn w moczu u pacjenta Table II – Results of urine pterin concentration in our patient Badanie pierwsze (14. dż.)
Badanie drugie (33. dż.)
Biopteryna – 278 nmol/l Neopteryna – 2192 nmol/l Biopteryna [B]/Kreatynina [C] – 0,68 mmol B/mol C (N:0,5–3) Neopteryna [N]/Kreatynina [C] – 5,37 mmol N/mol C (N: 0,3–4) % Biopteryny – 11% (N: 44–77)
Biopteryna – 1248 nmol/l Neopteryna – 1339 nmol/l Biopteryna [B]/Kreatynina [C] – 1,83 mmol B/mol C (N:0,5–3) Neopteryna [N]/Kreatynina [C] – 1,97 mmol N/mol C (N: 0,3–4) % Biopteryny – 48% (N: 44–77)
świeże zakażenie CMV i Toxoplasma gondii. W kontrolnym Echo nie stwierdzono opisywanych wcześniej nieprawidłowości budowy serca. W Klinice Pediatrii uzupełniono diagnostykę hyperfenyloalaninemii. Prawidłowy profil pteryn w moczu (oznaczony ponownie podczas hospitalizacji w 33. dż. – tabela II), prawidłowe stężenie reduktazy DHPR we krwi (4,67 nmol zredukowanego Cytochromu C/minutę/dysk – N: 1,65– 5,67), obecność dwóch mutacji w locus genu PAH (R408W/ A403 V), upoważniły do rozpoznania u chłopca PKU uwarunkowanej deficytem PAH. Rozpoznanie zespołu PWS zostało potwierdzone nieprawidłowym wzorem metylacji DNA w locus Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N w regionie Prader-Willi Syndrome Chromosome (SNRPN), wykonanym metodą analizy poziomu metylacji DNA. Podczas pobytu w Klinice Pediatrii stan dziecka stopniowo poprawiał się, zwiększała się spontaniczna aktywność, cichy ,,kwilący’’ płacz stał się głośniejszy, niemowlę nauczyło się zjadać pokarm przez smoczek, reagowało na bodźce zewnętrzne. Karmienie przez zgłębnik dożołądkowy zastępowano stopniowo karmieniami z butelki (20–30 ml w pierwszych dniach pobytu w Klinice do 40–70 ml na porcję pod koniec hospitalizacji). Chłopiec dobrze tolerował dietę niskofenyloalaninową. W ciągu 15 dni hospitalizacji masa ciała zwiększyła się o 590 g. Ze względu na nasilającą się niedokrwistość w leczeniu stosowano preparaty żelaza i witaminy B6, B9 i C. Wobec braku efektu terapeutycznego, podano 4 dawki erytropoetyny (Epoetin beta). Kontynuowano leczenie Levothyroxinum natricum. Chłopca wypisano do domu w stanie dobrym w 49. dż. z zaleceniem kontynuacji opieki poradni specjalistycznych: metabolicznej, endokrynologicznej, genetycznej, psychologicznej, rehabilitacyjnej, neurologicznej. Dokarmiania przez zgłębnik dożołądkowy wymagał jeszcze przez około 2 tygodnie. W 10. mż. chłopca karmiono przez smoczek z butelki oraz łyżeczką. Dieta niskofenyloalaninowa jest modyfikowana w zależności od aktualnych, ocenianych 1x w tygodniu, stężeń phe we krwi. Stężenia phe utrzymują się w granicach wartości zalecanych dla wieku. Dziecko zostało zakwalifikowane do leczenia hormonem wzrostu (GH).
Omówienie Ustalenie rozpoznania u opisanego chorego nie było łatwe. W przypadku PKU w pierwszych tygodniach życia nie występują zazwyczaj żadne niepokojące objawy. Chorobę sugeruje podwyższone stężenie phe we krwi. Ze względu na obserwowane u chłopca objawy kliniczne jak: nadmierna senność,
hipotonia mięśniowa, zaburzenia karmienia, brak odruchu ssania, brak przyrostu masy ciała, nieprawidłowości w badaniach dodatkowych (hiperbilirubinemia, hipoglikemia) oraz podwyższone stężenie phe w badaniu przesiewowym, należało pilnie zdiagnozować przyczynę hyperfenyloalaninemii. Wpływ na uzyskanie nieprawidłowego wyniku profilu pteryn w moczu wykonanego w 14. dż., który nie pozwalał wykluczyć deficytu PTPS, mogło mieć kilka czynników: niedojrzałość dziecka, nieprawidłowe pobranie, przechowywanie lub transport próbki moczu. Podwyższone stężenie phe we krwi, przy prawidłowych wartościach tyrozyny, prawidłowym stężeniu reduktazy dwuhydrobiopteryny oraz prawidłowy profil wydalania pteryn w moczu w badaniu wykonanym podczas hospitalizacji w Klinice Pediatrii w 33. dż. dziecka, uprawdopodobniły rozpoznanie PKU wynikającej z deficytu PAH. Ostatecznym potwierdzeniem deficytu hydroksylazy fenyloalaniny była identyfikacja 2 mutacji w genie PAH. Hipotonia mięśniowa, trudności w karmieniu, dysmorfia twarzy i inne nieprawidłowości budowy ciała nasunęły podejrzenie drugiego rzadkiego zespołu genetycznego – PWS. Rozpoznanie potwierdzono badaniem molekularnym. Opisany przypadek stanowi wyzwanie dla lekarzy i dietetyków. Skuteczną metodą leczenia pacjentów z PKU jest zastosowanie diety niskofenyloalaninowej, która opiera się na bardzo dokładnym wyliczeniu indywidualnie dla każdego pacjenta optymalnej podaży fenyloalaniny, białka, kalorii, witamin i mikroelementów. Chory nie może spożywać produktów wysokobiałkowych, takich