- Email: [email protected]
Thromboses récidivantes gravidiques et déficit en antithrombine
J Gynecol Obstet Biol Reprod 2004 ; 33 : 330-333.
Fait clinique Thromboses récidivantes gravidiques et déficit en antithrombine C. Schumacker-Blay*, F. Fischer**, A. Appert**, A. Lallia***, M. Carlon***, J. Dellamonica***, D. Jambou**, B. Marabelle****, A. Bongain* * Service de Gynécologie-Obstétrique-Reproduction et de Médecine Fœtale. ** Laboratoire Central d’Hématologie. *** Service d’Anesthésie-Réanimation, CHU de Nice-Sophia-Antipolis, Hôpital de l’Archet 2, Centre Femme-Mère-Enfant, 151, route de Saint-Antoine-de-Ginestière, BP 3079, 06202 Nice Cedex 3. **** Angéiologue, 3, boulevard Victor-Hugo, 06130 Grasse. RÉSUMÉ Rapporter le cas de Madame B, âgée de 23 ans, porteuse d’un déficit constitutionnel familial en antithrombine (AT) et traitée par anti-vitamine K (AVK) depuis l’âge de 4 ans. Après un relais par héparine calcique à dose prophylactique au début de sa première grossesse, elle présenta un premier épisode thrombotique à 9 semaines d’aménorrhée (SA), puis un deuxième épisode thrombotique sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose curative à 19 SA. Du fait d’un déficit sévère en AT, des perfusions régulières de concentrés d’antithrombine d’origine humaine ont été nécessaires jusqu’à l’accouchement pour permettre une anticoagulation efficace par les HBPM. Les patientes porteuses d’un déficit en antithrombine sont à très hauts risques de thromboses veineuses pendant la grossesse et le post-partum, nous préciserons donc les points importants de leur prise en charge pendant cette période. Mots-clés : Déficit en antithrombine • Prophylaxie thromboembolique • Thrombophlébite veineuse • Grossesse • Traitement par concentré d’antithrombine. SUMMARY: Repeated thromboembolism during pregnancy with constitutional antithrombin deficiency. We report the case of a twenty-three-year old woman with constitutional antithrombin deficiency, who had oral anticoagulation since she was four years old. During her first pregnancy, after the introduction of unfractionated heparin prophylactic therapy, she presented a first venous thromboembolism at nine weeks, and a second one with low-molecular-weight heparin therapy at nineteen weeks. Because of a severe antithombin deficiency, regular infusions of antithrombin concentrates were necessary until delivery to ensure effective anticoagulation by heparin. Patients with antithrombin deficiency have a very high risk of venous thromboses during the pregnancy and post-partum. We discuss the significant points of management for this period. Key words: Antithrombin deficiency • Thromboprophylaxis • Venous thromboembolism • Pregnancy • Antithrombin concentrates therapy.
OBSERVATION L’histoire de la maladie commence à l’âge de 4 ans, lorsque Mme B. présente une phlébite du membre inférieur droit, sans facteur favorisant, révélant son déficit en AT (dosé alors à 0,13 g/l, donnée issue de son carnet de santé ne précisant pas la valeur normale). Après une héparinothérapie inefficace, elle sera traitée par Tromexane® (coumarinique), puis restera sous anti-vitamine K (AVK) au long cours. L’interrogatoire révèle que son père est également porteur asymptomatique de ce déficit et que son oncle est décédé d’une embolie pulmonaire. À l’âge de 23 ans, au cours de sa première grossesse, le Sintrom® (acénocoumarol) est interrompu et un traitement par
héparine calcique est introduit à dose prophylactique : calciparine 0,2 ml (= 5 000 UI) × 2/jour, avec surveillance régulière des plaquettes. Quinze jours après le relais et à la suite d’un voyage en avion, la patiente présente un premier épisode thrombotique à 9 semaines d’aménorrhée (SA) : thrombose profonde fémoro-poplitée étendue du membre inférieur droit. L’évolution clinique est favorable sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose curative : une injection d’Innohep® (tinzaparine sodique) 0,5 ml (10 000 UI anti-Xa) quotidienne avec une activité anti-Xa plasmatique supérieure à 0,5 UI/ml, associée à des bas de contention veineuse (portés à droite seulement par la patiente). À 16 SA, devant une activité anti-Xa plasmatique insuffisante (0,44 UI/ml), la posologie de l’Innohep ® est portée à
Tirés à part : A. Bongain, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected] Reçu le 17 avril 2003. Avis du Comité de Lecture le 20 octobre 2003. Définitivement accepté le 27 février 2004.
