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Carcinome bronchique muco-épidermoïde chez un fumeur de cannabis âgé de 22 ans
Presse Med 2005; 34: 1229-32
B. Lebeau, C. Génot
Service de pneumologie, Hôpital St-Antoine, AP-HP, Université Paris VI, Paris (75)
Correspondance: Bernard Lebeau, service de pneumologie, Hôpital St-Antoine, 184, rue du Faubourg St-Antoine, 75571 Paris Cedex 12. Tél.: 01 49 28 24 96 Fax: 01 49 28 22 83 bernard.lebeau@ sat.ap-hop-paris.fr
Reçu le 5 novembre 2004 Accepté le 21 juillet 2005
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© 2005, Masson, Paris
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Carcinome bronchique muco-épidermoïde chez un fumeur de cannabis âgé de 22 ans
Summary
Résumé
Bronchial mucoepidermoid carcinoma in a 22 year-old cannabis smoker
Introduction Le carcinome muco-épidermoïde bronchique représente moins de 0,5 % des tumeurs malignes bronchopulmonaires. Les facteurs de risque ne sont pas connus avec précision. La consommation de cannabis pourrait être incriminée, comme le suggère cette observation. Observation Il s’agit d’un patient de 22 ans atteint d’un cancer muco-épidermoïde broncho-pulmonaire du lobe moyen. Ce jeune patient était un grand consommateur de tabac et de cannabis depuis l’âge de 11 ans. Commentaires Les relations entre cette tumeur rare et les intoxications de ce patient méritent d’être discutées. Le rôle cancérigène de la fumée de cannabis est à envisager. Il faut aussi insister sur les effets synergiques possibles d’addictions multiples, ici tabac et cannabis.
Introduction Bronchial mucoepidermoid carcinoma represents less than 0.5 % of malignant bronchopulmonary cancers. The factors of risk have not been clearly established. Consumption of cannabis could be incriminated, as is suggested by this case report. Observation A 22 year-old man presented with a mucoepidermoid carcinoma of the middle bronchopulmonary lobe. This young man had consumed large quantities of tobacco and cannabis since the age of eleven. Discussion The relationship between this rare tumour and the addictions in this patient merit further discussion. The oncogenic role of cannabis smoke should be envisaged, and emphasis placed on the possible synergic effects of multiple addiction, in this case tobacco and cannabis. B. Lebeau, C. Génot Presse Med 2005; 34: 1229-32 © 2005, Masson, Paris
e carcinome muco-épidermoïde bronchique est une tumeur maligne rare. Il représente moins de 0,5 % des tumeurs malignes broncho-pulmo1 naires primitives . C’est une tumeur épithéliale, naissant des canaux excréteurs des glandes bronchiques. Les facteurs de risque de cette tumeur ne sont pas encore clairement établis. Le tabac et d’autres carcinogènes connus ne paraissent pas impliqués de façon aussi évidente dans sa survenue que pour les épithéliomas courants. Ceux-ci ont récemment été associés à une importante consommation de cannabis, notam2 ment chez de jeunes usagers . La composition de la fumée de cannabis a de nombreux points communs avec celle du tabac. De multiples arguments scientifiques viennent à l’appui de l’affirmation du pouvoir cancérigène du cannabis fumé. Nous rapportons ici la première observation de tumeur muco-épidermoïde décelée chez un grand consommateur de cannabis, évoquant une possible relation causale, cette drogue pouvant être responsable d’une oncogenèse distincte de celle du tabac.