jak nabiał, mięso, ryby, zboża, nasiona, warzywa strączkowe. Źródłem białka dla pacjentów z PKU są specjalne preparaty bezfenyloalaninowe – mieszaniny aminokwasów pozbawione fenyloalaniny, zwykle z dodatkiem węglowodanów i/lub tłuszczów, witamin i mikroelementów. Spożywanie specjalnej żywności niskobiałkowej zapewnia chorym odpowiednią podaż energetyczną. Niepohamowany apetyt oraz zwiększone ryzyko zaburzeń tolerancji węglowodanów u chorych z PWS utrudnia właściwe zbilansowanie diety niskofenyloalaninowej koniecznej w leczeniu PKU. Niedobór lub nadmiar w diecie któregokolwiek ze składników (phe, białka, kalorii) powoduje utrzymywanie się nieprawidłowych stężeń phe we krwi, a w konsekwencji pogłębianie się niepełnosprawności intelektualnej, zaburzeń białkowo-energetycznych, rozwoju osteopenii/osteoporozy, otyłości, zaburzeń wzrastania i dojrzewania [11]. W ostatnim czasie skuteczną metodą leczenia zaburzeń przemiany materii w PWS jest terapia GH. Stosowanie GH zapobiega niedorozwojowi tkanki mięśniowej i niskorosłości, zmienia proporcje beztłuszczowej masy ciała i tkanki tłuszczowej na korzyść tej pierwszej, zwiększa siłę mięśniową, przyspiesza tempo przemiany materii, w tym spoczynkowy wydatek energetyczny [12–14]. Jednakże nadal pozostaje wyzwaniem takie zaopiekowanie się pacjentem, aby zapewnić mu nie tylko prawidłowy rozwój fizyczny i wykorzystanie potencjału intelektualnego, ale również samodzielne funkcjonowanie społeczne. Występowanie jednej rzadkiej choroby nie wyklucza istnienia innego rzadkiego schorzenia u tego samego chorego. W piśmiennictwie występują nieliczne opisy podobnych przypadków: współwystępowanie PKU z zespołem Downa [15], cukrzycą typu 1 [16] oraz chorobą Fabry'ego [17].
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
PEPO-218; No. of Pages 5 pediatria polska xxx (2014) xxx–xxx
Jak wynika z naszego opisu przypadku, u żadnego pacjenta, nawet z bardzo rzadko występującym schorzeniem, nie można zaprzestać ,,poszukiwań’’ diagnostycznych do czasu ustalenia rozpoznania, w pełni tłumaczącego objawy kliniczne i nieprawidłowości w badaniach biochemicznych.
Podziękowania Diagnostykę molekularną w kierunku PKU oraz diagnostykę molekularną i cytogenetyczną w kierunku PWS wykonano w Zakładzie Genetyki IMiD; kierownik Zakładu: prof. dr hab. Ewa Bocian.
Wkład autorów/Authors' contributions DKC, EC – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. ES, AK– akceptacja ostatecznej wersji. KKH – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. MN – koncepcja pracy, interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[1] Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia: phenylalanine hydroxylase deficiency. W: Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B, reds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed., New York: MacGraw-Hill; 2001. p. 1667–1724. [2] Kaufman S, Berlow S, Summer GK, Milstien S, Schulman JD, Orloff S, et al. Hyperphenylalaninemia due to a deficiency of biopterin. A variant form of phenylketonuria. N Engl J Med 1978;299:673. [3] Cabalska B, red. Wybrane choroby metaboliczne dzieci. Warszawa: PZWL; 2002. p. 23–72. [4] Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet 2010;376:1417–1427. [5] Blau N, Thöny B, Cotton RGH, Hyland K. Disorders of Tetrahydrobiopterin and Related Biogenic Amines. W: Sciver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B, reds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed., New York: MacGraw-Hill; 2001. p. 1725–1776. [6] Mazurczak T, Żekanowski C, Nowacka M, Bal J. Zasady diagnostyki molekularnej dziedzicznej hyperfenylalninemii. Charakterystyka molekularna zmian w genach kodujących hydroksylazę fenyloalaninową oraz syntazę tetrahydrobiopterynową w populacji polskiej. Warszawa: INSTYTUT MATKI I DZIECKA; 2000. [7] Blau N, Burton BK, Thöny B, van Spronsen FJ, Waisbren S. Phenylketonuria and BH4 Deficiencies, 1st ed., Bremen: UNI-MED; 2010: 26. [8] Blau N, red. PKU and BH4. Advances in Phenylketonuria and Tetrahydrobiopterin. 