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Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours
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ARTICLE IN PRESS
THERAP-118; No. of Pages 4 Therapie (2016) xxx, xxx—xxx
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LETTRE À LA RÉDACTION Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours Dermatologic complications of long-term hydroxyurea therapy Mots clés Ulcères Keywords Ulcers
Hydroxycarbamide ; Complications cutanées ; Hydroxycarbamide; Cutaneous complications;
Abréviations
ADN HU IP KPP MP TDM
acide désoxyribonucléique hydroxyurée interphalangiennes kératodermie palmoplantaire métacarpo-phalangiennes tomodensitométrie
Introduction L’hydroxyurée (HU) est un antimétabolite, qui agit essentiellement sur la moelle osseuse. Il est principalement utilisé pour la prise en charge des syndromes myéloprolifératifs [1]. Ses effets indésirables dermatologiques sont multiples et fréquents notamment le développement d’ulcères cutanés [2,3]. Les plus évocateurs de ces effets sont une poïkilodermie, des pseudo-papules de Gottron ou des papules lichénoïdes des articulations métacarpo-phalangiennes (MP) et interphalangiennes (IP) [3—8]. Le plus sévère de ces effets indésirables, bien que rare, est la survenue de carcinomes cutanés [2,3]. Nous rapportons, chez un patient sous HU au long cours, la survenue d’un carcinome spinocellulaire, de pseudo-papules de Gottron et de plusieurs autres dermatoses. Observation Un patient âgé de 61 ans, suivi pour une polyglobulie de ® Vaquez sous HU (Hydréa ) à la dose de 1 g/j depuis six ans, nous a consulté pour l’apparition depuis 6 mois d’une tumeur infiltrée, ulcérée et recouverte d’un cratère hyperkératosique au niveau du premier espace interdigital de la main droite ainsi qu’une hyperpigtmeation diffuse, ichtyose du tronc et des membres (Fig. 1a et b). Le patient
était de phototype IV, sans antécédents d’exposition solaire prolongée, ni de traumatismes au siège de la tumeur et n’avait pas de lésions préexistantes. Le reste de l’examen cutané retrouvait au niveau de la joue gauche une plaque brune kératosique et rugueuse, ovalaire bien limitée, faisant 1 cm de grand axe. Sur le dos des mains, la peau en regard des articulations IP et MP prenait cet aspect papuleux et poïkilodermique rappelant les papules de Gottron (Fig. 1c). L’examen des ongles objectivait une mélanonychie en bandes larges et multiples des ongles des mains (Fig. 1c) ainsi qu’une onychodystrophie totale des ongles des orteils (Fig. 1d). Une raréfaction des cheveux, des cils, des sourcils et des poils du corps était également constatée. L’examen des muqueuses était sans particularités. L’examen cutané montrait également une kératodermie palmoplantaire (KPP) particulière par son aspect poïkilodermique (Fig. 1d et e). Cet aspect poïkilodermique débordait sur le dos des orteils et sur les faces latérales des pieds et des chevilles (Fig. 1d) avec une atteinte discrète des genoux (Fig. 1a). L’examen histologique de la biopsie cutanée de la tumeur de la main a conclu à un carcinome épidermoïde moyennement différencié infiltrant (Fig. 2a et b). Celui de la joue gauche a conclu à une kératose actinique (Fig. 2c) alors que celui de l’éruption poïkilodermique était non spécifique et n’avait pas montré de signes de vascularite (Fig. 2d). Le bilan immunologique était négatif et le dosage des enzymes musculaires était normal. Les prélèvements mycologiques des paumes, des plantes et des ongles étaient négatifs. Le bilan d’extension du carcinome spinocellulaire de la main (radiographie osseuse, échographie ganglionnaire et tomodensitométrie [TDM] thoraco-abdominale) n’a pas montré de localisations secondaires. Le patient a bénéficié d’une exérèse chirurgicale large du carcinome spinocellulaire avec greffe de la peau et de séances de cryothérapie pour la kératose actinique de la joue gauche. Un traitement symptomatique à base d’émollients et de photo-protecteurs externes était prescrit pour le reste du tégument. Ces manifestations dermatologiques ont été rattachées à la prise prolongée depuis plusieurs années de l’HU. L’arrêt de l’HU a été préconisé vu la gravité de ces effets indésirables. Elle a été remplacée par l’interféron alfa 2a (Roféron ® A ). L’évolution sur le plan dermatologique était très favorable à l’arrêt de l’HU avec une résolution quasi-complète des différentes dermatoses après 8 mois d’arrêt. Après un recul de 1 an de l’arrêt de l’HU, le patient n’a pas développé de nouvelles lésions cutanées et son hémopathie était stable.