© MASSON, Paris, 2004.
Fait clinique • Thromboses récidivantes gravidiques et déficit en antithrombine
0,7 ml/24 h (= 14 000 UI anti-Xa). La patiente sera hospitalisée à 19 SA en raison d’une douleur au membre inférieur controlatéral : l’échographie retrouve alors une thrombose du membre inférieur gauche. À l’admission, l’activité anti-Xa plasmatique est inférieure à 0,1 UI/ml, le taux d’anti-thrombine est à 38 % et il existe une CIVD biologique. L’Innohep® est remplacée par la Fragmine® (daltéparine sodique) : 5 000 UI anti-Xa, 2 injections par jour. Devant l’inefficacité thérapeutique : activité anti-Xa inférieure à 0,2 UI/ml (pour une zone thérapeutique attendue entre 0,5 et 1), la posologie de la Fragmine® est augmentée jusqu’à Fragmine® 10 000 UI anti-Xa × 2 par jour. Malgré cela, le traitement reste inefficace, l’échographie des membres inférieurs montrant un processus thrombotique extensif à 19 SA + 3 j. À 19 SA + 4 j, après avis spécialisé, un traitement par antithrombine d’origine humaine (Aclotine®) est instauré en plus de la Fragmine® 10 000 UI anti-Xa × 2 par jour. La posologie initiale de l’Aclotine® est calculée en fonction du poids : 40 UI/kg/ 24 heures. Le rythme des perfusions et les posologies sont ensuite adaptés aux taux plasmatiques d’AT. Le but est de maintenir un taux supérieur à 80 % en résiduel (prélèvement effectué juste avant la perfusion d’Aclotine®) jusqu’à l’amélioration clinique et la stabilisation du thrombus à l’échographie (à 20 SA + 1 j). Ces perfusions d’Aclotine® ont permis une efficacité thérapeutique de la Fragmine® avec maintien d’une activité antiXa supérieure à 0,5 UI/ml. La poursuite d’un traitement par Aclotine ® + Fragmine® pendant toute la grossesse a été préférée à un traitement par AVK, évitant ainsi une adaptation délicate et risquée pour la patiente lors des 2 relais HBPM-AVK et AVK-HBPM avant l’accouchement. Le rythme et les posologies d’Aclotine ® ont ensuite été adaptés au taux d’antithrombine résiduel et à l’activité antiXa : elle a donc bénéficié d’injections biquotidiennes de Fragmine® 10 000 UI anti-XA, associées à des perfusions d’Aclotine® 3 000 unités toutes les 48 heures de 21 à 27 SA, puis 4 000 unités toutes les 48 heures de 28 à 37 SA. Un bilan d’hémostase complet a permis de découvrir une anomalie thrombophile surajoutée à son déficit en antithrombine : une résistance à la protéine C activée, liée à la présence de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur V Leiden), à l’état hétérozygote. L’accouchement est déclenché dès la maturité fœtale, à 37 SA. Mme B. est hospitalisée à 36 SA + 6 j. À l’admission, elle bénéficie d’une perfusion d’Aclotine® 4 000 unités + Fragmine® 10 000 UI anti-Xa matin et soir. Le lendemain, à 37 SA, elle est déclenchée le matin par un gel de prostaglandine (Prépidil®) et elle bénéficie d’une injection de Fragmine ® 10 000 UI anti-Xa le matin puis, devant la faible modification cervicale et des contractions utérines peu fréquentes, la deuxième injection de Fragmine® 10 000 UI anti-Xa est maintenue le soir. Le lendemain matin, le déclenchement est poursuivi par une perfusion d’oxytocine : Syntocinon®. Elle est mise sous seringue auto-poussante (SAP) d’Aclotine® 1 000 unités sur 12 heures et SAP d’héparine 12 500 unités sur 12 heures, qui sont arrêtées 2 heures avant l’expulsion. Après un travail de 5 heures, elle donne naissance à une fille de 2 650 g (Apgar 10.10.10). La délivrance dirigée s’effectue sans hémorragie. En post-partum immédiat, le bilan biologique est le suivant : activité anti-Xa = 0,39 UI/ml, TCA = 33 secondes
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 33, n° 4, 2004