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Observation M. B., âgé de 22 ans, d’origine maghrébine et sans antécédent pathologique, a consulté le service des urgences d’un hôpital de la banlieue parisienne en octobre 2002, pour une douleur basi-thoracique droite antérieure traînante, existant depuis 6 semaines. Malgré l’absence de fièvre, le foyer radiologique du lobe moyen alors constaté sur le cliché thoracique, était considéré de nature infectieuse et traité pendant 2 semaines par une association amoxicilline-acide clavulanique par voie orale. En l’absence d’amélioration, la douleur augmentant, une fébricule apparaissant, le patient consultait à nouveau et était hospitalisé. Il avait maigri de 7 kg en quelques semaines avec fièvre à 38° C. Il existait un syndrome de condensation à la base pulmonaire droite. Le reste de l’examen physique était normal. Il n’y avait pas d’intoxication alcoolique. D’importantes consommations de tabac et de cannabis conjointes, débutées à l’âge de 11 ans, étaient reconnues, le chanvre étant La Presse Médicale - 1229
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fourni par le frère aîné, lui-même dealer. À partir de l’âge de 14 ans, la consommation atteignait environ 40 joints par jour. Le cannabis utilisé passait successivement de la forme marijuana (feuille) à des résines beiges puis noires avec des pouvoirs psycho-actifs croissants appréciés par le patient, qui remarquait parallèlement l’augmentation de leurs effets irritants sur ses bronches. Les examens complémentaires trouvaient un syndrome inflammatoire biologique avec hyperleucocytose à 13 900 éléments/mm3 et des sérologies VIH, VHB et VHC négatives. Les examens radiologiques (clichés standards et tomodensitométrie) mettaient en évidence une masse ganglio-tumorale développée à partir du lobe moyen, envahissant le médiastin, de 85 mm de plus grand diamètre, avec épanchement pleural de faible abondance associé. La ponction pleurale ramenait un liquide séro-fibrineux, de cellularité polymorphe, riche en éosinophiles, mais sans élément atypique. La fibroscopie bronchique trouvait une infiltration muqueuse inflammatoire dès le tronc inter médiaire, avec obstr uction de la lobaire moyenne dès son entrée par un bourgeon framboisé, très hémorragique; l’éperon trachéal était nettement élargi. Les prélèvements histologiques, biopsies et aspiration, faisaient déjà évoquer le diagnostic de carcinome muco-épidermoïde devant la présence de cellules à noyaux augmentés de volume, anisocaryotiques, à chromatine granuleuse ou marginée, souvent pourvues d’un nucléole proéminent, à cytoplasme éosinophile ou clair, plus ou moins bien limité. Une écho-endoscopie œsophagienne a été réalisée à la recherche d’une contre-indication régionale formelle à la thoracotomie pour exérèse, le bilan d’extension extra-thoracique étant resté négatif; cet examen a montré que la très volumineuse masse restait à distance des éléments médiastinaux majeurs, qu’elle n’envahissait ni la paroi œsophagienne, ni celle de la bronche principale. Une pneumonectomie droite a alors été réalisée, mais la résection tumorale n’a pas été radicale au niveau médiastinal. L’analyse de la pièce opératoire a confirmé le diagnostic de carcinome muco-épidermoïde de haut grade de malignité avec envahissement ganglionnaire médiastinal et pleural. Le patient nous a alors été adressé pour mise en œuvre d’une chimiothérapie adjuvante. Une association cis-platine et vinorelbine a été utilisée en première ligne avec progression tumorale locale, apparition de multiples nodules pleuraux et d’une métastase surrénale lors du bilan réalisé après 2 cycles. Deux cures de docétaxel ont été prescrites en deuxième ligne, sans plus
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d’efficacité. Des soins palliatifs, corticoïdes et antalgiques, ont alors remplacé les cytolytiques. Une dyspnée majeure a mené à un contrôle endoscopique mettant en évidence une compression extrinsèque de la bronche principale gauche par l’extension ganglionnaire sous-carènaire ; la pose d’une prothèse endoluminale a amélioré temporairement le patient. Il est néanmoins décédé peu après en état asphyxique, seulement 7 mois après le diagnostic.
Discussion Le carcinome muco-épidermoïde trachéo-bronchique appartient au groupe des tumeurs des glandes bronchiques, longtemps dénommé à tort “adénome bronchique”, avec une connotation bénigne qui ne sied absolument pas à ce type histologique dont il existe cependant 2 grades de malignité, distingués sur des critères histologiques bien définis par Klacsmann en 3 1979 . Les formes de bas-grade sont de très bon pronostic après traitement chirurgical, comme observé 4 dans les séries de ce type . La série médicale la plus 1 large est celle de Yousem et Hochholzer avec 58 cas dont la survie est de 95 % à 8 ans pour les tumeurs de bas-grade et de 66 % à 4 ans pour celles de haut grade. Le cas ici rapporté correspond donc à un très haut grade de malignité, très inhabituel chez les sujets jeunes atteints par cette tumeur qui peut toucher 5 l’enfant . Il était licite d’essayer de lui proposer un traitement chirurgical car il est le seul à pouvoir assurer une guérison à la condition d’une résection complète, la radiothérapie et la chimiothérapie n’ayant jamais démontré de réelle efficacité sur ce type tumo6 ral dans ses formes de haut grade de malignité . La double intoxication du patient peut-elle expliquer cette évolution dramatique? Dans leur série,Yousem et Hochholzer n’avaient que partiellement posé la question du tabagisme mais, pour les patients inter1 rogés, 13 sur 27 étaient fumeurs de tabac . Riquet 4 et al. en dénombrent 6 sur 11 . Dans ces 2 séries, le nombre de consommateurs de tabac est supérieur à la fréquence moyenne de l’intoxication tabagique dans la population générale. Aucun rapport potentiel entre cannabis et tumeur muco-épidermoïde n’a été rapporté jusqu’à maintenant mais la consommation de cette drogue s’est répandue depuis moins longtemps que celle du tabac et la cancérogenèse est un processus de longue durée. La banalisation de cette drogue et son faible coût relatif expliquent la rapide augmentation de son usage récemment constatée chez les adolescents français: la consommation a plus que doublé entre 1993 et 2002
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pour la génération des 17 ans, faisant qu’à la fin de l’adolescence plus de la moitié des 17-19 ans déclarent avoir déjà fumé du cannabis: 50,9 % des filles et 61,2 % des garçons à 18 ans l’ont essayé au moins une fois, 8,0 % et 21,2 % déclarent un usage régulier, soit 7 10 fois par mois ou plus . Actuellement, la majorité des utilisateurs cessent leur consommation vers la trentaine. Comme relevé pour le patient ici présenté, il existe plusieurs variétés de cannabis fumé: l’herbe, type marijuana, constituée de feuilles et f leurs séchées, de couleur brun verdâtre, contenant environ de 1 à 5 % de D-9-tétra hydrocannabinol (THC), la résine, type haschich et shit, extraite des bourgeons et des fleurs, vendue en barrettes foncées, fréquemment coupées de cirage ou de henné, contenant environ de 6 à 10 % de THC. L’huile enfin, extraite de la résine ou directement de la plante, ressemblant à du 8 goudron et fortement dosée en THC: 30 à 60 % .Ces différences portent aussi sur d’autres composants chimiques de la drogue, expliquant de potentiels effets toxiques distincts. De fait,“les” cannabis sont constitués d’environ 400 composites dont une soixantaine 9 de cannabinoïdes . Ces produits ont des effets neuropsychologiques (euphorie, dysphorie avec risque d’aggravation d’une psychose, augmentation des perceptions sensorielles avec risque d’hallucinations, troubles des performances cognitives, analgésie partielle, effets anti-émétique et stimulation de l’appétit utilisés dans certains pays en thérapeutique), des effets systémiques (tachycardie, hypotension, vasodilatation généralisée avec conjonctives rouges évocatrices de l’intoxication, irritation bronchique, effets oncogènes et immunosuppresseurs, anomalies de la reproduction dans les 2 sexes et risque obstétrical); les cannabinoïdes provoquent aussi des phénomènes 9 de tolérance et de dépendance . Ce sont les effets oncogènes que nous discuterons ici pour argumenter la possible relation cannabis-carcinome muco-épidermoïde.Toute combustion de substance vivante produit des hydrocarbures, du CO, des dérivés nitrés, etc. Fumées de tabac et de cannabis sont donc très proches mais cette dernière est 2 fois plus riche en hydrocarbures polycycliques aromatiques, dont le benzopyrène et le benzanthracène, 8 produits hautement cancérigènes . Les joints étant fumés sans filtre, avec une inhalation plus profonde suivie d’une apnée inspiratoire 4 fois plus longue que pour une cigarette, le volume inhalé de fumée de cannabis est augmenté d’un tiers par rapport à celui 10 d’une cigarette de tabac . Dans la marijuana, la teneur en goudrons atteint 40 à 56 mg, contre 12 mg pour le tabac, dose maximale actuellement autorisée
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11 pour le tabac au sein de l’Union Européenne . Pour 10 Wu et al. , 3 à 4 cigarettes de marijuana seraient aussi néfastes pour le poumon que 20 cigarettes de tabac. L’association cannabis-tabac a un effet additif. En 1998, Barsky et al. ont observé sur l’épithélium respiratoire de fumeurs de cannabis, une augmentation significative de l’expression de marqueurs protéiques de prolifération tel Ki 67 ou de l’expression de récepteurs aux facteurs de croissance mitogèniques tel 12 l’Epidermal Growth Factor (EGF-r) . Une accumulation de protéine p53 est aussi observée dans cette étude, traduisant la mise en jeu de cette signalisation en réponse à des dommages du matériel génétique des cellules épithéliales bronchiques. Le pouvoir mutagène de la fumée de cannabis a été démontré par plu11 sieurs études expérimentales in vitro et in vivo . Des arguments épidémiologiques sont venus confirmer ces travaux expérimentaux au cours des dernières années. Quatre-vingt dix cas de cancers des voies aéro-digestives supérieures ont été rapportés chez 11 des moins