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Brucellose par bioterrorisme
Presse Med 2004; 33: 119-22
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© 2004, Masson, Paris
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Bioterrorisme
Amélie Guihot, Philippe Bossi, François Bricaire
Service de maladies infectieuses et tropicales Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris (75) Correspondance : Philippe Bossi, Service de maladies infectieuses et tropicales Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, bd de l’Hôpital, 75013 Paris Tél. : 01 42 16 01 01 Fax : 01 42 16 01 65 [email protected]
Brucellose par bioterrorisme
Summary
Résumé
Bioterrorism with brucellosis
Un aérosol infectant La brucellose est une zoonose due à une bactérie du genre Brucella chez l’homme. B. melitensis est le principal agent de la brucellose. L’intérêt de Brucella comme arme biologique réside dans le fait qu’une transmission aérosolisée est possible comme cela a été rapporté au cours de contaminations humaines lors d’avortements d’animaux infectés ou d'aérosolisation de bactéries dans les laboratoires. La bactérie est hautement contagieuse. Il a été estimé que 10 à 100 bactéries étaient suffisantes pour constituer un aérosol infectant pour l’homme. La menace En 1954, B. suis a été le premier agent infectieux utilisé comme arme biologique par les États-Unis. Plusieurs autres pays sont suspectés d’avoir étudié cet agent comme arme biologique, mais à ce jour aucun cas d’utilisation de Brucella dans un acte de bioterrorisme n’a été rapporté. L’importance du risque Brucella, et particulièrement B. melitensis et B. suis, sont considérées comme des agents peu à même d’être utilisés comme arme biologique : l’incubation est longue, la plupart des infections sont asymptomatiques et la mortalité est peu élevée. La morbidité de cet agent est cependant non négligeable, entraînant des pathologies chroniques et invalidantes.
A contaminating spray Brucellosis is a zoonosis due to a bacteria of the Brucella. B. melitensis species and is the principle agent of human brucellosis. The interest of Brucella as a biological weapon resides in the fact that transmission through a spray is possible, as has been reported with human contamination during abortion of infected animals or bacterial spraying in laboratories. The bacteria is highly contagious. It is suggested that 10 to 100 bacteria would be sufficient to produce a contaminating spray for humans. The menace In 1954, B. suis was the first infectious agent used as a biological weapon in the United States. Several other countries have been suspected of studying the agent as a biological weapon, but to date, no use of Brucella in a bioterrorist attack has been reported. The extent of the risk Brucella, and notably B. melitensis and B. suis, are considered as agents unlikely to be used as biological weapons: their incubation is long, the majority of infections are asymptomatic and mortality is low. However, the morbidity of this agent should not be underrated since it leads to chronic and disabling pathologies. A. Guihot, P. Bossi, F. Bricaire Presse Med 2004 ; 33 : 119-22 © 2004, Masson, Paris
L Biovar (ou biotype ou type physiologique ; abréviation courante bv.) : taxon d'un rang hiérarchique inférieur à la sousespèce et caractérisé par ses propriétés biochimiques ou physiologiques.
a brucellose (aussi appelée fièvre de Malte, fièvre méditerranéenne, fièvre de Gibraltar, fièvre de Chypre, fièvre ondulante ou mélitococcie) est une zoonose due à une bactérie du genre Brucella. Sur les 6 biovars principaux, 4 sont associés à des manifestations cliniques chez l’homme : B. melitensis, B. suis, B. abortus et B. canis1. Ces biovars sont trouvés chez les ovins, caprins et bovins (B. melitensis), les porcins (B. suis), les bovins (B. abortus) et les chiens (B. canis). B. melitensis est le principal agent de la brucellose chez l’homme. Ce biovar est le plus virulent et le plus pathogène, suivi respectivement par B.suis,B.abortus et B. canis. Il existe un lien épidémiologique entre la consommation de lait frais
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de bovins infectés et la survenue de brucellose à B. abortus chez 1 l'homme . Les avortements sont fréquents chez les animaux infectés par Brucella spp,ce qui ne paraît pas évident chez les femmes enceintes.
Transmission La brucellose est répandue à travers le monde entier,mais semble plus fréquente dans les pays du pourtour méditerranéen, au Moyen-Orient, en Inde, en Asie centrale, au Mexique et 2 en Amérique Centrale et du Sud . En France, environ 50 cas de brucellose sont rapportés chaque année. Cette infection est à déclaration obligatoire. La transmission de la brucellose se fait par ingestion, par contact direct sur une plaie ou une abrasion cuta1,2 néo-muqueuse, ou par inhalation .