1st ed., 2006. p. 619–629. [9] Obersztyn E, Szpecht-Potocka A. Zespół Pradera-Williego. Diagnostyka kliniczna cytogenetyczna i molekularna. W: Perspektywy terapii. Warszawa: Zakł Genet Med IMiD; 2004. [10] Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag LR, Whitman BY, et al. Prader-Willi Syndrome: Consensus Diagnostic Criteria. Pediatrics 1993;91:398–402. [11] Przyrembel H, Bremer HJ. Nutrition, physical growth, and bone density in treated phenylketonuria. Eur J Pediatr 2000;159:129–135. [12] Rudzka-Kocjan A, Szalecki M, Lecka-Ambroziak A. Możliwości zastosowania ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu w leczeniu chorych z zespołem Pradera i Willego. Standardy Medyczne Pediatria 2011;816–822. [13] Tomaszewska M, Hilczer M, Lewański A. Terapia hormonem wzrostu (GHT) w zespole Pradera i Willego. Klinika Pediatryczna 2011;19:21–24. [14] Spodar K, Krajewska-Walasek M. Zespół Pradera-Willego – diagnostyka i terapia. Standardy Medyczne 2006;472–483. [15] Rowicka G, Hozyasz K. Opis przypadku współwystępowania fenyloketonurii i zespołu Downa. Przegląd Pediatryczny 1999;29:335–336. [16] Noczyńska A. Fenyloketonuria i cukrzyca typu 1 u 13letniego chłopca – sześcioletnia obserwacja. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw 2001;7:45–47. [17] Concolino D, Rapsomaniki M, Disabella E, Sestito S, Pascale MG, Moricca MT, et al. Co-existence of Phenylketonuria and Fabry disease on a 3-year-old boy: case report. BMC Pediatrics 2010;10:32.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
5
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku Coexisting two rare genetic diseases: PKU and Prader-Willi Syndrome. A case report Dorota Korycińska-Chaaban 1,*, Edyta Ciecieląg 1, Elżbieta Szponar 2, Artur Kościesza 2, Maria Nowacka 1, Kamil Konrad Hozyasz 1 1
Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa, Polska Oddział Patologii Noworodków, Dziecięcy Szpital Kliniczny w Lublinie, Zakład Propedeutyki Pediatrii Uniwersytetu Medycznego, Lublin, Polska 2
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive metabolic disease caused by an error of
Otrzymano: 01.04.2014
phenylalanine metabolism. Delayed treatment or treatment performed unsystematically
Zaakceptowano: 05.05.2014
might lead to neurological disorders and progressive intellectual disability. In the Prader-
Dostępne online: xxx
Willi syndrome (PWS) clinical manifestations change with age. Feeding difficulties resulting from the poor suck and hypotonia are typical in the neonatal period and early infancy. As patients grow their activities increase, muscle tone improves, the extreme
Słowa kluczowe: fenyloketonuria
hyperphagia appears – the main cause of obesity. Mental development of patients is
zespół Pradera i Williego hydroksylaza fenyloalaniny
PKU and PWS. Variety of clinical symptoms and abnormal results of laboratory analyses
tetrahydrobiopteryna
usually mildly retarded. We report the case of a patient affected by two genetic diseases: make the correct diagnosis difficult. Elevated phenylalanine level in screening newborn test, disorders of muscle tone, poor suck, and low urine biopterin concentration did not
Keywords: Phenylketonuria Prader-Willi Syndrome Phenylalanine hydroxylase Tetrahydrobiopterin
allow to clearly rule out the hyperphenylalaninemia caused by a tetrahydrobiopterin deficiency (BH4). Data from obstetric anamnesis and the early postnatal clinical findings suggested the PWS. Hyperphagia and the increased risk of carbohydrates tolerance disorders in patients with PWS make it very difficult to balance properly the low-phenylanine diet necessary in PKU treatment. The patient presented by us needs well-coordinated multidisciplinary medical care which aims to provide proper physical development and to support the boy's mental potential as well as appropriate functioning in the society. © 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
* Adres do korespondencji: Instytut Matki i Dziecka w Warszawie, Klinika Pediatrii, ul. Kasprzaka 17A, 01-2011 Warszawa, Polska. Tel.: +48 22 327 72 36; +48 22 327 71 90; fax: +48 22 327 70 43. Adresy email: [email protected], [email protected] (D. Korycińska-Chaaban). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001 0031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
PEPO-218; No. of Pages 5
2
pediatria polska xxx (2014) xxx–xxx