de 40 ans, fumeurs de cannabis , mais il s’agit d’une étude rétrospective. Plus probante est 13 donc l’étude cas-témoin de Zhang qui établit une relation entre cancers ORL et consommation de cannabis avec, après ajustement aux autres variables, un odds-ratio global de 2,6; ce rapport atteint 3,1 pour les moins de 55 ans, 4,9 pour ceux qui ont fumé plus de 5 ans et 5,4 pour ceux qui ont eu une intoxication régulière d’au moins 1 joint quotidien. En ce qui concerne les cancers broncho-pulmonaires, le cas de Ferguson et al. se rapproche du nôtre par la précocité de l’intoxication: régulière dès 11 ans, occasionnelle 2 depuis l’âge de 3 ans ! . Dans une cohorte de 110 patients, il est observé que les 13 cancéreux âgés de moins de 45 ans sont tous fumeurs de cannabis versus 6 % seulement pour les plus âgés, faisant évoquer le rôle d’une exposition à la fumée de cannabis chez 14 ces patients jeunes . Pour cette pathologie, il n’existe encore qu’une étude cas-témoins incluant 110 cancers bronchiques primitifs et trouvant un lien entre la survenue de ces cancers et l’importance de l’intoxication au cannabis avec un odds-ratio ajusté sur 15 l’âge, le sexe et le tabac de 8,2 . Pour les carcinomes muco-épidermoïdes, les facteurs de risque ne sont pas clairement définis du fait de la rareté actuelle de cette pathologie. La mise en jeu de facteurs génétiques est probable, d’autant que des cas de cette tumeur ont 7 été rapportés chez le très jeune enfant ; des études cytogénétiques récentes évoquent le rôle possible 16 d’une translocation 10-18 . La nature épithéliale de ces cancers naissant de glandes bronchiques exposées aux aéro-contaminants les rapproche logique-
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ment des cancers bronchiques courants. Toute substance cancérigène inhalée est, de ce fait, a priori suspecte de jouer un rôle dans leur genèse. Dans leur 1 série, Yousem et Hochholzer n’explorent que la consommation tabagique, retrouvant 80 % de fumeurs dans les tumeurs à haut grade de malignité, mais ils ne posent pas la question de l’intoxication au cannabis. Au vu de ce cas clinique et surtout des données ci-dessus relatées concernant la rapide augmen7 tation de l’usage de cette drogue , ses caractéristiques chimiques proches de celles du tabac, les arguments déjà fournis quant aux effets cancérigènes du cannabis, il devient nécessaire que tout interrogatoire clinique comporte des questions concernant cette éventuelle intoxication, notamment pour tout cas de cancer bronchique, quelle que soit son histologie. Les récentes modifications comportementales introduisant l’usage du cannabis pourraient induire, avec la latence habituelle liée à la lenteur de la croissance tumorale, la survenue de cancers bronchiques chez
des sujets de moins de 40 ans, avec éventuelle émergence pour ceux-ci de formes histologiques inhabituelles. Il en a été ainsi avec l’augmentation de consommation de tabacs blonds, moins chargés en goudrons, se substituant aux tabacs bruns et provoquant en quelques années un renversement de pourcentage en faveur des adénocarcinomes et aux dépens des épidermoïdes au sein des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules. Il paraît important d’informer l’ensemble des médecins et la population générale des risques, notamment cancérigènes, induits par la fumée de cannabis afin que disparaisse l’attractivité et la bonne image persistante de cette substance psycho-active encore 17 présentée par certains comme un médicament . Il faut enfin insister sur la fréquence croissante des addictions multiples (alcool/cannabis/ tabac) maintenant observées chez les jeunes, et dont les effets synergiques à long terme restent méconnus mais doivent inquiéter. ■
Références 1 Yousem SA, Hochholzer L. Mucoepidermoid tumors of the lung. Cancer 1987; 60: 1346-52. 2 Ferguson RP,Hasson J, Walker S. Metastatic lung cancer in a young marijuana smoker (letter). J Am Med Assoc 1989; 261: 41-2. 3 Klacsmann PG, Olson JL, Eggleston JC. Mucoepidermoid carcinoma of the bronchus: an electron microscopic study of the low grade and the high grade variants. Cancer 1979; 43: 1720-33. 4 Riquet M, Brière J, Paris E, Barthes le Pimpec F, Puyo P, Manac’h D. Tumeurs muco-épidermoïdes trachéo-bronchiques: à propos d’une série de 11 cas. Rev Mal Respir 1997; 14: 387-92. 5 Welsh JH, Maxson T, Jaksic T, Shahab I, Hicks J. Tracheobronchial mucoepidermoid carcinoma in childhood and adolescence: case report and review of the literature. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1998; 45: 265-73. 6 Vadasz P, Egervary M. Mucoepidermoid bronchial tumors: a review of 34 operated cases. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 17: 566-9. 7 Beck F, Legleye S. Usages de cannabis à la fin de l’adolescence : principaux resultats de l’enquête ESCAPAD2002 et évolutions récentes. BEH 2004; 13. 8 Van Hoozen BE, Cross CE. Marijuana: respiratory tract effects. Clin Rev Allergy Immunol 1997; 15: 243-69. 9 Ashton CH. Pharmacology and effects of cannabis: a brief review. Br J of Psychiatry 2001; 178: 101-6.