Les facteurs de risque de cette infection sont la manipulation d’animaux infectés (tissus et liquides biologiques tels que les urines,le sang,les produits d’avortements et particulièrement le placenta),l’ingestion de produits d’animaux infectés tels que le lait frais ou non pasteurisé,les pro1 duits laitiers ou la viande . Les personnes exposées sont celles qui travaillent au contact des animaux (fermiers,vétérinaires,équarrisseurs…). Brucella est un des agents les plus fréquemment responsables de contamination en laboratoire, sou3 vent par aérosolisation .La transmission aérienne a aussi été décrite dans les enclos ou les étables des animaux, et les épidémies qui sont rapportées utilisent souvent ce mode de transmission. Quelques rares cas d’auto-inoculation accidenLa Presse Médicale - 119
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Bioterrorisme telle ont été rapportés avec des souches vaccinales (souche 19 de B. abortus et souche Rev-1 de 4,5 B. melitensis ) . La transmission inter-humaine n’existe pas, sauf dans de très rares cas d’accident d’exposition au sang, d’exposition directe à des tissus infectés ou par contact sexuel.
Brucellose et bioterrorisme L’intérêt de Brucella comme arme biologique réside dans le fait qu’une transmission aérosolisée est possible comme cela a été rapporté au cours de contaminations humaines lors d’avortements d’animaux infectés ou d'aérosolisation dans les laboratoires. La bactérie est hautement contagieuse par pénétration à travers les muqueuses comme les conjonctives,l’oropharynx,le tractus respiratoire ou une abrasion cutanée.Il a été estimé que 10 à 100 bactéries étaient suffisantes pour constituer un aérosol infectant pour 2 l’homme . Les Brucella sont sensibles à la chaleur et à la plupart des produits désinfectants, mais elles peuvent survivre dans l’environnement pendant presque deux ans dans certaines conditions favorables, constituant ainsi un risque de contamination animale ou humaine. En 1954, B. suis a été le premier agent infectieux utilisé comme arme biologique par les États-Unis. Plusieurs autres pays sont suspectés d’avoir étudié cet agent dans le même but, mais à ce jour aucun cas d’utilisation de Brucella dans un acte de bioterrorisme n’a été rap6 porté .D’ailleurs, Brucella, et particulièrement B. melitensis et B. suis, sont considérées comme des agents peu susceptibles d’être utilisés comme arme biologique. En effet, l’incubation est longue, la plupart des infections sont asymptomatiques et la mortalité est peu élevée. La morbidité de cet agent est cependant non négligeable, entraînant des 120 - La Presse Médicale
Brucellose par bioterrorisme
pathologies chroniques et invalidantes. En France, la brucellose est une infection à déclaration obligatoire. Un grand nombre de patients ayant une symptomatologie évocatrice de brucellose, regroupé dans le temps et dans une zone géographique définie, sans lien retrouvé avec une cause naturelle, serait l'un des éléments majeurs faisant suspecter un acte terroriste.
Caractéristiques microbiologiques Brucella est un petit coccobacille à Gram négatif aérobie à croissance intra et extra-cellulaire. Il infecte les macrophages. Il n’a pas de capsule, de flagelle, d’endospore ni de plasmide natif. Le genre Brucella comprend 6 espèces avec de multiples biotypes qui varient en terme de réactions biochimiques,d’hôte,et de 1 pathogénécité . B. ovis et B. neotomae ne sont pas pathogènes pour l’homme. Le principal facteur de virulence de Brucella est un lipopolysaccharide membranaire. Les souches avec des lipopolysaccharides lisses sont plus virulentes et plus résistantes à la destruction intracellulaire par les polynucléaires.
Symptomatologie clinique La symptomatologie et les signes cliniques sont identiques quel que soit le mode de transmission, et sont le plus souvent non spécifiques.En particulier, la présentation clinique des patients infectés par inhalation de la bactérie n'est pas différente de celle des patients infectés selon un autre 2 mode de transmission . Le plus souvent,l’examen clinique est normal et il faut suspecter une infection par Brucella pour pouvoir en établir le diagnostic. L’incubation est variable, de 1 à 60 jours, parfois quelques mois, avec une moyenne de un à