Wstęp Fenyloketonuria (PKU) jest dziedziczoną autosomalnie recesywnie chorobą metaboliczną, spowodowaną zaburzeniami na szlaku przemiany fenyloalaniny (phe). W ok. 98% przypadków przyczynę choroby stanowi deficyt produkowanego w wątrobie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH), przekształcającego fenyloalaninę do tyrozyny [1]. Za 1–2% przypadków hyperfenyloalaninemii odpowiada niedobór niebiałkowego kofaktora enzymu PAH – tetrahydrobiopteryny (BH4) [1, 2]. Obraz kliniczny choroby zależy od toksycznego wpływu nadmiaru fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy, a w przypadku niedoboru BH4, również od deficytu neurotransmiterów. Wyróżnia się fenyloketonurię klasyczną (aktywność PAH <1%; stężenia phe >1200 mmol/l), łagodną fenyloketonurię (PAH 1–3%; phe 600–1200 mmol/l) oraz łagodną hyperfenyloalaninemię (PAH 3–6% i więcej; phe <600 mmol/l) [3, 4]. Fenyloketonuria związana z niedoborem BH4 obejmuje kilka jednostek chorobowych zróżnicowanych pod względem przebiegu klinicznego, zaburzeń biochemicznych i lokalizacji defektu enzymatycznego [5]. W Polsce częstość występowania PKU spowodowanej deficytem PAH (tzw. PKU klasyczna) jest szacowana na 1:7000– 8000 noworodków (w świecie waha sięod 1:4000 urodzeń w Turcji do 1:200 000 w Tajlandii), natomiast hyperfenyloalaninemii związanej z deficytem BH4 – na 1:1 000 000 [3]. Przebieg kliniczny PKU wywołanej niedoborem PAH, sposób oraz intensywność leczenia, zależą od resztkowej aktywności enzymu PAH oraz stężeń phe we krwi chorych przed wdrożeniem leczenia. Noworodek z PKU rodzi się pozornie zdrowy. Początkowo wskutek kumulacji phe w płynach ustrojowych dziecka pojawiają się niecharakterystyczne objawy: wymioty, zmiany skórne, zaburzenia napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia napadowe typu skłonów, małogłowie. W przypadku dalszego braku leczenia dołączają się stereotypie ruchowe, zespoły spastyczne, chód atetotyczny, postępujące opóźnienie rozwoju psychoruchowego, aż do ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej [3]. Kliniczne objawy we wszystkich postaciach deficytu tetrahydrobiopteryny (BH4) u nieleczonych pacjentów są podobne i wynikają nie tylko z nadmiaru fenyloalaniny w organizmie, ale również z deficytu neurotransmiterów (serotoniny i dopaminy) [6]. Podobnie jak w przypadku PKU wywołanej niedoborem PAH, okres noworodkowy w defektach BH4 może być wolny od niepokojących objawów. Istnieją jednak doniesienia o porodach przedwczesnych, małej masie urodzeniowej, obniżonej aktywności ruchowej noworodka, osłabieniu lub braku odruchu ssania, wiotkości mięśniowej o różnym nasileniu [3, 7]. W przypadku braku właściwego leczenia u pacjentów z deficytem BH4 nasilają się zaburzenia napięcia mięśniowego, niemowlę ma trudności w stabilizacji głowy, pojawia się spastyczność kończyn, zaburzenia połykania, ślinotok, epizody hipertermii, wzmożona senność lub pobudzenie. Prawie u wszystkich chorych występuje małogłowie. Upośledzenie rozwoju psychoruchowego pogłębia się i z czasem pojawiają się objawy dystonii [2, 3, 5]. W każdym przypadku hyperfenyloalaninemii należy wykluczyć deficyt tetrahydrobiopteryny (BH4), tyrozynemię, niewydolność wątroby i inne zaburzenia metaboliczne, w tym galaktozemię. Podwyższone stężenie phe obserwuje się
niekiedy w trakcie żywienia pozajelitowego, a także u noworodków urodzonych przedwcześnie [3]. W celu wykluczenia niedoboru tetrahydrobiopteryny jest wykonywany test obciążenia BH4 [4, 5], ocenia się profil pteryn w moczu oraz aktywność enzymu reduktazy dihydropterydyny (DHPR) w suchej kropli krwi [5]. Obniżenie się stężenia phe >85% od wartości wyjściowej po podaniu BH4, zmniejszona aktywność reduktazy DHPR we krwi lub nieprawidłowe wartości wydalania pteryn w moczu sugerują deficyt BH4 [4]. Identyfikacja mutacji genu stanowi ostateczne potwierdzenie rozpoznania. Mimo dużego postępu w poszukiwaniu nowych metod terapeutycznych w chorobach metabolicznych, dieta niskofenyloalaninowa pozostaje wciąż ,,złotym standardem’’ w leczeniu klasycznej PKU. W przypadku deficytu tetrahydrobiopteryny normalizację stężenia fenyloalaniny osiąga się poprzez podawanie brakującego kofaktora enzymu PAH, niedobór neurotransmiterów częściowo uzupełniany jest przez doustną podaż ich prekursorów (L-DOPA, 5-OH-tryptofan) [8]. W Polsce dzięki wprowadzeniu powszechnego testu przesiewowego noworodków PKU rozpoznawana jest w okresie noworodkowym, zazwyczaj przed wystąpieniem objawów klinicznych. Wczesne wdrożenie leczenia i przestrzeganie zaleceń dietetycznych zapobiega uszkodzeniu układu nerwowego i stanowi warunek konieczny umożliwiający prawidłowy rozwój psychoruchowy chorych. Zespół Pradera i Williego (PWS) po raz pierwszy opisali w 1956 r. szwajcarscy endokrynolodzy: A. Prader, A. Labhart i H. Willi. [9]. Początkową nazwę H30 (hypotonia, hypomentia, hypogonadism, obesitas) z czasem zastąpiono eponimem. PWS występuje z częstotliwością 1:15 000–25 000 żywych urodzeń [9]. Objawy kliniczne różnią się w zależności od etapu życia chorego. W ciąży są obserwowane słabe ruchy płodu. Brak postępu porodu jest spowodowany hipotonią mięśniową, głównym symptomem okresu noworodkowego i niemowlęcego. Ze względu na