Déficit acquis en Antithrombine et hemofiltration

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D6ficit acquis en Antithrombine et h6mofiltration Antithrombine deficit and continuous renal replacement therapy O. Joannes-Boyau 1., M. Lafargue ], P.-M. Honor6 2, B. Gauche 3, G.

Janvier l

l Service d'anesth6sie-r~animation I1, C H U de Bordeaux, Hopital Haut-Ldvbque, Pessac, 2 Intensive care unit, St-Pierre Para-University Hospital, Ottignies Louvain-La-Neuve, Belgium, -~Service de r~animation polyvalente, C H G Robert-Boulin. Libourne

R~sum~ I n t r o d u c t i o n . - L'h6mofiltration (HF) est fr6quente dans la prise en charge des patients en choc septique et peut se compliquer de thromboses pr6coces des filtres (< 24h) en raison de conditions pro-coagulantes majeures. Le but de cette Etude 6tait de d6terminer s'il existe un lien entre d6ficit en antithrombine (AT) et thromboses pr6coces des filtres et si sa suppl6mentation permet de diminuer ces 6pisodes. Nous avons 6galement compar6 deux m6thodes de suppl6mentation : Bolus (dose = poids × (100-taux initial) / 1,5) versus Perfusion Continue (30 UI/kg/h). M a t e r i e l e t m ~ t h o d e s . - l~tude multicentrique, conduite de mars 2003 ~ mai 2004 sur deux centres hospitaliers (CHU et CHG) dans trois r6animations. 28 patients en choc septique ont 6t6 inclus. Tous 6taient trait6s par HF et anticoagul6s par de l'h6parine standard. L ' A T 6tait dos6e avant le branchement en HF puis tousles jours, une suppl6mentation 6tait raise en route apr~s deux thromboses pr6coces : Bolus (CHG) et perfusion continue (CHU). R ~ s u l t a t s . - Le taux initial d ' A T est bas avec une m6diane h 45,4 % (16 % - 69 %). La restauration d'un taux sup6rieur ~ 60 % permet l'allongement de la dur6e de vie moyenne du filtre de 15,2 h ~t 33,2 h (p < 0,05). On note un taux d'AT plus stable dans le groupe continue. L'analyse par r6gression lin6aire montre une corr61ation hautement significative (p < 0,001) entre I'AT et le logarithme de la dur6e de vie du filtre. D i s c u s s i o n . - En HF dans le sepsis, la dur6e de vie du filtre est 6troitement corr616e au taux d'AT, qui lorsqu'il est inf6rieur ?~60 % repr6sente un risque important de thrombose pr6coce du filtre. Une suppl6mentation simple en AT permet une restauration de l'activit6 du couple HNF/AT et une augmentation d'un facteur 2 de la dur6e de vie moyenne des filtres. La perfusion en continue semble pr6f6rable. Le rapport coOt/efficacit6 du traitement reste cependant ~ 6valuer. © Elsevier Masson 2006 SAS. Tous droits r6serv6s.

Abstract O b j e c t i v e . - Continuous renal replacement therapy (CRRT) is widely used in the management of septic patient with acute renal failure (ARF). Short filter lifespan (<24h) is a major concern and could result of a procoagulating state. The aim of this work is to study the relationship between antithrombin (AT) deficit and early filter clotting, and whether supplementation of AT could increase filter lifespan. We also compare two different methods for supplementation : Bolus Vs Continuous Infusion. D e s i g n a n d S e t t i n g . - The authors conducted a two center prospective study from March 2003 till May 2004. Patients: Twenty-seven patients in septic shock and ARF were included and treated by CRRT. Unfractionned heparin (UHF) was used for anticoagulation. Supplementation was started after two early filters's clotting with the two different methods. Measurements and main results: The level of AT was measured before CRRT and every day. The risk of thromboses increases dramatically at a threshold rate of 60 %. Supplementation allows a longer filter lifespan (15,2 h to 33,2h). Continuous infusion allows better

* Auteur Correspondant. Adresse e-mail : [email protected].

Ce travail a 6t6 r6alis6 avec le soutien des laboratoires LFB. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits r6serv6s.