deux mois. L’expression clinique est également variable et peut aller du syndrome pseudo-grippal bénin à l’infection systémique sévère. Il faut noter que 90 % des contaminations restent asymptomatiques. Le début de la symptomatologie est brutal ou progressif dans la moitié des cas. La brucellose est une infection systémique pouvant atteindre n’importe quel organe et caractérisée par une fièvre qui peut être continue, intermittente ou irrégulière (fièvre “ondu1 lante sudoro-algique”) . Cette fièvre, qui représente le signe clinique le plus constant (90-95 %), peut être associée à d’autres symptômes : asthénie, sueurs profuses (40-90 %), frissons, arthralgies localisées ou diffuses (20-40 %), malaise (80-95 %), perte de poids et douleurs diffuses 2,7-9 (40-70 %) . Les signes neuropsychiatriques à type de céphalées, de dépression ou d'irritabilité sont fréquents.Il peut aussi exister des signes digestifs tels qu’anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée ou constipation (près de 70 % des cas). Quelques rares cas de colite,d’iléite ou de péritonite ont 1 été rapportés avec B. melitensis . Le foie est atteint dans la majorité des cas comme l'objective souvent l'altération modérée du bilan hépatique. Des granulomes épithélioïdes sans nécrose caséeuse similaires à ceux observés au cours de la sarcoïdose peuvent être trouvés à l'examen anatomopathologique d'une biopsie hépatique. Des cas d’abcès hépatiques ou de cholécystite aiguë ont également été rapportés.Une toux et une douleur thoracique sont présents chez 15 à 25 % des patients,alors que la radiographie pulmonaire est le plus 1 souvent normale . Des abcès pulmonaires, des nodules parenchymateux et des épanchements pleuraux ont été rapportés,et parfois des adénopathies périphériques (10 à 20%), une splénomégalie (20-70 %) et/ou une hépatomégalie (10-30 %). Les manifestations cutanées sont plus rares : 31 janvier 2004 • tome 33 • n°2
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ulcérations, pétéchies, purpura, ou érythème noueux. Les complications ostéo-articulaires de la brucellose sont fréquentes (jusqu’à 40 %), surtout avec B. melitensis : sacro-iléite, arthrite périphérique, bursite, ostéomyélite et spon1,10 dylodiscite . La sacro-iléite est la manifestation articulaire la plus fréquemment observée. Les arthrites périphériques touchent le plus souvent les grosses articulations comme les hanches, les genoux et les chevilles.Une spondylodiscite est observée chez 6 % des patients atteints de
11
brucellose . Les autres complications sont moins fréquentes : orchiépididymite, méningite lymphocytaire normo-glycorachique, encéphalite, convulsions et neuropathies (< 2 %). Des troubles du comportement sévères surviennent chez certains patients. Une endocardite est 1 observée dans 2 % des cas . Les autres manifestations cardio-vasculaires sont : myocardite, péricardite, 1 anévrismes aortiques ou cérébraux . Les tests biologiques sont le plus souvent non spécifiques : anémie, neutropénie, thrombopénie, éléva-
Encadré 1
Définition des cas de brucellose
Cas probable
• Un cas épidémiologiquement lié à un cas confirmé avec mise en évidence d'anticorps dans un seul prélèvement. Cas confirmé
• Tableau clinique évocateur confirmé par les examens de laboratoire (isolement de Brucella spp dans un prélèvement ; • Augmentation d'au moins 4 fois le titre d'anticorps sur 2 prélèvements à 14 ou 21 jours d'intervalle, mise en évidence de Brucella spp en immunofluorescence directe sur un prélèvement).
Tableau 1
Recommandations européennes pour le traitement et la prophylaxie de la brucellose Terrain
Indication
Traitement des cas suspects ou confirmés (6 semaines)
Prophylaxie (3-6 semaines)
Adultes, y compris femmes enceintes et patients immunodéprimés
Traitement de première intention
• Doxycycline : 100 mg IV x2/j avec relais par 100 mg per os x2/j et • Rifampicine : 10-15 mg/kg/j en 1 ou 2 prises, avec relais par 600-900 mg per os/j ou • Gentamicine : 3-5 mg/kg IV x1/j ou 1,5-2,5 mg/kg x2/j (max 2 semaines) ou • Streptomycine : 1 g IM x 1 ou 2/j (max 2 semaines)
• Doxycycline : 100 mg per os x2/j et • Rifampicine : 600•900 mg per os/j
Traitement de seconde intention ou de première intention au cours de la grossesse
• Triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (40 mg/kg/j) IV en 1 ou 2 prise, relais par triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (40 mg/kg/j) per os en 1 ou 2 prises et • Rifampicine : 10-15 mg/kg/j en 1 ou 2 prises, relais par 600-900 mg per os /j • Il est préconisé, si cela est possible, d'arrêter l'allaitement.