bardzo słaby lub nieobecny odruch ssania karmienie doustne noworodka z PWS jest bardzo trudne lub wręcz niemożliwe. Już w pierwszych tygodniach życia są uchwytne charakterystyczne cechy dysmorfii twarzy: długogłowie (dolichocefalia), migdałowatego kształtu szpary powiekowe, kąciki ust skierowane ku dołowi oraz wąska górna warga zachodząca na dolną. Zewnętrzne narządy płciowe są hipoplastyczne. U dziewczynek występują małe wargi sromowe i łechtaczka, u chłopców wnętrostwo, mały worek mosznowy i prącie [10]. Wraz z wiekiem zmniejszają się kłopoty z karmieniem. Stopniowo pojawia się niepohamowane uczucie głodu i brak sytości, co w przypadku opóźnienia rozpoznania i prawidłowego postępowania prowadzi do szybkiego rozwoju otyłości. Inne charakterystyczne objawy kliniczne PWS to niedobór wzrostu, małe dłonie i stopy, zaburzenia zachowania pod postacią napadów złości, agresji, skłonności do kłamstw i kradzieży [10]. Rozwój intelektualny jest opóźniony, najczęściej w stopniu lekkim [9]. W 1993 r. Holm i wsp. [10] opracował kryteria diagnostyczne zespołu Pradera i Williego. Kliniczne rozpoznanie zespołu PWS potwierdza badanie molekularne. Leczenie chorych z PWS jest kompleksowe. Poza wielodyscyplinarną opieką lekarską niezbędna jest współpraca z dietetykiem i psychologiem. Celem pracy jest przedstawienie przypadku współistnienia dwóch rzadkich chorób genetycznych o zróżnicowanym
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
PEPO-218; No. of Pages 5
3
pediatria polska xxx (2014) xxx–xxx
sposobie dziedziczenia i przebiegu: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego.
Opis przypadku 4-tygodniowe niemowlę płci męskiej zostało przyjęte do Kliniki Pediatrii IMiD w celu diagnostyki hyperfenyloalaninemii, stwierdzonej w badaniu przesiewowym noworodków. Wywiad rodzinny w kierunku chorób metabolicznych nieobciążony. Starszy pięcioletni brat jest zdrowy. Dziecko urodzone z CII powikłanej zagrażającym poronieniem od 8. Hbd, rozwiązanej drogą cięcia cesarskiego w 39. Hbd z powodu miednicowego położenia płodu. Matka podawała, że w ostatnich tygodniach ciąży czuła bardzo słabe ruchy płodu. Opieką ginekologiczną była objęta od 19. Hbd. Chłopiec urodził się z cechami hipotrofii wewnątrzmacicznej (masa urodzeniowa 2450 g), hipotonią mięśniową, cechami dysmorfii twarzy (mała żuchwa, gotyckie podniebienie, częściowy rozszczep wyrostka zębodołowego, nisko osadzone uszy, małe szpary powiekowe), osłabioną reakcją na bodźce zewnętrzne. Oceniony na 6-7-8-8 punktów w skali Apgar. W okresie noworodkowym obserwowano brak odruchu ssania, bardzo ubogą aktywność spontaniczną, tendencję do hipoglikemii (min. stężenie glukozy w sur. krwi – 37 mg%), miernie podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej (maks. stężenie 7,4 mg% w 5. dż.). Ponadto stwierdzono obustronne wnętrostwo, cichy szmer skurczowy nad sercem, okresowo miernie nasiloną bradykardię. W RTG klatki piersiowej opisywano powiększenie sylwetki serca. Chłopca od urodzenia karmiono przez zgłębnik dożołądkowy. Otrzymywał również częściowe żywienie parenteralne (bez albumin i aminokwasów). Ze względu na narastające wykładniki stanu zapalnego stosowano antybiotykoterapię: Amikin (Amikacinum) oraz Unasyn (Sultamicillinum). W 5. dż. przeniesiony ze szpitala rejonowego do ośrodka o wyższym stopniu referencyjności w celu kontynuacji diagnostyki i leczenia. W trakcie hospitalizacji w tym ośrodku wykładniki stanu zapalnego były niskie, podstawowe badania laboratoryjne nie odbiegały od normy, nie obserwowano hipoglikemii. Stwierdzono natomiast obniżone stężenie hormonów tarczycy. Po konsultacji endokryno-
logicznej wdrożono leczenie Euthyroxem (Levothyroxinum natricum). USG jamy brzusznej, przezciemiączkowe głowy i tarczycy nie wykazało nieprawidłowości. W USG moszny i kanału pachwinowego oba jądra znaleziono wysoko w kanale pachwinowym. W Echo nie uwidoczniono istotnej wady organicznej serca (ASD II/PFO, PDA, struna ścięgnista w lewej komorze). Chłopca konsultował neurolog oraz genetyk kliniczny. Wysunięto podejrzenie zespołu PWS. W 7. dż. otrzymano dodatni wynik badania przesiewowego noworodków w kierunku fenyloketonurii. Stężenie phe w krwi pobranej na bibułę przesiewową w 3. dż. wynosiło 571 mmol/l (9,44 mg%) przy normie w 1. miesiącu życia: 24–150 mmol/l. Diagnostykę różnicową PKU rozpoczęto już podczas pobytu dziecka w neonatologicznym ośrodku referencyjnym, do którego trafiło z oddziału noworodkowego. Po pobraniu materiału biologicznego na badania z algorytmu diagnostycznego (Tab. I) rozpoczęto