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10 Wu TC, Tashkin DP, Djahed B, Rose JE. Pulmonary hazards of smoking marijuana as compared with tobacco. N Engl J Med 1988; 318: 347-51. 11 Carriot F, Sasco AJ. Cannabis et cancer. Rev Epidemiol Sante Publique 2000; 48: 473-83. 12 Barsky SH, Roth MD, Kleerup EC, Simmons M, Tashkin DP. Histopathologic and molecular alterations in bronchial epithelium in habitual smokers of marijuana, cocaine, and/or tobacco. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1198-205. 13 Zhang ZF, Morgenstern H, Spitz MR, Tashkin DP, Yu GP, Marshall JR et al. Marijuana use and increased risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8: 1071-8. 14 Sridhar KS, Raub WA Jr, Weatherby NL, Metsch LR, Surratt HL, Inciardi JA et al. Possible role of marijuana smoking as a carcinogen in the development of lung cancer at a young age. J Psychoact Drugs 1994; 26: 285-8. 15 Hsairi M, Achour N, Zouari B, Ben Romdhane H, Achour A, Maalej M et al. Facteurs étiologiques du cancer bronchique primitif en Tunisie. La Tunisie Medicale 1993; 71: 265-8. 16 Johanson M, Mandhal N, Johanson L. Translocation 11-19 in a mucoepidermoid tumor of the lung. Cancer genet Cytogenet 1995; 140: 32-5. 17 de Jong FA, Engels FK, Mathijssen RH, van Zuylen L, Verweij J, Peters RP et al. Medicinal cannabis in oncology practice: still a bridge too far. J Clin Oncol 2005; 23: 2886-91.
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Service de pneumologie, Hôpital St-Antoine, AP-HP, Université Paris VI, Paris (75)
Correspondance: Bernard Lebeau, service de pneumologie, Hôpital St-Antoine, 184, rue du Faubourg St-Antoine, 75571 Paris Cedex 12. Tél.: 01 49 28 24 96 Fax: 01 49 28 22 83 bernard.lebeau@ sat.ap-hop-paris.fr
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Introduction Le carcinome muco-épidermoïde bronchique représente moins de 0,5 % des tumeurs malignes bronchopulmonaires. Les facteurs de risque ne sont pas connus avec précision. La consommation de cannabis pourrait être incriminée, comme le suggère cette observation. Observation Il s’agit d’un patient de 22 ans atteint d’un cancer muco-épidermoïde broncho-pulmonaire du lobe moyen. Ce jeune patient était un grand consommateur de tabac et de cannabis depuis l’âge de 11 ans. Commentaires Les relations entre cette tumeur rare et les intoxications de ce patient méritent d’être discutées. Le rôle cancérigène de la fumée de cannabis est à envisager. Il faut aussi insister sur les effets synergiques possibles d’addictions multiples, ici tabac et cannabis.
Introduction Bronchial mucoepidermoid carcinoma represents less than 0.5 % of malignant bronchopulmonary cancers. The factors of risk have not been clearly established. Consumption of cannabis could be incriminated, as is suggested by this case report. Observation A 22 year-old man presented with a mucoepidermoid carcinoma of the middle bronchopulmonary lobe. This young man had consumed large quantities of tobacco and cannabis since the age of eleven. Discussion The relationship between this rare tumour and the addictions in this patient merit further discussion. The oncogenic role of cannabis smoke should be envisaged, and emphasis placed on the possible synergic effects of multiple addiction, in this case tobacco and cannabis. B. Lebeau, C. Génot Presse Med 2005; 34: 1229-32 © 2005, Masson, Paris
e carcinome muco-épidermoïde bronchique est une tumeur maligne rare. Il représente moins de 0,5 % des tumeurs malignes broncho-pulmo1 naires primitives . C’est une tumeur épithéliale, naissant des canaux excréteurs des glandes bronchiques. Les facteurs de risque de cette tumeur ne sont pas encore clairement établis. Le tabac et d’autres carcinogènes connus ne paraissent pas impliqués de façon aussi évidente dans sa survenue que pour les épithéliomas courants. Ceux-ci ont récemment été associés à une importante consommation de cannabis, notam2 ment chez de jeunes usagers . La composition de la fumée de cannabis a de nombreux points communs avec celle du tabac. De multiples arguments scientifiques viennent à l’appui de l’affirmation du pouvoir cancérigène du cannabis fumé. Nous rapportons ici la première observation de tumeur muco-épidermoïde décelée chez un grand consommateur de cannabis, évoquant une possible relation causale, cette drogue pouvant être responsable d’une oncogenèse distincte de celle du tabac.