• Non recommandé
Traitement de première intention si > 8 ans
• Doxycycline: - > 45 kg: idem adultes - < 45 kg: 2,2 mg/kg IV x2/j, relais par 2,2 mg/kg per os x2/j et • Rifampicine: 10-15 mg/kg/j en 1 ou 2 prises, relais par 10-15 mg/kg per os en 1 ou 2 prises/j ou • Gentamicine : 1-2,5 mg/kg IV x3/j (max 2 semaines) ou • Streptomycine: 15 mg/kg IM x1 ou 2/j (max 2 g/j et max 2 semaines)
• Doxycycline: - > 45 kg: idem adultes - < 45 kg: 2,2 mg/kg per os x2/j et • Rifampicine : 10-15 mg/kg per os en 1 ou 2 prises/j
Traitement de première intention si < 8 ans
• Triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (30-40 mg/kg/j) IV en 2 prises, relais par triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (30-40 mg/kg/j) per os en 1 ou 2 prises et • Rifampicine: 10-15 mg/kg/j en 1 ou 2 prises, relais par 10-15 mg/kg per os en 1 ou 2 prises/j
• Triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (30-40 mg/kg/j) per en 1 ou 2 prises et • Rifampicine: 10-15 mg/kg per os en 1 ou 2 prises/j
Enfants
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Brucellose par bioterrorisme
Bioterrorisme Encadré 2 Définition de cas de brucellose secondaires à un acte délibéré
après une culture prolongée de 4 à 40 jours. Le laboratoire • Grand nombre de patients avec une symptomatologie doit être averti d’une suspiévocatrice de brucellose regroupé dans le temps et dans cion de brucellose (milieux une zone géographique définie, sans lien retrouvé avec spéciaux). En effet, le diagnosune cause naturelle (animale). tic est souvent tardif par les • Survenue de brucelloses confirmées ou probables sans techniques classiques, et une facteur de risque habituels. détection plus rapide des bac• Augmentation du nombre de cas de brucellose téries est obtenue par des confirmée. hémocultures sur milieu Bac13 • Diagnostic de brucellose chez des sujets des deux sexes et tec . de tous les âges. La sérologie standard par agglutination (séro-agglutination de Wright) confirme le diagnostic si le taux des antition modérée des lactico-déshydrogénases corps est supérieur au 1/160e, ou bien en 2,12 et des phosphatases alcalines . présence d’une ascension d’au moins 4 fois Le taux de mortalité est bas, même en l’ab- le taux initial d’anticorps à 14 ou 21 jours sence de traitement (moins de 2 %).Les cas d’intervalle. Les sérologies Elisa et Western les plus graves sont le plus souvent dus à Blot sont fiables,mais ne sont pas bien stanune endocardite ou une méningite à B. dardisées. Les techniques de PCR peuvent 2 melitensis. La réponse au traitement anti- être utiles dans certains cas . biotique est bonne, avec un taux de rechute inférieur à 10 %. Les signes systé- Traitement miques peuvent persister plusieurs semaines ou mois, mais la symptomatolo- Un traitement de 6 semaines par doxycygie disparaît en moins d’un an, même en cline (200 mg/jour) et streptomycine (1g/jour en intra-musculaire pendant les l’absence de traitement antibiotique. 2 ou 3 premières semaines) ou par doxyDiagnostic cycline et rifampicine (900 mg/jour) est efficace dans la plupart des cas de bruLe diagnostic de brucellose doit être évo- cellose2,14,15 (tableau 1). L’isolement du qué devant toute fièvre persistante d’étio- patient n’est pas nécessaire. Les patients logie indéterminée. Les définitions des cas avec une endocardite, une spondylodisde brucellose sont rapportées dans les cite ou une méningite doivent être traités encadrés 1 et 2. Le diagnostic de certitude plus longtemps. Dans le cas d’une endoest apporté par l’isolement de la bactérie cardite, le traitement repose sur une trien culture. Brucella spp est le plus souvent thérapie antibiotique (doxycycline, rifamisolée dans le sang ou la moelle osseuse, picine et streptomycine), voire parfois un
Références 1 2
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Young E. An overview of human Brucellosis. Clin Infect Dis 1995; 21: 282-90. Hoover D, Friedlander A. Brucellosis. In Zajtchuk R, ed. Textbook of Military Medicine: Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare. Washington, DC: US Department of the Army, Surgeon General, and the Borden Institute 1997: 513-21. Fiori PL, Mastrandrea S, Rappelli P, Cappuccinelli P. Brucella abortus infection acquired in microbiology laboratories. J Clin Microbiol 2000; 38: 2005-6. Spink W, Thompson H. Human brucellosis caused by Brucella abortum strain 19. JAMA 1953; 153: 1162-5. Blasco J, Diaz R. Brucella melitensis Rev-1 vaccine as a cause of human brucellosis. Lancet 1993; 342: 805.
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remplacement valvulaire chirurgical. L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole et les fluoroquinolones sont aussi actives sur les Brucella, mais sont associées à de fréquentes rechutes en cas d’utilisation en monothérapie. L’association ofloxacine et rifampicine obtient de bons résultats. Bien qu’elle n’ait pas prouvé son efficacité, une chimioprohylaxie après exposition à Brucella est recommandée : celle-ci est impérative en cas d'acte terroriste ayant utilisé cette bactérie.Elle doit associer la doxycycline et la rifampicine pendant 3 à 6 14,15 . semaines Aucun vaccin n’est actuellement disponible. Les données cliniques sont limitées sur des vaccins vivants atténués en Europe et en Chine.Ces souches auraient des effets secondaires fréquents et confèreraient une immunité de courte durée. Des vaccins sous-unitaires sont à l’étude. La mise au point d’un vaccin contre la brucellose est limitée par le faible potentiel de commercialisation. Seules les agences de défense nationales seraient susceptibles de poursuivre ces efforts de développement, dans le cadre de la lutte contre le bioterro16 risme .