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R e s u l t s . - 48,5 h vs. 27,8 h for bolus method. The loglinear regression with frailty is statistically significant shows a high correlation between filter lifespan logarithm and AT level (P
Morts clds : Antithrombine ; Anticoagulation ; ISchec rdnal aigu ; Durde de vie de filtre ; HEmofiltration Keywords: Antithrombin; Anticoagulation; Acute renal failure; Filter lifespan; Continuous renal replacement therapy

1. Introduction L'hEmofiltration est devenue une arme ma~tresse dans le traitement de l'insuffisance rdnale aiguE en reanimation, et notamment chez les patients septiques instables hEmodynamiquement. Mais ces patients prEsentent souvent des profils d'hypercoagulabilitE, dus ~t un syndrome inflammatoire majeur et au deficit acquis en certaines protEines de la coagulation. Cette hypercoagulabilitE engendre parfois des thromboses itEratives des filtres, ndcessitant des changements rEpEtEs des circuits d'hEmofiltration, et ainsi un cofit important en personnel et materiel, et surtout une perte du temps de traitement d'hdmofiltration. L ' a n t i t h r o m b i n e (AT), protEine anticoagulante endog~ne, est connue pour atre diminude au cours du sepsis mais aussi dans les techniques de circulation extra corporelle. L'Etude de l'impact de ce deficit et de sa supplementation est d'un intEr~t Evident dans l'optimisation de la prise en charge des thromboses des circuits d'hdmofiltration.

2. REsumE L'antithrombine (AT) est le cofacteur indispensable de l'activit6 anticoagulante de l'hdparine, et agit, aprbs liaison avec cette derni~re, prEfErentiellement sur les facteurs x et ii activEs. Mais I ' A T est trEs souvent dEficitaire chez les patients de reanimation, et ce pour de multiples raisons pouvant parfois atre assocides. La premiere cause de deficit en AT fut dEcrite dans les annEes soixante-dix par Marciniak, dans une Etude o~ il montrait que l'utilisation d'hEparine comme anticoagulant engendrait une consommation importante en AT et conduisait ?~terme ~ une diminution significative de son activitE [1]. D'autres Etudes ont montr6 par la suite qu'une insuffisance hEpatocellulaire, notamment dans le cadre d'hEpatites fulminantes, 6tait la cause d'un deficit acquis en AT, darts ce cas par perte de la production par le foie et donc d'dpuisement par absence du renouvellement de I'AT utilisEe [2]. Mais ce sont les troubles de la coagulation au ddcours de la circulation extracorporelle (CEC) en chirurgie cardiaque qui dEclench&ent une importante activit6 de recherche sur le ddficit acquis en AT. En effet, de nombreux auteurs ont rapportE l'existence d'un deficit en AT

post-chirurgie cardiaque, probablement cause par plusieurs parambtres associEs tels que l'utilisation d'hdparine ou le contact sang-circuit de CEC [3, 4]. Ces diffErentes Etudes ont Egalement montrEs les consequences potentiellement dElEtbres d'un deficit en AT, avec des risques de thromboses per- et postopEratoire non ndgligeable, et les effets correcteurs bEnEfiques d ' u n e supplementation adequate. Enfin quelques Etudes intEressantes chez des patients en hEmodialyse intermittente, mais quasiment aucune sur l'hEmofiltration continue. Dans les anndes quatre-vingts d'abord, deux Etudes sur une vingtaine de patients en dialyse chronique ont montrE une correlation importante entre la durde de dialyse et la diminution du taux d ' A T et des plaquettes [5, 6] ainsi qu'un intEr~t potentiel de la supplementation en AT qui permettait de pouvoir dialyser des patients qui jusqu'alors prEsentaient des thromboses itEratives prEcoces des filtres [7]. Puis Bastien et al. ont Etudid les causes des thromboses prdcoces des filtres, chez 25 patients hEmofiltrEs apr~s chirurgie cardiaque, et ont retrouvE une correlation importante avec un taux d ' A T bas (50 % de t h r o m b o s e s q u a n d AT<70 %). La supplementation en AT avait alors permis de diminuer de moitiE le nombre des thromboses (abstract prEsentE au congrbs de la SFAR en 1998). Ensuite, Shulman, en 2002, a retrouvE des rEsultats similaires lors d'dtudes faites en laboratoire, e t a montrE que la supplementation en AT par l'intermEdiaire de plasma frais congel6 permettait d'augreenter la durde de vie des filtres [8]. Enfin, Kustogiannis, lors d'une Etude de 2005, sur le citrate, a montr6 que le dEficit en AT Etait un facteur prddictif indEpendant de thrombose de filtre d'hEmofiltration [9]. Les raisons de ce deficit en AT sont multiples, mais il est stir qu'il ne s'agit pas d'une filtration de cette dernibre. En effet, Singer a bien montrE que l'hEparine n'dtait pas 61iminee par la filtration malgrd son faible poids molEculaire [ 10], il enest de marne pour I'AT, qui avec un poids molEculaire de l'ordre de 60 000 daltons, ne peut ~tre filtrd par les filtres couramment utilisE avec des c u t - o f f e n t r e 30 et 50 000 daltons (les filtres ~ haute permEabilitd et les plasmafiltres sont 5 part). I1 s'agit plut6t du contact sang-membrane, qui crEe une <>de la molecule d ' A T et qui est assez dEpendant du type de membrane, I'AN69 6tant plus thrombogbne que les autres, le Facteur Xll a ayant un r61e de t r i g g e r important [10]. Rdcemment, Lu et al. ont dtudid la pharma-