Pour citer cet article : Mokni S, et al. Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009
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ARTICLE IN PRESS Lettre à la rédaction
Figure 1. a : ichtyose acquise ; b : carcinome spinocellulaire du 1er espace interdigital droit ; c : pseudo-papules de Gottron en regard des articulations des dos des mains et mélanonychie en bandes ; d et e : kératodermie plantaire poïkilodermique débordant sur les chevilles.
Figure 2. a : HE × 40 : carcinome spinocellulaire du 1er espace interdigital, bien différencié avec des massifs malpighiens qui se détachent de l’épiderme et infiltrent le derme moyen ; b : HE × 400 : carcinome spinocellulaire : présence de cellules dyskératosiques mitosiques et mauvaise délimitation des massifs dans un stroma fibro-inflammatoire ; c : HE × 200 : kératose actinique de la joue avec plusieurs atypies limitées au tiers inférieur de l’épiderme ; d : HE × 100 : kératodermie palmoplantaire poïkilodermique : hyperkératose parakératosique, amincissement du corps muqueux de malpighi, hyperplasie des vaisseaux du derme papillaire sans vascularite et discret infiltrat lymphocytaire diffus.
Pour citer cet article : Mokni S, et al. Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009
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Lettre à la rédaction Discussion L’HU est un inhibiteur non compétitif d’une enzyme, la ribonucléotide réductase, qui est nécessaire à la synthèse des désoxyribonucléotides à partir des ribonucléotides [1]. Une fois oxydée en métabolites actifs, ces médiateurs chimiques de l’HU vont inhiber une cascade de signaux, modulant ainsi l’expression de l’enzyme, son adhésion aux récepteurs et ses fonctions. Il en résulte un arrêt de la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et donc de la prolifération cellulaire [1]. Il n’est donc pas étonnant que l’HU ait des effets indésirables dermatologiques puisque son action concerne essentiellement les tissus à multiplication rapide, en particulier le revêtement cutanéo-muqueux [1—3]. Dans une étude rétrospective portant sur 3411 patients traités par HU au long cours [2], 5 % des patients ont développé des effets indésirables cutanéo-muqueux. Les ulcères cutanés représentaient la complication la plus fréquente dans 71 % des cas, suivis par les ulcérations muqueuses dans 17 % des cas et des dermatoses diverses dans 12 % des cas (kératoses, dyschromies, carcinomes basocellulaires. . .). Ces pathologies cutanéo-muqueuses survenaient chez des patients de la 6e décade avec une nette prédominance féminine [2]. La dose journalière moyenne de l’HU était de 1 g/j et la dose totale cumulée moyenne était d’environ 1500 g [2]. Dans une étude prospective sur 2 ans [3], parmi 26 patients sous HU au long cours, ont été observés une xérose cutanée chez 16 patients, une mélanonychie chez 8 patients, un ulcère de jambe chez 8 patients, des kératoses actiniques chez 8 patients, une hyperpigmentation diffuse chez 5 patients, une atrophie cutanée chez 4 patients, une alopécie modérée chez 2 patients, un carcinome spinocellulaire chez 2 patients, une éruption des dos des mains mimant un lichen plan chez 2 patients, une pseudo-dermatomyosite chez un patient et une ulcération buccale chez un patient. Notre patient a développé une KPP poïkilodermique particulière. Cet érythème poïkilodermique s’étendait aux articulations MP et IP où il prenait un aspect papuleux mimant les papules de Gottron. Il ne présentait cependant pas de myosite. Dem et al. [4] ont rapporté chez une patiente sous HU depuis 5 ans une KPP atrophique et télangiectasique, similaire à celle de notre malade, associée à une raréfaction des poils et à une alopécie. Dacey et Callen [5] ont rapporté l’apparition de pseudo-papules de Gottron en regard des articulations MP et IP associées à un érythème périunguéal et péri-orbitaire, sans développer de myosite, chez une patiente de 77 ans, sous HU depuis 5 ans. Oskay et al. [6] utilisent la dénomination d’éruption « dermatomyosite-like » pour décrire ce