leczenie dietą niskofenyloalaninową w oparciu o preparat bezfenyloalaninowy XP Analog LCP oraz Nutramigen (dietę bezlaktozową zastosowano w oczekiwaniu na wynik badania w kierunku galaktozemii – test Beutlera i Baludy), uzyskując normalizację stężeń phe we krwi. Ze względu na profil pteryn w moczu – (Tab. II), niepozwalający jednoznacznie wykluczyć deficytu syntazy 6-pirogronylotetrahydropteryny (PTPS) oraz na trudności techniczne z dostarczaniem próbek krwi na bibule w celu modyfikacji diety niskofenyloalaninowej, dziecko przeniesiono do Kliniki Pediatrii IMiD w Warszawie. Przy przyjęciu do Kliniki Pediatrii dziecko apatyczne, słabo reagujące na bodźce zewnętrzne oraz zabiegi pielęgnacyjne, z nasiloną hipotonią osiową, układające się ,,w pozycji żaby’’, bez odruchu ssania, karmione przez zgłębnik dożołądkowy. W badaniu przedmiotowym stwierdzono dysmorfię twarzy (migdałowaty kształt szpar powiekowych, wąską górną czerwień wargową, wąski wymiar dwuciemieniowy czaszki, dolichocefalię, małą cofniętą bródkę, grube zgięte rąbki niskoosadzonych uszu), wysokie gotyckie podniebienie, niepełny rozszczep wyrostka zębodołowego, gęstą, lepką ślinę zasychającą w kącikach ust, wąskie dłonie z prostą granicą odłokciową, płaski, mały worek mosznowy, obustronne wnętrostwo. Wyniki badań oceniających funkcję wątroby i nerek były prawidłowe. Wykluczono
Tabela I – Wyniki badań wykonanych w celu wykluczenia innych niż klasyczna PKU wrodzonych defektów metabolicznych po otrzymaniu nieprawidłowego wyniku badania przesiewowego chorego w kierunku PKU Table I – The results of analyses performed to rule out other than the classic PKU inherited metabolic disorders after receiving the result of patient's screening test for PKU Rodzaj badania Badanie suchej kropli krwi w kierunku wybranych wrodzonych chorób metabolicznych wykonanych metodą tandemowej spektrometrii mas Test Beutlera i Baludy (w celu wykluczenia klasycznej postaci galaktozemii) Profil kwasów organicznych w moczu wykonany metodą GC-MS Stężenie amoniaku we krwi Stężenie kwasu mlekowego w surowicy krwi Stężenie kinazy fosfokreatynowej w surowicy krwi (CPK) Profil pteryn w moczu Test obciążenia BH4
Uzyskany wynik Podwyższone stężenie fenyloalaniny – 12,59 mg%, poza tym profil acylokarnityn i wybranych aminokwasów – prawidłowy Prawidłowa aktywność enzymu urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu we krwi Wynik prawidłowy Wynik prawidłowy – 129 mg/dl (norma u noworodków zdrowych <110, u chorych <180) Wynik prawidłowy – 2,1 mmol/l (N: 0,5–2,2) CPK – 158 U/L (norma) Wynik badania pierwszego (14. dż. –nieprawidłowy; patrz tabela II) Nie wykonano
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
PEPO-218; No. of Pages 5
4
pediatria polska xxx (2014) xxx–xxx
Tabela II – Wyniki profilu pteryn w moczu u pacjenta Table II – Results of urine pterin concentration in our patient Badanie pierwsze (14. dż.)
Badanie drugie (33. dż.)
Biopteryna – 278 nmol/l Neopteryna – 2192 nmol/l Biopteryna [B]/Kreatynina [C] – 0,68 mmol B/mol C (N:0,5–3) Neopteryna [N]/Kreatynina [C] – 5,37 mmol N/mol C (N: 0,3–4) % Biopteryny – 11% (N: 44–77)
Biopteryna – 1248 nmol/l Neopteryna – 1339 nmol/l Biopteryna [B]/Kreatynina [C] – 1,83 mmol B/mol C (N:0,5–3) Neopteryna [N]/Kreatynina [C] – 1,97 mmol N/mol C (N: 0,3–4) % Biopteryny – 48% (N: 44–77)
świeże zakażenie CMV i Toxoplasma gondii. W kontrolnym Echo nie stwierdzono opisywanych wcześniej nieprawidłowości budowy serca. W Klinice Pediatrii uzupełniono diagnostykę hyperfenyloalaninemii. Prawidłowy profil pteryn w moczu (oznaczony ponownie podczas hospitalizacji w 33. dż. – tabela II), prawidłowe stężenie reduktazy DHPR we krwi (4,67 nmol zredukowanego Cytochromu C/minutę/dysk – N: 1,65– 5,67), obecność dwóch mutacji w locus genu PAH (R408W/ A403 V), upoważniły do rozpoznania u chłopca PKU uwarunkowanej deficytem PAH. Rozpoznanie zespołu PWS zostało potwierdzone nieprawidłowym wzorem metylacji DNA w locus Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N w regionie Prader-Willi Syndrome Chromosome (SNRPN), wykonanym metodą analizy poziomu metylacji DNA. Podczas pobytu w Klinice Pediatrii stan dziecka stopniowo poprawiał się, zwiększała się spontaniczna aktywność, cichy ,,kwilący’’ płacz stał się głośniejszy, niemowlę nauczyło się zjadać pokarm przez smoczek, reagowało na bodźce zewnętrzne. Karmienie przez zgłębnik dożołądkowy zastępowano stopniowo karmieniami z butelki (20–30 ml w pierwszych dniach pobytu w Klinice do 40–70 ml na porcję pod koniec