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Observation M. B., âgé de 22 ans, d’origine maghrébine et sans antécédent pathologique, a consulté le service des urgences d’un hôpital de la banlieue parisienne en octobre 2002, pour une douleur basi-thoracique droite antérieure traînante, existant depuis 6 semaines. Malgré l’absence de fièvre, le foyer radiologique du lobe moyen alors constaté sur le cliché thoracique, était considéré de nature infectieuse et traité pendant 2 semaines par une association amoxicilline-acide clavulanique par voie orale. En l’absence d’amélioration, la douleur augmentant, une fébricule apparaissant, le patient consultait à nouveau et était hospitalisé. Il avait maigri de 7 kg en quelques semaines avec fièvre à 38° C. Il existait un syndrome de condensation à la base pulmonaire droite. Le reste de l’examen physique était normal. Il n’y avait pas d’intoxication alcoolique. D’importantes consommations de tabac et de cannabis conjointes, débutées à l’âge de 11 ans, étaient reconnues, le chanvre étant La Presse Médicale - 1229
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Carcinome bronchique muco-épidermoïde chez un fumeur de cannabis âgé de 22 ans
fourni par le frère aîné, lui-même dealer. À partir de l’âge de 14 ans, la consommation atteignait environ 40 joints par jour. Le cannabis utilisé passait successivement de la forme marijuana (feuille) à des résines beiges puis noires avec des pouvoirs psycho-actifs croissants appréciés par le patient, qui remarquait parallèlement l’augmentation de leurs effets irritants sur ses bronches. Les examens complémentaires trouvaient un syndrome inflammatoire biologique avec hyperleucocytose à 13 900 éléments/mm3 et des sérologies VIH, VHB et VHC négatives. Les examens radiologiques (clichés standards et tomodensitométrie) mettaient en évidence une masse ganglio-tumorale développée à partir du lobe moyen, envahissant le médiastin, de 85 mm de plus grand diamètre, avec épanchement pleural de faible abondance associé. La ponction pleurale ramenait un liquide séro-fibrineux, de cellularité polymorphe, riche en éosinophiles, mais sans élément atypique. La fibroscopie bronchique trouvait une infiltration muqueuse inflammatoire dès le tronc inter médiaire, avec obstr uction de la lobaire moyenne dès son entrée par un bourgeon framboisé, très hémorragique; l’éperon trachéal était nettement élargi. Les prélèvements histologiques, biopsies et aspiration, faisaient déjà évoquer le diagnostic de carcinome muco-épidermoïde devant la présence de cellules à noyaux augmentés de volume, anisocaryotiques, à chromatine granuleuse ou marginée, souvent pourvues d’un nucléole proéminent, à cytoplasme éosinophile ou clair, plus ou moins bien limité. Une écho-endoscopie œsophagienne a été réalisée à la recherche d’une contre-indication régionale formelle à la thoracotomie pour exérèse, le bilan d’extension extra-thoracique étant resté négatif; cet examen a montré que la très volumineuse masse restait à distance des éléments médiastinaux majeurs, qu’elle n’envahissait ni la paroi œsophagienne, ni celle de la bronche principale. Une pneumonectomie droite a alors été réalisée, mais la résection tumorale n’a pas été radicale au niveau médiastinal. L’analyse de la pièce opératoire a confirmé le diagnostic de carcinome muco-épidermoïde de haut grade de malignité avec envahissement ganglionnaire médiastinal et pleural. Le patient nous a alors été adressé pour mise en œuvre d’une chimiothérapie adjuvante. Une association cis-platine et vinorelbine a été utilisée en première ligne avec progression tumorale locale, apparition de multiples nodules pleuraux et d’une métastase surrénale lors du bilan réalisé après 2 cycles. Deux cures de docétaxel ont été prescrites en deuxième ligne, sans plus
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Discussion Le carcinome muco-épidermoïde trachéo-bronchique appartient au groupe des tumeurs des glandes bronchiques, longtemps dénommé à tort “adénome bronchique”, avec une connotation bénigne qui ne sied absolument pas à ce type histologique dont il existe cependant 2 grades de malignité, distingués sur des critères histologiques bien définis par Klacsmann en 3 1979 . Les formes de bas-grade sont de très bon pronostic après traitement chirurgical, comme observé 4 dans les séries de ce type . La série médicale la plus 1 large est celle de Yousem et Hochholzer avec 58 cas dont la survie est de 95 % à 8 ans pour les tumeurs de bas-grade et de 66 % à 4 ans pour celles de haut grade. Le