même aspect chez un patient de 69 ans, sous HU au long cours. Nofal et EI-Din ont considéré cette éruption comme une dermatomyosite amyopathique [7]. Cette dermatose très particulière à type de poïkilodermie ou de pseudo-papules de Gottron est donc assez spécifique de la prise chronique de l’HU. Daoud et al. l’ont dénommé « la dermatopathie à l’HU », entité nosologique qui associe une éruption poïkilodermique, un érythème, des squames et des pseudo-papules de Gottron des mains et des articulations [8]. L’apparition des ulcères cutanés distaux constitue la complication cutanée la plus commune attribuée à la prise de l’HU au long cours [2,3,9,10]. Il s’agit volontiers de petits
3 ulcères douloureux, multiples, bilatéraux et de siège périmalléolaire [2,3,9,10]. L’arrêt de l’HU associé aux soins locaux conduisent le plus souvent à la cicatrisation des ulcères dans un délai moyen de 5 mois qui réapparaissent si ré-introduction de l’HU [2]. Ces ulcères se compliquent volontiers de carcinomes épidermoïdes [9—15]. Le stress oxydant de l’ischémie chronique pourrait être impliqué dans leur pathogénie [1]. Worley et Glassman incriminent plutôt une vasculite dans la survenue des ulcérations puisqu’ils ont montré la présence d’une vascularite leucocytoclasique au sein des lésions poïkilodermiques [16]. Chez notre patient, l’examen histologique des lésions poïkilodermiques n’a pas montré de vascularite. La toxicité muqueuse est aussi fréquente après prise de l’HU au long cours [2,3,10]. Elle représente environ 20 % des complications dermatologiques de l’HU [10]. Il s’agit volontiers d’ulcérations buccales douloureuses d’aspect aphtoïde [2,10]. Elles disparaissent à l’arrêt ou à la réduction des doses de l’HU dans un délai moyen de 3 mois [2]. Les ulcérations buccales peuvent se cancériser au même titre que les ulcérations cutanées [14,15]. L’HU est un médicament dont la carcinogenèse est bien documentée. Le potentiel mutagène de cette molécule pourrait être expliqué par le stress oxydant qu’elle induit [1]. Ceci expliquerait la fréquence inhabituelle des cas de carcinomes spinocellulaires rapportés suite à la prise de l’HU au long cours [11—15]. L’exposition solaire potentialise cette carcinogenèse pour la peau exposée [17]. Chez notre patient, certes la kératose actinique et le carcinome épidermoïde étaient situés sur des zones découvertes et le rôle potentiel du soleil dans leur genèse ne peut être exclu. Cependant, l’exposition solaire n’explique pas la cancérisation des ulcères cutanés non exposés et des ulcération muqueuses après prise de l’HU au long cours [9—15]. L’HU est souvent responsable d’altérations unguéales [3,18—20]. Le plus souvent, il s’agit d’une mélanonychie diffuse ou en bandes longitudinales, comme observée chez notre patient [18—20]. En plus du rôle du phototype, ces effets pourraient être expliqués par l’effet toxique de l’HU sur le lit et la matrice unguéale, la photosensibilisation et la stimulation des mélanocytes matriciels [18—20]. La pigmentation des ongles est le plus souvent associée à une pigmentation cutanée diffuse [3], comme c’était le cas chez notre patient. Une raréfaction des cheveux et des poils, une xérose cutanée et une ichtyose acquise sont aussi souvent rapportées [3]. Les arguments d’imputabilité de l’HU dans la genèse de toutes ces dermatoses sont les observations similaires de la littérature, la prise prolongée d’un médicament à tropisme cutané, le délai long d’apparition des lésions, de 5 ans en moyenne après le début du traitement [2,3], et l’amélioration à l’arrêt de l’HU des divers symptômes observés. Ces différentes pathologies cutanéo-muqueuses induites par la prise prolongée de l’HU peuvent être classées en modifications non spécifiques et spécifiques. La xérose, la desquamation, l’atrophie cutanée, l’hyperpigmentation diffuse, les ulcères de jambe, l’alopécie, la mélanonychie et le développement de cancers cutanés sont non spécifiques. L’éruption poïkilodermique et les pseudo-papules de Gottron sont très caractéristiques de l’HU au long cours.