hospitalizacji). Chłopiec dobrze tolerował dietę niskofenyloalaninową. W ciągu 15 dni hospitalizacji masa ciała zwiększyła się o 590 g. Ze względu na nasilającą się niedokrwistość w leczeniu stosowano preparaty żelaza i witaminy B6, B9 i C. Wobec braku efektu terapeutycznego, podano 4 dawki erytropoetyny (Epoetin beta). Kontynuowano leczenie Levothyroxinum natricum. Chłopca wypisano do domu w stanie dobrym w 49. dż. z zaleceniem kontynuacji opieki poradni specjalistycznych: metabolicznej, endokrynologicznej, genetycznej, psychologicznej, rehabilitacyjnej, neurologicznej. Dokarmiania przez zgłębnik dożołądkowy wymagał jeszcze przez około 2 tygodnie. W 10. mż. chłopca karmiono przez smoczek z butelki oraz łyżeczką. Dieta niskofenyloalaninowa jest modyfikowana w zależności od aktualnych, ocenianych 1x w tygodniu, stężeń phe we krwi. Stężenia phe utrzymują się w granicach wartości zalecanych dla wieku. Dziecko zostało zakwalifikowane do leczenia hormonem wzrostu (GH).
Omówienie Ustalenie rozpoznania u opisanego chorego nie było łatwe. W przypadku PKU w pierwszych tygodniach życia nie występują zazwyczaj żadne niepokojące objawy. Chorobę sugeruje podwyższone stężenie phe we krwi. Ze względu na obserwowane u chłopca objawy kliniczne jak: nadmierna senność,
hipotonia mięśniowa, zaburzenia karmienia, brak odruchu ssania, brak przyrostu masy ciała, nieprawidłowości w badaniach dodatkowych (hiperbilirubinemia, hipoglikemia) oraz podwyższone stężenie phe w badaniu przesiewowym, należało pilnie zdiagnozować przyczynę hyperfenyloalaninemii. Wpływ na uzyskanie nieprawidłowego wyniku profilu pteryn w moczu wykonanego w 14. dż., który nie pozwalał wykluczyć deficytu PTPS, mogło mieć kilka czynników: niedojrzałość dziecka, nieprawidłowe pobranie, przechowywanie lub transport próbki moczu. Podwyższone stężenie phe we krwi, przy prawidłowych wartościach tyrozyny, prawidłowym stężeniu reduktazy dwuhydrobiopteryny oraz prawidłowy profil wydalania pteryn w moczu w badaniu wykonanym podczas hospitalizacji w Klinice Pediatrii w 33. dż. dziecka, uprawdopodobniły rozpoznanie PKU wynikającej z deficytu PAH. Ostatecznym potwierdzeniem deficytu hydroksylazy fenyloalaniny była identyfikacja 2 mutacji w genie PAH. Hipotonia mięśniowa, trudności w karmieniu, dysmorfia twarzy i inne nieprawidłowości budowy ciała nasunęły podejrzenie drugiego rzadkiego zespołu genetycznego – PWS. Rozpoznanie potwierdzono badaniem molekularnym. Opisany przypadek stanowi wyzwanie dla lekarzy i dietetyków. Skuteczną metodą leczenia pacjentów z PKU jest zastosowanie diety niskofenyloalaninowej, która opiera się na bardzo dokładnym wyliczeniu indywidualnie dla każdego pacjenta optymalnej podaży fenyloalaniny, białka, kalorii, witamin i mikroelementów. Chory nie może spożywać produktów wysokobiałkowych, takich jak nabiał, mięso, ryby, zboża, nasiona, warzywa strączkowe. Źródłem białka dla pacjentów z PKU są specjalne preparaty bezfenyloalaninowe – mieszaniny aminokwasów pozbawione fenyloalaniny, zwykle z dodatkiem węglowodanów i/lub tłuszczów, witamin i mikroelementów. Spożywanie specjalnej żywności niskobiałkowej zapewnia chorym odpowiednią podaż energetyczną. Niepohamowany apetyt oraz zwiększone ryzyko zaburzeń tolerancji węglowodanów u chorych z PWS utrudnia właściwe zbilansowanie diety niskofenyloalaninowej koniecznej w leczeniu PKU. Niedobór lub nadmiar w diecie któregokolwiek ze składników (phe, białka, kalorii) powoduje utrzymywanie się nieprawidłowych stężeń phe we krwi, a w konsekwencji pogłębianie się niepełnosprawności intelektualnej, zaburzeń białkowo-energetycznych, rozwoju osteopenii/osteoporozy, otyłości, zaburzeń wzrastania i dojrzewania [11]. W ostatnim czasie skuteczną metodą leczenia zaburzeń przemiany materii w PWS jest terapia GH. Stosowanie GH zapobiega niedorozwojowi tkanki mięśniowej i niskorosłości, zmienia proporcje beztłuszczowej masy ciała i tkanki tłuszczowej na korzyść tej pierwszej, zwiększa siłę mięśniową, przyspiesza tempo przemiany materii, w tym spoczynkowy wydatek energetyczny [12–14]. Jednakże nadal pozostaje wyzwaniem takie zaopiekowanie się pacjentem, aby zapewnić mu nie tylko prawidłowy rozwój fizyczny i wykorzystanie potencjału intelektualnego, ale również samodzielne funkcjonowanie społeczne. Występowanie jednej rzadkiej choroby nie wyklucza istnienia innego rzadkiego schorzenia u tego samego chorego. W piśmiennictwie występują nieliczne opisy podobnych przypadków: współwystępowanie PKU z zespołem Downa [15], cukrzycą typu 1 [16] oraz chorobą Fabry'ego [17].