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cocinEtique de I'AT, et ont montrE qu'il s'agissait d'un modble ~ deux compartiments, avec une demi-vie de distribution de l'ordre de 196 minutes, et une demi-vie d'Elimination d'environ 42 heures [11]. Une dose d ' A T permet d'augmenter le taux du patient d'environ 1,5 % par 100 UI substituEes, avec une demi-vie d'Elimination de l'ordre de 48 heures. Seulement en pEriode septique, et plus encore s'il existe un choc, la donne est profondEment changEe, et la demi-vie d'Elimination peut tomber h 4 heures. I1 est ainsi facilement comprehensible qu'une dose unique de supplEmentation chez un patient en choc septique ne corrigera son deficit que temporairement, et qu'il faudra donc prolonger la supplementation tant que durera le dEsEquilibre. Une Etude retrospective rEcente retrouve une correlation importante entre un taux d'AT bas (infErieur h 70 %) et les thromboses prEcoces des filtres [ 12] Deux Etudes ont EtE menEes sur Bordeaux ~t ce sujet. Une premi&e Etude pharmacocinEtique avait permis de montrer que la supplementation en AT de malade en choc septique, avec un deficit acquis en AT, permettait d'Eviter des thromboses itEratives prEcoces de filtre, mais qu'il fallait prolonger la supplementation dans le temps pour Eviter la rEapparition du probl~me [13]. La deuxi~me Etude, menEe sur deux centres (Bordeaux et Libourne) a dEmontrE qu'une relation Etroite existait entre deficit en AT et longEvitE du filtre, la durEe de vie moyenne passant en effet de 15,2 heures pour un taux d'AT inf&ieur ~t 60 % ~ 33 heures pour un taux supErieur. Cette Etude a Egalement montrE que la supplEmentation en AT permettait de corriger dans la plupart des cas les thromboses itEratives prEcoces des filtres des malades septiques. I1 existe une relation Etroite entre la durEe de vie du filtre et le taux d'AT, montrEe par une analyse de regression linEaire (SchEma 1). Deux techniques de supplementation avaient EtE utilisEes, une mEthode par bolus et une par infusion continue, cette dernibre c'est rEvElee beaucoup plus efficace pour maintenir un taux d'AT stable au dessus de 60 % [14] (Fig. 1).

3. Conclusion Le deficit acquis en AT est assez frequent chez les malades de reanimation, particuli&ement en pEriode septique, et est une cause courante de thromboses prEcoces des circuits d'hEmofiltration. Le suivi du taux d'AT chez ces patients, et sa supplementation en cas de deficit parait &re une voie intEressante pour surmonter le probl~me des thromboses des illtres. Le cofit de cette mEthode reste important s'il est uniquement compare au prix d'un circuit d'hEmofiltration, mais si l'on prend en compte le temps infirmier et medical perdu, le temps de traitement perdu, la perte sanguine pour chaque thrombose de filtre, le rapport de cofit semble s'inverser. II faudra Evidemment d' autres Etudes plus importantes pour conclure sur tous ces points, mais dans ces situations difficiles, la supplementation en AT semble &re un recours non nEgligeable.

Relationship log filter lifespan/AT activity level

~3

g: I

AT(%) Fig. l. R6gressionlin6aire durapportdur6e de vie du filtre/taux antithrombine (AT).

R~f~rences [1] ]2]

[3]

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[5]

[6] [7]

[8]

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[l 1]

[12]

[ 13]

[14]

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