Pour citer cet article : Mokni S, et al. Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009
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Lettre à la rédaction
Toutes ces dermatoses dues à l’HU sont connues et décrites. L’originalité de notre observation est qu’elle est particulièrement démonstrative illustrant la quasi-totalité des effets indésirables dermatologiques de l’HU rapportés dans la littérature chez un même patient à l’exception des ulcères cutanéo-muqueux. Ces pathologies cutanées sont multiples et de gravité variable, le plus grave étant le développement de néoplasies. Les carcinomes spinocellulaires et les ulcérations cutanéo-muqueuses peuvent faire discuter l’arrêt du traitement. La pseudo-dermatomyosite ne doit pas conduire à des explorations inutiles et coûteuses. Le prescripteur doit être ainsi avisé de ces complications. Nous préconisons que la prescription de l’HU au long cours nécessite une surveillance par un examen dermatologique bi-annuel à partir de la 5e année de traitement et même après l’arrêt du traitement. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Kovacic P. Hydroxyurea (therapeutics and mechanism): metabolism, carbamoyl nitroso, nitroxyl, radicals, cell signaling and clinical applications. Med Hypotheses 2011;76:24—31. [2] Antonioli E, Guglielmelli P, Lisa Pieri L, Finazzi M, Rumi E, Martinelli V, et al. Hydroxyurea-related toxicity in 3411 patients with Ph -negative MPN. Am J Hematol 2012;87:552—4. [3] Salmon-Ehr V, Leborgne G, Vilque JP, Potron G, Bernard P. Secondary cutaneous effects of hydroxyurea: prospective study of 26 patients from a dermatologic consultation. Rev Med Interne 2000;21:30—4. [4] Dem A, Diallo M, Gaye Fall MC, Dieng MM, Gaye M, Touré P. Complications cutanées induites par l’hydroxyurée au long cours. Ann Dermatol Venereol 2008;135:800—1. [5] Dacey MJ, Callen JP. Hydroxyurea-induced dermatomyositislike eruption. J Am Acad Dermatol 2003;48:439—41. [6] Oskay T, Kutluay L, Ozyilkan O. Dermatomyositis-like eruption after long-term hydroxyurea therapy for polycythemiavera. Eur J Dermatol 2002;12:586—8. [7] Nofal A, EI-Din ES. Hydroxyurea-induced dermatomyositis: true amyopathic dermatomyositis or dermatomyositis-like eruption? Int J Dermatol 2012;51:535—41. [8] Daoud MS, Gibson LE, Pittelkow MR. Hydroxyurea dermopathy: a unique lichenoid eruption complicating long-term therapy with hydroxyurea. J Am Acad Dermatol 1997;36:178—82. [9] Quattrone F, Dini V, Barbanera S, Zerbinati N, Romanelli M. Cutaneous ulcers associated with hydroxyurea therapy. J Tissue Viability 2013;22(4):112—21. [10] Latagliata R, Spadea A, Cedrone M, Di Giandomenico J, De Muro M, Villivà N, et al. Symptomatic mucocutaneous toxicity of hydroxyurea in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: the Mister Hyde face of a safe drug. Cancer 2012;118:404—9.
[11] Aste N, Fumo G, Biggio P. Multiple squamous epitheliomas during long-term treatment with hydroxyurea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15:89—90. [12] Sanchez-Palacios C, Guitart J. Hydroxyurea-associated squamous dysplasia. J Am Acad Dermatol 2004;51:293—300. [13] Pamuk GE, Turgut B, Vural O, Demir M, Tek M, Altaner S. Metastatic squamous cell carcinoma of the skin in chronic myeloid leukaemia: complication of hydroxyurea therapy. Clin Lab Haematol 2003;25:329—31. [14] Estève V, Georgescu V, Heitzmann P, Martin L. Carcinomes cutanés et buccaux multiples après traitement par l’hydroxyurée. Ann Dermatol Venereol 2001;128:919—21. [15] De Benedittis M, Petruzzi M, Giardina C, Lo Muzio L, Favia G, Serpico R. Oral squamous cell carcinoma during long-term treatment with hydroxyurea. Clin Exp Dermatol 2004;29:605—7. [16] Worley B, Glassman SJ. Acral keratoses and leukocytoclastic vasculitis occurring during treatment of essential thrombocythaemia with hydroxyurea. Clin Exp Dermatol 2016;41: 166—9. [17] Béani JC. Ultraviolet A-induced DNA damage: role in skin cancer. Bull Acad Natl Med 2014;198:273—95. [18] Aste N, Fumo G, Contu F, Aste N, Biggio P. Nail pigmentation caused by hydroxyurea: report of 9 cases. J Am Acad Dermatol 2002;47:146—7. [19] Su PH, How CK, Yen DH, Huang MS. Melanonychia secondary to hydroxyurea. Intern Emerg Med 2012;7:289—90. [20] Ranawaka RR. Patterns of chromonychia during chemotherapy in patients with skin type V and outcome after 1 year of followup. Clin Exp Dermatol 2009;34(8):e920—6.