Conclusion La brucellose est un agent potentiel de bioterrorisme. Son agent est stable et pourrait être transporté par voie aérienne. Cependant, les pathologies développées sont responsables d’une faible mortalité comparativement à celle provoquée par d’autres agents infectieux transmissibles. ■
11 Ariza J, Gudiol F, Valverde J et al. Brucellar spondylitis: a detailed analysis based on current findings. Rev Infect Dis 1985; 7: 656-64. 12 Franz D, Jahrling P, Friedlander A et al. Clinical recognition and management of patients exposed to biological warfare agents. JAMA 1997; 278: 399-411. 13 Rich M, Bannatyne R, Memish Z. Direct urease test on BACTEC blood cultures: eraly presumptive diagnosis of brucellosis in an area of endemicity. J Clin Microbiol 2000; 38: 1706. 14 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products/CPMP guidance document on use of medicinal products for treatment and prophylaxis of biological agents that might be used as weapons of bioterrorism. July 2002; www.emea.eu.int. 15 www.afssaps.sante.fr. 16 Schurig G, Sriranganathan N, Corbel M. Brucellosis vaccines: past, present, futur. Vet Microbiol 2002; 90: 479-96. 31 janvier 2004 • tome 33 • n°2
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Amélie Guihot, Philippe Bossi, François Bricaire
Service de maladies infectieuses et tropicales Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris (75) Correspondance : Philippe Bossi, Service de maladies infectieuses et tropicales Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, bd de l’Hôpital, 75013 Paris Tél. : 01 42 16 01 01 Fax : 01 42 16 01 65 [email protected]
Brucellose par bioterrorisme
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Résumé
Bioterrorism with brucellosis
Un aérosol infectant La brucellose est une zoonose due à une bactérie du genre Brucella chez l’homme. B. melitensis est le principal agent de la brucellose. L’intérêt de Brucella comme arme biologique réside dans le fait qu’une transmission aérosolisée est possible comme cela a été rapporté au cours de contaminations humaines lors d’avortements d’animaux infectés ou d'aérosolisation de bactéries dans les laboratoires. La bactérie est hautement contagieuse. Il a été estimé que 10 à 100 bactéries étaient suffisantes pour constituer un aérosol infectant pour l’homme. La menace En 1954, B. suis a été le premier agent infectieux utilisé comme arme biologique par les États-Unis. Plusieurs autres pays sont suspectés d’avoir étudié cet agent comme arme biologique, mais à ce jour aucun cas d’utilisation de Brucella dans un acte de bioterrorisme n’a été rapporté. L’importance du risque Brucella, et particulièrement B. melitensis et B. suis, sont considérées comme des agents peu à même d’être utilisés comme arme biologique : l’incubation est longue, la plupart des infections sont asymptomatiques et la mortalité est peu élevée. La morbidité de cet agent est cependant non négligeable, entraînant des pathologies chroniques et invalidantes.
A contaminating spray Brucellosis is a zoonosis due to a bacteria of the Brucella. B. melitensis species and is the principle agent of human brucellosis. The interest of Brucella as a biological weapon resides in the fact that transmission through a spray is possible, as has been reported with human contamination during abortion of infected animals or bacterial spraying in laboratories. The bacteria is highly contagious. It is suggested that 10 to 100 bacteria would be sufficient to produce a contaminating spray for humans. The menace In 1954, B. suis was the first infectious agent used as a biological weapon in the United States. Several other countries have been suspected of studying the agent as a biological weapon, but to date, no use of Brucella in a bioterrorist attack has been reported. The extent of the risk Brucella, and notably B. melitensis and B. suis, are considered as agents unlikely to be used as biological weapons: their incubation is long, the majority of infections are asymptomatic and mortality is low. However, the morbidity of this agent should not be underrated since it leads to chronic and disabling pathologies. A. Guihot, P. Bossi, F. Bricaire Presse Med 2004 ; 33 : 119-22 © 2004, Masson, Paris
L Biovar (ou biotype ou type physiologique ; abréviation courante bv.) : taxon d'un rang hiérarchique inférieur à la sousespèce et caractérisé par ses propriétés biochimiques ou physiologiques.
a brucellose (aussi appelée fièvre de Malte, fièvre méditerranéenne, fièvre de Gibraltar, fièvre de Chypre, fièvre ondulante ou mélitococcie) est une zoonose due à une bactérie du genre Brucella. Sur les 6 biovars principaux, 4 sont associés à des manifestations cliniques chez l’homme : B. melitensis, B. suis, B. abortus et B. canis1. Ces biovars sont trouvés chez les ovins, caprins et bovins (B. melitensis), les porcins (B. suis), les bovins (B. abortus) et les chiens (B. canis). B. melitensis est le principal agent de la brucellose chez l’homme. Ce biovar est le plus virulent et le plus pathogène, suivi respectivement par B.suis,B.abortus et B. canis. Il existe un lien épidémiologique entre la consommation de lait frais
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de bovins infectés et la survenue de brucellose à B. abortus chez 1 l'homme . Les avortements sont fréquents chez les animaux infectés par Brucella spp,ce qui ne paraît pas évident chez les femmes enceintes.