cas ici rapporté correspond donc à un très haut grade de malignité, très inhabituel chez les sujets jeunes atteints par cette tumeur qui peut toucher 5 l’enfant . Il était licite d’essayer de lui proposer un traitement chirurgical car il est le seul à pouvoir assurer une guérison à la condition d’une résection complète, la radiothérapie et la chimiothérapie n’ayant jamais démontré de réelle efficacité sur ce type tumo6 ral dans ses formes de haut grade de malignité . La double intoxication du patient peut-elle expliquer cette évolution dramatique? Dans leur série,Yousem et Hochholzer n’avaient que partiellement posé la question du tabagisme mais, pour les patients inter1 rogés, 13 sur 27 étaient fumeurs de tabac . Riquet 4 et al. en dénombrent 6 sur 11 . Dans ces 2 séries, le nombre de consommateurs de tabac est supérieur à la fréquence moyenne de l’intoxication tabagique dans la population générale. Aucun rapport potentiel entre cannabis et tumeur muco-épidermoïde n’a été rapporté jusqu’à maintenant mais la consommation de cette drogue s’est répandue depuis moins longtemps que celle du tabac et la cancérogenèse est un processus de longue durée. La banalisation de cette drogue et son faible coût relatif expliquent la rapide augmentation de son usage récemment constatée chez les adolescents français: la consommation a plus que doublé entre 1993 et 2002
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pour la génération des 17 ans, faisant qu’à la fin de l’adolescence plus de la moitié des 17-19 ans déclarent avoir déjà fumé du cannabis: 50,9 % des filles et 61,2 % des garçons à 18 ans l’ont essayé au moins une fois, 8,0 % et 21,2 % déclarent un usage régulier, soit 7 10 fois par mois ou plus . Actuellement, la majorité des utilisateurs cessent leur consommation vers la trentaine. Comme relevé pour le patient ici présenté, il existe plusieurs variétés de cannabis fumé: l’herbe, type marijuana, constituée de feuilles et f leurs séchées, de couleur brun verdâtre, contenant environ de 1 à 5 % de D-9-tétra hydrocannabinol (THC), la résine, type haschich et shit, extraite des bourgeons et des fleurs, vendue en barrettes foncées, fréquemment coupées de cirage ou de henné, contenant environ de 6 à 10 % de THC. L’huile enfin, extraite de la résine ou directement de la plante, ressemblant à du 8 goudron et fortement dosée en THC: 30 à 60 % .Ces différences portent aussi sur d’autres composants chimiques de la drogue, expliquant de potentiels effets toxiques distincts. De fait,“les” cannabis sont constitués d’environ 400 composites dont une soixantaine 9 de cannabinoïdes . Ces produits ont des effets neuropsychologiques (euphorie, dysphorie avec risque d’aggravation d’une psychose, augmentation des perceptions sensorielles avec risque d’hallucinations, troubles des performances cognitives, analgésie partielle, effets anti-émétique et stimulation de l’appétit utilisés dans certains pays en thérapeutique), des effets systémiques (tachycardie, hypotension, vasodilatation généralisée avec conjonctives rouges évocatrices de l’intoxication, irritation bronchique, effets oncogènes et immunosuppresseurs, anomalies de la reproduction dans les 2 sexes et risque obstétrical); les cannabinoïdes provoquent aussi des phénomènes 9 de tolérance et de dépendance . Ce sont les effets oncogènes que nous discuterons ici pour argumenter la possible relation cannabis-carcinome muco-épidermoïde.Toute combustion de substance vivante produit des hydrocarbures, du CO, des dérivés nitrés, etc. Fumées de tabac et de cannabis sont donc très proches mais cette dernière est 2 fois plus riche en hydrocarbures polycycliques aromatiques, dont le benzopyrène et le benzanthracène, 8 produits hautement cancérigènes . Les joints étant fumés sans filtre, avec une inhalation plus profonde suivie d’une apnée inspiratoire 4 fois plus longue que pour une cigarette, le volume inhalé de fumée de cannabis est augmenté d’un tiers par rapport à celui 10 d’une cigarette de tabac . Dans la marijuana, la teneur en goudrons atteint 40 à 56 mg, contre 12 mg pour le tabac, dose maximale actuellement autorisée