Sana Mokni a,∗ , Nadia Fetoui Ghariani a , Amina Aounallah a , Neila Fathallah b , Lobna Boussofara a , Wafa Saidi a , Chaker Ben Salem b , Badreddine Sriha c , Colendane Belajouza a , Mohamed Denguezli a , Najet Ghariani a , Rafiaa Nouira a a Service de dermatologie et de vénéréologie, hôpital universitaire Farhat Hached, 4000 Sousse, Tunisie b Département de pharmacologie, faculté de médecine, 4000 Sousse, Tunisie c Laboratoire d’anatomie et de cytologie pathologiques, hôpital universitaire Farhat Hached, 4000 Sousse, Tunisie ∗ Auteur
correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (S. Mokni) Rec ¸u le 28 janvier 2015 ; accepté le 19 mai 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009 0040-5957/© 2016 Société franc ¸aise de pharmacologie et de thérapeutique. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Mokni S, et al. Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009
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ADN HU IP KPP MP TDM
acide désoxyribonucléique hydroxyurée interphalangiennes kératodermie palmoplantaire métacarpo-phalangiennes tomodensitométrie
Introduction L’hydroxyurée (HU) est un antimétabolite, qui agit essentiellement sur la moelle osseuse. Il est principalement utilisé pour la prise en charge des syndromes myéloprolifératifs [1]. Ses effets indésirables dermatologiques sont multiples et fréquents notamment le développement d’ulcères cutanés [2,3]. Les plus évocateurs de ces effets sont une poïkilodermie, des pseudo-papules de Gottron ou des papules lichénoïdes des articulations métacarpo-phalangiennes (MP) et interphalangiennes (IP) [3—8]. Le plus sévère de ces effets indésirables, bien que rare, est la survenue de carcinomes cutanés [2,3]. Nous rapportons, chez un patient sous HU au long cours, la survenue d’un carcinome spinocellulaire, de pseudo-papules de Gottron et de plusieurs autres dermatoses. Observation Un patient âgé de 61 ans, suivi pour une polyglobulie de ® Vaquez sous HU (Hydréa ) à la dose de 1 g/j depuis six ans, nous a consulté pour l’apparition depuis 6 mois d’une tumeur infiltrée, ulcérée et recouverte d’un cratère hyperkératosique au niveau du premier espace interdigital de la main droite ainsi qu’une hyperpigtmeation diffuse, ichtyose du tronc et des membres (Fig. 1a et b). Le patient
était de phototype IV, sans antécédents d’exposition solaire prolongée, ni de traumatismes au siège de la tumeur et n’avait pas de lésions préexistantes. Le reste de l’examen cutané retrouvait au niveau de la joue gauche une plaque brune kératosique et rugueuse, ovalaire bien limitée, faisant 1 cm de grand axe. Sur le dos des mains, la peau en regard des articulations IP et MP prenait cet aspect papuleux et poïkilodermique rappelant les papules de Gottron (Fig. 1c). L’examen des ongles objectivait une mélanonychie en bandes larges et multiples des ongles des mains (Fig. 1c) ainsi qu’une onychodystrophie totale des ongles des orteils (Fig. 1d). Une raréfaction des cheveux, des cils, des sourcils et des poils du corps était également constatée. L’examen des muqueuses était sans particularités. L’examen cutané montrait également une kératodermie palmoplantaire (KPP) particulière par son aspect poïkilodermique (Fig. 1d et e). Cet aspect poïkilodermique débordait sur le dos des orteils et sur les faces latérales des pieds et des chevilles (Fig. 1d) avec une atteinte discrète des genoux (Fig. 1a). L’examen histologique de la biopsie cutanée de la tumeur de la main a conclu à un carcinome épidermoïde moyennement différencié infiltrant (Fig. 2a et b). Celui de la joue gauche a conclu à une kératose actinique (Fig. 2c) alors que celui de l’éruption poïkilodermique était non spécifique et n’avait pas montré de signes de vascularite (Fig. 2d). Le bilan immunologique était négatif et le dosage des enzymes musculaires était normal. Les prélèvements mycologiques des paumes, des plantes et des ongles étaient négatifs. Le bilan d’extension du carcinome spinocellulaire de la main (radiographie osseuse, échographie ganglionnaire et tomodensitométrie [TDM] thoraco-abdominale) n’a pas montré de localisations secondaires. Le patient a bénéficié d’une exérèse chirurgicale large du carcinome spinocellulaire avec greffe de la peau et de séances de cryothérapie pour la kératose actinique de la joue gauche. Un traitement symptomatique à base d’émollients et de photo-protecteurs externes était prescrit pour le reste du tégument. Ces manifestations dermatologiques ont été rattachées à la prise prolongée depuis plusieurs années de l’HU. L’arrêt de l’HU a été préconisé vu la gravité de ces effets indésirables. Elle a été remplacée par l’interféron alfa 2a (Roféron ® A ). L’évolution sur le plan dermatologique était très favorable à l’arrêt de l’HU avec une résolution quasi-complète des différentes dermatoses après 8 mois d’arrêt. Après un recul de 1 an de l’arrêt de l’HU, le patient n’a pas développé de nouvelles lésions cutanées et son hémopathie était stable.