Transmission La brucellose est répandue à travers le monde entier,mais semble plus fréquente dans les pays du pourtour méditerranéen, au Moyen-Orient, en Inde, en Asie centrale, au Mexique et 2 en Amérique Centrale et du Sud . En France, environ 50 cas de brucellose sont rapportés chaque année. Cette infection est à déclaration obligatoire. La transmission de la brucellose se fait par ingestion, par contact direct sur une plaie ou une abrasion cuta1,2 néo-muqueuse, ou par inhalation .
Les facteurs de risque de cette infection sont la manipulation d’animaux infectés (tissus et liquides biologiques tels que les urines,le sang,les produits d’avortements et particulièrement le placenta),l’ingestion de produits d’animaux infectés tels que le lait frais ou non pasteurisé,les pro1 duits laitiers ou la viande . Les personnes exposées sont celles qui travaillent au contact des animaux (fermiers,vétérinaires,équarrisseurs…). Brucella est un des agents les plus fréquemment responsables de contamination en laboratoire, sou3 vent par aérosolisation .La transmission aérienne a aussi été décrite dans les enclos ou les étables des animaux, et les épidémies qui sont rapportées utilisent souvent ce mode de transmission. Quelques rares cas d’auto-inoculation accidenLa Presse Médicale - 119
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P O I N T
Bioterrorisme telle ont été rapportés avec des souches vaccinales (souche 19 de B. abortus et souche Rev-1 de 4,5 B. melitensis ) . La transmission inter-humaine n’existe pas, sauf dans de très rares cas d’accident d’exposition au sang, d’exposition directe à des tissus infectés ou par contact sexuel.
Brucellose et bioterrorisme L’intérêt de Brucella comme arme biologique réside dans le fait qu’une transmission aérosolisée est possible comme cela a été rapporté au cours de contaminations humaines lors d’avortements d’animaux infectés ou d'aérosolisation dans les laboratoires. La bactérie est hautement contagieuse par pénétration à travers les muqueuses comme les conjonctives,l’oropharynx,le tractus respiratoire ou une abrasion cutanée.Il a été estimé que 10 à 100 bactéries étaient suffisantes pour constituer un aérosol infectant pour 2 l’homme . Les Brucella sont sensibles à la chaleur et à la plupart des produits désinfectants, mais elles peuvent survivre dans l’environnement pendant presque deux ans dans certaines conditions favorables, constituant ainsi un risque de contamination animale ou humaine. En 1954, B. suis a été le premier agent infectieux utilisé comme arme biologique par les États-Unis. Plusieurs autres pays sont suspectés d’avoir étudié cet agent dans le même but, mais à ce jour aucun cas d’utilisation de Brucella dans un acte de bioterrorisme n’a été rap6 porté .D’ailleurs, Brucella, et particulièrement B. melitensis et B. suis, sont considérées comme des agents peu susceptibles d’être utilisés comme arme biologique. En effet, l’incubation est longue, la plupart des infections sont asymptomatiques et la mortalité est peu élevée. La morbidité de cet agent est cependant non négligeable, entraînant des 120 - La Presse Médicale
Brucellose par bioterrorisme
pathologies chroniques et invalidantes. En France, la brucellose est une infection à déclaration obligatoire. Un grand nombre de patients ayant une symptomatologie évocatrice de brucellose, regroupé dans le temps et dans une zone géographique définie, sans lien retrouvé avec une cause naturelle, serait l'un des éléments majeurs faisant suspecter un acte terroriste.
Caractéristiques microbiologiques Brucella est un petit coccobacille à Gram négatif aérobie à croissance intra et extra-cellulaire. Il infecte les macrophages. Il n’a pas de capsule, de flagelle, d’endospore ni de plasmide natif. Le genre Brucella comprend 6 espèces avec de multiples biotypes qui varient en terme de réactions biochimiques,d’hôte,et de 1 pathogénécité . B. ovis et B. neotomae ne sont pas pathogènes pour l’homme. Le principal facteur de virulence de Brucella est un lipopolysaccharide membranaire. Les souches avec des lipopolysaccharides lisses sont plus virulentes et plus résistantes à la destruction intracellulaire par les polynucléaires.