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11 pour le tabac au sein de l’Union Européenne . Pour 10 Wu et al. , 3 à 4 cigarettes de marijuana seraient aussi néfastes pour le poumon que 20 cigarettes de tabac. L’association cannabis-tabac a un effet additif. En 1998, Barsky et al. ont observé sur l’épithélium respiratoire de fumeurs de cannabis, une augmentation significative de l’expression de marqueurs protéiques de prolifération tel Ki 67 ou de l’expression de récepteurs aux facteurs de croissance mitogèniques tel 12 l’Epidermal Growth Factor (EGF-r) . Une accumulation de protéine p53 est aussi observée dans cette étude, traduisant la mise en jeu de cette signalisation en réponse à des dommages du matériel génétique des cellules épithéliales bronchiques. Le pouvoir mutagène de la fumée de cannabis a été démontré par plu11 sieurs études expérimentales in vitro et in vivo . Des arguments épidémiologiques sont venus confirmer ces travaux expérimentaux au cours des dernières années. Quatre-vingt dix cas de cancers des voies aéro-digestives supérieures ont été rapportés chez 11 des moins de 40 ans, fumeurs de cannabis , mais il s’agit d’une étude rétrospective. Plus probante est 13 donc l’étude cas-témoin de Zhang qui établit une relation entre cancers ORL et consommation de cannabis avec, après ajustement aux autres variables, un odds-ratio global de 2,6; ce rapport atteint 3,1 pour les moins de 55 ans, 4,9 pour ceux qui ont fumé plus de 5 ans et 5,4 pour ceux qui ont eu une intoxication régulière d’au moins 1 joint quotidien. En ce qui concerne les cancers broncho-pulmonaires, le cas de Ferguson et al. se rapproche du nôtre par la précocité de l’intoxication: régulière dès 11 ans, occasionnelle 2 depuis l’âge de 3 ans ! . Dans une cohorte de 110 patients, il est observé que les 13 cancéreux âgés de moins de 45 ans sont tous fumeurs de cannabis versus 6 % seulement pour les plus âgés, faisant évoquer le rôle d’une exposition à la fumée de cannabis chez 14 ces patients jeunes . Pour cette pathologie, il n’existe encore qu’une étude cas-témoins incluant 110 cancers bronchiques primitifs et trouvant un lien entre la survenue de ces cancers et l’importance de l’intoxication au cannabis avec un odds-ratio ajusté sur 15 l’âge, le sexe et le tabac de 8,2 . Pour les carcinomes muco-épidermoïdes, les facteurs de risque ne sont pas clairement définis du fait de la rareté actuelle de cette pathologie. La mise en jeu de facteurs génétiques est probable, d’autant que des cas de cette tumeur ont 7 été rapportés chez le très jeune enfant ; des études cytogénétiques récentes évoquent le rôle possible 16 d’une translocation 10-18 . La nature épithéliale de ces cancers naissant de glandes bronchiques exposées aux aéro-contaminants les rapproche logique-
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Carcinome bronchique muco-épidermoïde chez un fumeur de cannabis âgé de 22 ans
ment des cancers bronchiques courants. Toute substance cancérigène inhalée est, de ce fait, a priori suspecte de jouer un rôle dans leur genèse. Dans leur 1 série, Yousem et Hochholzer n’explorent que la consommation tabagique, retrouvant 80 % de fumeurs dans les tumeurs à haut grade de malignité, mais ils ne posent pas la question de l’intoxication au cannabis. Au vu de ce cas clinique et surtout des données ci-dessus relatées concernant la rapide augmen7 tation de l’usage de cette drogue , ses caractéristiques chimiques proches de celles du tabac, les arguments déjà fournis quant aux effets cancérigènes du cannabis, il devient nécessaire que tout interrogatoire clinique comporte des questions concernant cette éventuelle intoxication, notamment pour tout cas de cancer bronchique, quelle que soit son histologie. Les récentes modifications comportementales introduisant l’usage du cannabis pourraient induire, avec la latence habituelle liée à la lenteur de la croissance tumorale, la survenue de cancers bronchiques chez
des sujets de moins de 40 ans, avec éventuelle émergence pour ceux-ci de formes histologiques inhabituelles. Il en a été ainsi avec l’augmentation de consommation de tabacs blonds, moins chargés en goudrons, se substituant aux tabacs bruns et provoquant en quelques années un renversement de pourcentage en faveur des adénocarcinomes et aux dépens des épidermoïdes au sein des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules. Il paraît important d’informer l’ensemble des médecins et la population générale des risques, notamment cancérigènes, induits par la fumée de cannabis afin que disparaisse l’attractivité et la bonne image persistante de cette substance psycho-active encore 17 présentée par certains comme un médicament . Il faut enfin insister sur la fréquence croissante des addictions multiples (alcool/cannabis/ tabac) maintenant observées chez les jeunes, et dont les effets synergiques à long terme restent méconnus mais doivent inquiéter. ■
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