Pour citer cet article : Mokni S, et al. Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009
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Figure 1. a : ichtyose acquise ; b : carcinome spinocellulaire du 1er espace interdigital droit ; c : pseudo-papules de Gottron en regard des articulations des dos des mains et mélanonychie en bandes ; d et e : kératodermie plantaire poïkilodermique débordant sur les chevilles.
Figure 2. a : HE × 40 : carcinome spinocellulaire du 1er espace interdigital, bien différencié avec des massifs malpighiens qui se détachent de l’épiderme et infiltrent le derme moyen ; b : HE × 400 : carcinome spinocellulaire : présence de cellules dyskératosiques mitosiques et mauvaise délimitation des massifs dans un stroma fibro-inflammatoire ; c : HE × 200 : kératose actinique de la joue avec plusieurs atypies limitées au tiers inférieur de l’épiderme ; d : HE × 100 : kératodermie palmoplantaire poïkilodermique : hyperkératose parakératosique, amincissement du corps muqueux de malpighi, hyperplasie des vaisseaux du derme papillaire sans vascularite et discret infiltrat lymphocytaire diffus.
Pour citer cet article : Mokni S, et al. Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009
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Lettre à la rédaction Discussion L’HU est un inhibiteur non compétitif d’une enzyme, la ribonucléotide réductase, qui est nécessaire à la synthèse des désoxyribonucléotides à partir des ribonucléotides [1]. Une fois oxydée en métabolites actifs, ces médiateurs chimiques de l’HU vont inhiber une cascade de signaux, modulant ainsi l’expression de l’enzyme, son adhésion aux récepteurs et ses fonctions. Il en résulte un arrêt de la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et donc de la prolifération cellulaire [1]. Il n’est donc pas étonnant que l’HU ait des effets indésirables dermatologiques puisque son action concerne essentiellement les tissus à multiplication rapide, en particulier le revêtement cutanéo-muqueux [1—3]. Dans une étude rétrospective portant sur 3411 patients traités par HU au long cours [2], 5 % des patients ont développé des effets indésirables cutanéo-muqueux. Les ulcères cutanés représentaient la complication la plus fréquente dans 71 % des cas, suivis par les ulcérations muqueuses dans 17 % des cas et des dermatoses diverses dans 12 % des cas (kératoses, dyschromies, carcinomes basocellulaires. . .). Ces pathologies cutanéo-muqueuses survenaient chez des patients de la 6e décade avec une nette prédominance féminine [2]. La dose journalière moyenne de l’HU était de 1 g/j et la dose totale cumulée moyenne était d’environ 1500 g [2]. Dans une étude prospective sur 2 ans [3], parmi 26 patients sous HU au long cours, ont été observés une xérose cutanée chez 16 patients, une mélanonychie chez 8 patients, un ulcère de jambe chez 8 patients, des kératoses actiniques chez 8 patients, une hyperpigmentation diffuse chez 5 patients, une atrophie cutanée chez 4 patients, une alopécie modérée chez 2 patients, un carcinome spinocellulaire chez 2 patients, une éruption des dos des mains mimant un lichen plan chez 2 patients, une pseudo-dermatomyosite chez un patient et une ulcération buccale chez un patient. Notre patient a développé une KPP poïkilodermique particulière. Cet érythème poïkilodermique s’étendait aux articulations MP et IP où il prenait un aspect papuleux mimant les papules de Gottron. Il ne présentait cependant pas de myosite. Dem et al. [4] ont rapporté chez une patiente sous HU depuis 5 ans une KPP atrophique et télangiectasique, similaire à celle de notre malade, associée à une raréfaction des poils et à une alopécie. Dacey et Callen [5] ont rapporté l’apparition de pseudo-papules de Gottron en regard des articulations MP et IP associées à un érythème périunguéal et péri-orbitaire, sans développer de myosite, chez une patiente de 77 ans, sous HU depuis 5 ans. Oskay et al. [6] utilisent la dénomination d’éruption « dermatomyosite-like » pour décrire ce même aspect chez un