Symptomatologie clinique La symptomatologie et les signes cliniques sont identiques quel que soit le mode de transmission, et sont le plus souvent non spécifiques.En particulier, la présentation clinique des patients infectés par inhalation de la bactérie n'est pas différente de celle des patients infectés selon un autre 2 mode de transmission . Le plus souvent,l’examen clinique est normal et il faut suspecter une infection par Brucella pour pouvoir en établir le diagnostic. L’incubation est variable, de 1 à 60 jours, parfois quelques mois, avec une moyenne de un à
deux mois. L’expression clinique est également variable et peut aller du syndrome pseudo-grippal bénin à l’infection systémique sévère. Il faut noter que 90 % des contaminations restent asymptomatiques. Le début de la symptomatologie est brutal ou progressif dans la moitié des cas. La brucellose est une infection systémique pouvant atteindre n’importe quel organe et caractérisée par une fièvre qui peut être continue, intermittente ou irrégulière (fièvre “ondu1 lante sudoro-algique”) . Cette fièvre, qui représente le signe clinique le plus constant (90-95 %), peut être associée à d’autres symptômes : asthénie, sueurs profuses (40-90 %), frissons, arthralgies localisées ou diffuses (20-40 %), malaise (80-95 %), perte de poids et douleurs diffuses 2,7-9 (40-70 %) . Les signes neuropsychiatriques à type de céphalées, de dépression ou d'irritabilité sont fréquents.Il peut aussi exister des signes digestifs tels qu’anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée ou constipation (près de 70 % des cas). Quelques rares cas de colite,d’iléite ou de péritonite ont 1 été rapportés avec B. melitensis . Le foie est atteint dans la majorité des cas comme l'objective souvent l'altération modérée du bilan hépatique. Des granulomes épithélioïdes sans nécrose caséeuse similaires à ceux observés au cours de la sarcoïdose peuvent être trouvés à l'examen anatomopathologique d'une biopsie hépatique. Des cas d’abcès hépatiques ou de cholécystite aiguë ont également été rapportés.Une toux et une douleur thoracique sont présents chez 15 à 25 % des patients,alors que la radiographie pulmonaire est le plus 1 souvent normale . Des abcès pulmonaires, des nodules parenchymateux et des épanchements pleuraux ont été rapportés,et parfois des adénopathies périphériques (10 à 20%), une splénomégalie (20-70 %) et/ou une hépatomégalie (10-30 %). Les manifestations cutanées sont plus rares : 31 janvier 2004 • tome 33 • n°2
A. Guihot, P. Bossi, F. Bricaire
ulcérations, pétéchies, purpura, ou érythème noueux. Les complications ostéo-articulaires de la brucellose sont fréquentes (jusqu’à 40 %), surtout avec B. melitensis : sacro-iléite, arthrite périphérique, bursite, ostéomyélite et spon1,10 dylodiscite . La sacro-iléite est la manifestation articulaire la plus fréquemment observée. Les arthrites périphériques touchent le plus souvent les grosses articulations comme les hanches, les genoux et les chevilles.Une spondylodiscite est observée chez 6 % des patients atteints de
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brucellose . Les autres complications sont moins fréquentes : orchiépididymite, méningite lymphocytaire normo-glycorachique, encéphalite, convulsions et neuropathies (< 2 %). Des troubles du comportement sévères surviennent chez certains patients. Une endocardite est 1 observée dans 2 % des cas . Les autres manifestations cardio-vasculaires sont : myocardite, péricardite, 1 anévrismes aortiques ou cérébraux . Les tests biologiques sont le plus souvent non spécifiques : anémie, neutropénie, thrombopénie, éléva-
Encadré 1
Définition des cas de brucellose
Cas probable
• Un cas épidémiologiquement lié à un cas confirmé avec mise en évidence d'anticorps dans un seul prélèvement. Cas confirmé
• Tableau clinique évocateur confirmé par les examens de laboratoire (isolement de Brucella spp dans un prélèvement ; • Augmentation d'au moins 4 fois le titre d'anticorps sur 2 prélèvements à 14 ou 21 jours d'intervalle, mise en évidence de Brucella spp en immunofluorescence directe sur un prélèvement).
Tableau 1
Recommandations européennes pour le traitement et la prophylaxie de la brucellose Terrain
Indication
Traitement des cas suspects ou confirmés (6 semaines)
Prophylaxie (3-6 semaines)
Adultes, y compris femmes enceintes et patients immunodéprimés
Traitement de première intention
• Doxycycline : 100 mg IV x2/j avec relais par 100 mg per os x2/j et • Rifampicine : 10-15 mg/kg/j en 1 ou 2 prises, avec relais par 600-900 mg per os/j ou • Gentamicine : 3-5 mg/kg IV x1/j ou 1,5-2,5 mg/kg x2/j (max 2 semaines) ou • Streptomycine : 1 g IM x 1 ou 2/j (max 2 semaines)
• Doxycycline : 100 mg per os x2/j et • Rifampicine : 600•900 mg per os/j
Traitement de seconde intention ou de première intention au cours de la grossesse
• Triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (40 mg/kg/j) IV en 1 ou 2 prise, relais par triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (40 mg/kg/j) per os en 1 ou 2 prises et • Rifampicine : 10-15 mg/kg/j en 1 ou 2 prises, relais par 600-900 mg per os /j • Il est préconisé, si cela est possible, d'arrêter l'allaitement.