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
PEPO-218; No. of Pages 5 pediatria polska xxx (2014) xxx–xxx
Jak wynika z naszego opisu przypadku, u żadnego pacjenta, nawet z bardzo rzadko występującym schorzeniem, nie można zaprzestać ,,poszukiwań’’ diagnostycznych do czasu ustalenia rozpoznania, w pełni tłumaczącego objawy kliniczne i nieprawidłowości w badaniach biochemicznych.
Podziękowania Diagnostykę molekularną w kierunku PKU oraz diagnostykę molekularną i cytogenetyczną w kierunku PWS wykonano w Zakładzie Genetyki IMiD; kierownik Zakładu: prof. dr hab. Ewa Bocian.
Wkład autorów/Authors' contributions DKC, EC – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. ES, AK– akceptacja ostatecznej wersji. KKH – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. MN – koncepcja pracy, interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[1] Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia: phenylalanine hydroxylase deficiency. W: Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B, reds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed., New York: MacGraw-Hill; 2001. p. 1667–1724. [2] Kaufman S, Berlow S, Summer GK, Milstien S, Schulman JD, Orloff S, et al. Hyperphenylalaninemia due to a deficiency of biopterin. A variant form of phenylketonuria. N Engl J Med 1978;299:673. [3] Cabalska B, red. Wybrane choroby metaboliczne dzieci. Warszawa: PZWL; 2002. p. 23–72. [4] Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet 2010;376:1417–1427. [5] Blau N, Thöny B, Cotton RGH, Hyland K. Disorders of Tetrahydrobiopterin and Related Biogenic Amines. W: Sciver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B, reds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed., New York: MacGraw-Hill; 2001. p. 1725–1776. [6] Mazurczak T, Żekanowski C, Nowacka M, Bal J. Zasady diagnostyki molekularnej dziedzicznej hyperfenylalninemii. Charakterystyka molekularna zmian w genach kodujących hydroksylazę fenyloalaninową oraz syntazę tetrahydrobiopterynową w populacji polskiej. Warszawa: INSTYTUT MATKI I DZIECKA; 2000. [7] Blau N, Burton BK, Thöny B, van Spronsen FJ, Waisbren S. Phenylketonuria and BH4 Deficiencies, 1st ed., Bremen: UNI-MED; 2010: 26. [8] Blau N, red. PKU and BH4. Advances in Phenylketonuria and Tetrahydrobiopterin. 1st ed., 2006. p. 619–629. [9] Obersztyn E, Szpecht-Potocka A. Zespół Pradera-Williego. Diagnostyka kliniczna cytogenetyczna i molekularna. W: Perspektywy terapii. Warszawa: Zakł Genet Med IMiD; 2004. [10] Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag LR, Whitman BY, et al. Prader-Willi Syndrome: Consensus Diagnostic Criteria. Pediatrics 1993;91:398–402. [11] Przyrembel H, Bremer HJ. Nutrition, physical growth, and bone density in treated phenylketonuria. Eur J Pediatr 2000;159:129–135. [12] Rudzka-Kocjan A, Szalecki M, Lecka-Ambroziak A. Możliwości zastosowania ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu w leczeniu chorych z zespołem Pradera i Willego. Standardy Medyczne Pediatria 2011;816–822. [13] Tomaszewska M, Hilczer M, Lewański A. Terapia hormonem wzrostu (GHT) w zespole Pradera i Willego. Klinika Pediatryczna 2011;19:21–24. [14] Spodar K, Krajewska-Walasek M. Zespół Pradera-Willego – diagnostyka i terapia. Standardy Medyczne 2006;472–483. [15] Rowicka G, Hozyasz K. Opis przypadku współwystępowania fenyloketonurii i zespołu Downa. Przegląd Pediatryczny 1999;29:335–336. [16] Noczyńska A. Fenyloketonuria i cukrzyca typu 1 u 13letniego chłopca – sześcioletnia obserwacja. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw 2001;7:45–47. [17] Concolino D, Rapsomaniki M, Disabella E, Sestito S, Pascale MG, Moricca MT, et al. Co-existence of Phenylketonuria and Fabry disease on a 3-year-old boy: case report. BMC Pediatrics 2010;10:32.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Korycińska-Chaaban D, et al. Współwystępowanie dwóch rzadkich chorób genetycznych: fenyloketonurii oraz zespołu Pradera i Williego. Opis przypadku. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.05.001
5