patient de 69 ans, sous HU au long cours. Nofal et EI-Din ont considéré cette éruption comme une dermatomyosite amyopathique [7]. Cette dermatose très particulière à type de poïkilodermie ou de pseudo-papules de Gottron est donc assez spécifique de la prise chronique de l’HU. Daoud et al. l’ont dénommé « la dermatopathie à l’HU », entité nosologique qui associe une éruption poïkilodermique, un érythème, des squames et des pseudo-papules de Gottron des mains et des articulations [8]. L’apparition des ulcères cutanés distaux constitue la complication cutanée la plus commune attribuée à la prise de l’HU au long cours [2,3,9,10]. Il s’agit volontiers de petits
3 ulcères douloureux, multiples, bilatéraux et de siège périmalléolaire [2,3,9,10]. L’arrêt de l’HU associé aux soins locaux conduisent le plus souvent à la cicatrisation des ulcères dans un délai moyen de 5 mois qui réapparaissent si ré-introduction de l’HU [2]. Ces ulcères se compliquent volontiers de carcinomes épidermoïdes [9—15]. Le stress oxydant de l’ischémie chronique pourrait être impliqué dans leur pathogénie [1]. Worley et Glassman incriminent plutôt une vasculite dans la survenue des ulcérations puisqu’ils ont montré la présence d’une vascularite leucocytoclasique au sein des lésions poïkilodermiques [16]. Chez notre patient, l’examen histologique des lésions poïkilodermiques n’a pas montré de vascularite. La toxicité muqueuse est aussi fréquente après prise de l’HU au long cours [2,3,10]. Elle représente environ 20 % des complications dermatologiques de l’HU [10]. Il s’agit volontiers d’ulcérations buccales douloureuses d’aspect aphtoïde [2,10]. Elles disparaissent à l’arrêt ou à la réduction des doses de l’HU dans un délai moyen de 3 mois [2]. Les ulcérations buccales peuvent se cancériser au même titre que les ulcérations cutanées [14,15]. L’HU est un médicament dont la carcinogenèse est bien documentée. Le potentiel mutagène de cette molécule pourrait être expliqué par le stress oxydant qu’elle induit [1]. Ceci expliquerait la fréquence inhabituelle des cas de carcinomes spinocellulaires rapportés suite à la prise de l’HU au long cours [11—15]. L’exposition solaire potentialise cette carcinogenèse pour la peau exposée [17]. Chez notre patient, certes la kératose actinique et le carcinome épidermoïde étaient situés sur des zones découvertes et le rôle potentiel du soleil dans leur genèse ne peut être exclu. Cependant, l’exposition solaire n’explique pas la cancérisation des ulcères cutanés non exposés et des ulcération muqueuses après prise de l’HU au long cours [9—15]. L’HU est souvent responsable d’altérations unguéales [3,18—20]. Le plus souvent, il s’agit d’une mélanonychie diffuse ou en bandes longitudinales, comme observée chez notre patient [18—20]. En plus du rôle du phototype, ces effets pourraient être expliqués par l’effet toxique de l’HU sur le lit et la matrice unguéale, la photosensibilisation et la stimulation des mélanocytes matriciels [18—20]. La pigmentation des ongles est le plus souvent associée à une pigmentation cutanée diffuse [3], comme c’était le cas chez notre patient. Une raréfaction des cheveux et des poils, une xérose cutanée et une ichtyose acquise sont aussi souvent rapportées [3]. Les arguments d’imputabilité de l’HU dans la genèse de toutes ces dermatoses sont les observations similaires de la littérature, la prise prolongée d’un médicament à tropisme cutané, le délai long d’apparition des lésions, de 5 ans en moyenne après le début du traitement [2,3], et l’amélioration à l’arrêt de l’HU des divers symptômes observés. Ces différentes pathologies cutanéo-muqueuses induites par la prise prolongée de l’HU peuvent être classées en modifications non spécifiques et spécifiques. La xérose, la desquamation, l’atrophie cutanée, l’hyperpigmentation diffuse, les ulcères de jambe, l’alopécie, la mélanonychie et le développement de cancers cutanés sont non spécifiques. L’éruption poïkilodermique et les pseudo-papules de Gottron sont très caractéristiques de l’HU au long cours.