• Non recommandé
Traitement de première intention si > 8 ans
• Doxycycline: - > 45 kg: idem adultes - < 45 kg: 2,2 mg/kg IV x2/j, relais par 2,2 mg/kg per os x2/j et • Rifampicine: 10-15 mg/kg/j en 1 ou 2 prises, relais par 10-15 mg/kg per os en 1 ou 2 prises/j ou • Gentamicine : 1-2,5 mg/kg IV x3/j (max 2 semaines) ou • Streptomycine: 15 mg/kg IM x1 ou 2/j (max 2 g/j et max 2 semaines)
• Doxycycline: - > 45 kg: idem adultes - < 45 kg: 2,2 mg/kg per os x2/j et • Rifampicine : 10-15 mg/kg per os en 1 ou 2 prises/j
Traitement de première intention si < 8 ans
• Triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (30-40 mg/kg/j) IV en 2 prises, relais par triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (30-40 mg/kg/j) per os en 1 ou 2 prises et • Rifampicine: 10-15 mg/kg/j en 1 ou 2 prises, relais par 10-15 mg/kg per os en 1 ou 2 prises/j
• Triméthoprime (6-8 mg/kg/j) + sulfaméthoxazole (30-40 mg/kg/j) per en 1 ou 2 prises et • Rifampicine: 10-15 mg/kg per os en 1 ou 2 prises/j
Enfants
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M
I S E
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P O I N T
Brucellose par bioterrorisme
Bioterrorisme Encadré 2 Définition de cas de brucellose secondaires à un acte délibéré
après une culture prolongée de 4 à 40 jours. Le laboratoire • Grand nombre de patients avec une symptomatologie doit être averti d’une suspiévocatrice de brucellose regroupé dans le temps et dans cion de brucellose (milieux une zone géographique définie, sans lien retrouvé avec spéciaux). En effet, le diagnosune cause naturelle (animale). tic est souvent tardif par les • Survenue de brucelloses confirmées ou probables sans techniques classiques, et une facteur de risque habituels. détection plus rapide des bac• Augmentation du nombre de cas de brucellose téries est obtenue par des confirmée. hémocultures sur milieu Bac13 • Diagnostic de brucellose chez des sujets des deux sexes et tec . de tous les âges. La sérologie standard par agglutination (séro-agglutination de Wright) confirme le diagnostic si le taux des antition modérée des lactico-déshydrogénases corps est supérieur au 1/160e, ou bien en 2,12 et des phosphatases alcalines . présence d’une ascension d’au moins 4 fois Le taux de mortalité est bas, même en l’ab- le taux initial d’anticorps à 14 ou 21 jours sence de traitement (moins de 2 %).Les cas d’intervalle. Les sérologies Elisa et Western les plus graves sont le plus souvent dus à Blot sont fiables,mais ne sont pas bien stanune endocardite ou une méningite à B. dardisées. Les techniques de PCR peuvent 2 melitensis. La réponse au traitement anti- être utiles dans certains cas . biotique est bonne, avec un taux de rechute inférieur à 10 %. Les signes systé- Traitement miques peuvent persister plusieurs semaines ou mois, mais la symptomatolo- Un traitement de 6 semaines par doxycygie disparaît en moins d’un an, même en cline (200 mg/jour) et streptomycine (1g/jour en intra-musculaire pendant les l’absence de traitement antibiotique. 2 ou 3 premières semaines) ou par doxyDiagnostic cycline et rifampicine (900 mg/jour) est efficace dans la plupart des cas de bruLe diagnostic de brucellose doit être évo- cellose2,14,15 (tableau 1). L’isolement du qué devant toute fièvre persistante d’étio- patient n’est pas nécessaire. Les patients logie indéterminée. Les définitions des cas avec une endocardite, une spondylodisde brucellose sont rapportées dans les cite ou une méningite doivent être traités encadrés 1 et 2. Le diagnostic de certitude plus longtemps. Dans le cas d’une endoest apporté par l’isolement de la bactérie cardite, le traitement repose sur une trien culture. Brucella spp est le plus souvent thérapie antibiotique (doxycycline, rifamisolée dans le sang ou la moelle osseuse, picine et streptomycine), voire parfois un
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remplacement valvulaire chirurgical. L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole et les fluoroquinolones sont aussi actives sur les Brucella, mais sont associées à de fréquentes rechutes en cas d’utilisation en monothérapie. L’association ofloxacine et rifampicine obtient de bons résultats. Bien qu’elle n’ait pas prouvé son efficacité, une chimioprohylaxie après exposition à Brucella est recommandée : celle-ci est impérative en cas d'acte terroriste ayant utilisé cette bactérie.Elle doit associer la doxycycline et la rifampicine pendant 3 à 6 14,15 . semaines Aucun vaccin n’est actuellement disponible. Les données cliniques sont limitées sur des vaccins vivants atténués en Europe et en Chine.Ces souches auraient des effets secondaires fréquents et confèreraient une immunité de courte durée. Des vaccins sous-unitaires sont à l’étude. La mise au point d’un vaccin contre la brucellose est limitée par le faible potentiel de commercialisation. Seules les agences de défense nationales seraient susceptibles de poursuivre ces efforts de développement, dans le cadre de la lutte contre le bioterro16 risme .
Conclusion La brucellose est un agent potentiel de bioterrorisme. Son agent est stable et pourrait être transporté par voie aérienne. Cependant, les pathologies développées sont responsables d’une faible mortalité comparativement à celle provoquée par d’autres agents infectieux transmissibles. ■
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