Pour citer cet article : Mokni S, et al. Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009
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Toutes ces dermatoses dues à l’HU sont connues et décrites. L’originalité de notre observation est qu’elle est particulièrement démonstrative illustrant la quasi-totalité des effets indésirables dermatologiques de l’HU rapportés dans la littérature chez un même patient à l’exception des ulcères cutanéo-muqueux. Ces pathologies cutanées sont multiples et de gravité variable, le plus grave étant le développement de néoplasies. Les carcinomes spinocellulaires et les ulcérations cutanéo-muqueuses peuvent faire discuter l’arrêt du traitement. La pseudo-dermatomyosite ne doit pas conduire à des explorations inutiles et coûteuses. Le prescripteur doit être ainsi avisé de ces complications. Nous préconisons que la prescription de l’HU au long cours nécessite une surveillance par un examen dermatologique bi-annuel à partir de la 5e année de traitement et même après l’arrêt du traitement. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Kovacic P. Hydroxyurea (therapeutics and mechanism): metabolism, carbamoyl nitroso, nitroxyl, radicals, cell signaling and clinical applications. Med Hypotheses 2011;76:24—31. [2] Antonioli E, Guglielmelli P, Lisa Pieri L, Finazzi M, Rumi E, Martinelli V, et al. Hydroxyurea-related toxicity in 3411 patients with Ph -negative MPN. Am J Hematol 2012;87:552—4. [3] Salmon-Ehr V, Leborgne G, Vilque JP, Potron G, Bernard P. Secondary cutaneous effects of hydroxyurea: prospective study of 26 patients from a dermatologic consultation. Rev Med Interne 2000;21:30—4. [4] Dem A, Diallo M, Gaye Fall MC, Dieng MM, Gaye M, Touré P. Complications cutanées induites par l’hydroxyurée au long cours. Ann Dermatol Venereol 2008;135:800—1. [5] Dacey MJ, Callen JP. Hydroxyurea-induced dermatomyositislike eruption. J Am Acad Dermatol 2003;48:439—41. [6] Oskay T, Kutluay L, Ozyilkan O. Dermatomyositis-like eruption after long-term hydroxyurea therapy for polycythemiavera. Eur J Dermatol 2002;12:586—8. [7] Nofal A, EI-Din ES. Hydroxyurea-induced dermatomyositis: true amyopathic dermatomyositis or dermatomyositis-like eruption? Int J Dermatol 2012;51:535—41. [8] Daoud MS, Gibson LE, Pittelkow MR. Hydroxyurea dermopathy: a unique lichenoid eruption complicating long-term therapy with hydroxyurea. J Am Acad Dermatol 1997;36:178—82. [9] Quattrone F, Dini V, Barbanera S, Zerbinati N, Romanelli M. Cutaneous ulcers associated with hydroxyurea therapy. J Tissue Viability 2013;22(4):112—21. [10] Latagliata R, Spadea A, Cedrone M, Di Giandomenico J, De Muro M, Villivà N, et al. Symptomatic mucocutaneous toxicity of hydroxyurea in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: the Mister Hyde face of a safe drug. Cancer 2012;118:404—9.
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Sana Mokni a,∗ , Nadia Fetoui Ghariani a , Amina Aounallah a , Neila Fathallah b , Lobna Boussofara a , Wafa Saidi a , Chaker Ben Salem b , Badreddine Sriha c , Colendane Belajouza a , Mohamed Denguezli a , Najet Ghariani a , Rafiaa Nouira a a Service de dermatologie et de vénéréologie, hôpital universitaire Farhat Hached, 4000 Sousse, Tunisie b Département de pharmacologie, faculté de médecine, 4000 Sousse, Tunisie c Laboratoire d’anatomie et de cytologie pathologiques, hôpital universitaire Farhat Hached, 4000 Sousse, Tunisie ∗ Auteur
correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (S. Mokni) Rec ¸u le 28 janvier 2015 ; accepté le 19 mai 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009 0040-5957/© 2016 Société franc ¸aise de pharmacologie et de thérapeutique. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Mokni S, et al. Complications dermatologiques de l’hydroxyurée au long cours. Therapie (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.05.009