(témoin : 33 secondes), fibrinogène = 6 g/l (normale 2-4 g/l), plaquettes = 222 × 109/l (normale 150-400 & times ; 109/l), hémoglobine = 7,1 mmol/l (normale 7,4-9 mmol/l). Dès la sixième heure post-partum, la patiente bénéficie d’une injection de Fragmine 7 500 UI anti-Xa, associée à une perfusion continue de 2 000 unités d’Aclotine sur 24 heures. La Fragmine® est ensuite poursuivie : 2 injections de Fragmine® 10 000 unités par jour, associée à des perfusions d’Aclotine toutes les 48 heures. Le Sintrom® est débuté à J 4. La Fragmine® et l’Aclotine® sont arrêtées à J 10 lorsque l’INR est égal à 3 et reste stable sur 48 h. La patiente a demandé une contraception définitive et a réclamé après informations une ligature des trompes réalisée 3 mois après l’accouchement. Le contrôle du taux d’antithrombine à distance (dosage de l’activité antithrombine par méthode chromogène, ce qui correspond à l’activité fonctionnelle de l’antithrombine) retrouve une valeur de base à 49 % (normale 80-100 %). Le bilan d’hémostase montre que sa fille est également porteuse d’un déficit en antithrombine à 45 %.
DISCUSSION
Ce cas clinique met en évidence la difficulté de la prévention et de la prise en charge d’une thrombose pendant la grossesse chez une patiente porteuse d’un déficit en antithrombine. Ces patientes doivent en effet être considérées comme à hauts risques de thrombose pendant la grossesse et le post-partum au même titre que les patientes enceintes porteuses d’une valve mécanique, et à la différence des patientes à risque élevé (déficit en PS, PC, mutations du Facteur V ou Facteur II) [1]. La prévalence des thromboses atteint ainsi 35 à 40 % chez les patientes porteuses d’un déficit en AT asymptomatique [2]. Certains facteurs peuvent sensiblement augmenter ce risque : — des antécédents thrombo-emboliques personnels ou familiaux ; — une anticoagulation orale au long cours (témoin d’un état thrombophile) ; — il conviendra de rechercher des anomalies thrombophiles associées, surtout si le diagnostic du déficit est ancien avec un bilan biologique incomplet, comme c’était le cas chez cette patiente qui présentait également une résistance à la protéine C activée liée à une mutation G1691A du gène du facteur V à l’état hétérozygote. Le bilan de thrombophilie complet doit ainsi rechercher : un déficit en antithrombine, en protéine C, en protéine S, une résistance à la protéine C activée, des mutations (facteur V Leiden, mutation G20210A du gène de la prothrombine), un syndrome des antiphospholipides, une hyperhomocystéinémie ;
331
C. Schumacker-Blay et collaborateurs
— des facteurs précipitants (obésité, alitement prolongé, âge supérieur à 35 ans, parité élevée, traumatisme, césarienne, extraction fœtale instrumentale). Chez ces patientes à très hauts risques, la prophylaxie antithrombotique comportera le port de bas de contention, associé à une anticoagulation à doses curatives pendant toute la grossesse et pendant 6 à 12 semaines en post-partum. C’est d’ailleurs une prévention anti-thrombotique insuffisante chez cette patiente qui probablement conduit à la survenue d’une première phlébite à 9 SA. Avant la conception, la patiente devra être informée des risques thrombo-emboliques accrus pendant la grossesse et des différentes prises en charge possibles. Chez les patientes sous anticoagulant oral, il existe un risque de malformation fœtale (6,4 % si prise d’AVK entre 6 et 12 SA). Le risque n’est pas augmenté s’il y a une exposition en dehors de cette période [3]. On pourra mettre en place soit un traitement par héparine avant la conception, soit un traitement par héparine dès le diagnostic précoce de grossesse (avant 6 SA). Une héparinothérapie antéconceptionelle expose la patiente à une héparinothérapie prolongée, cela n’est donc à envisager que pour des couples ayant fait preuve de leur fertilité. Pendant la grossesse, on pourra utiliser de l’héparine non fractionnée ou des héparines de bas poids moléculaire, associées à une surveillance régulière des plaquettes. Il n’y a pas encore de consensus concernant la dose quotidienne d’héparine mais Conard recommande l’administration d’enoxaparine ou de daltéparine, 5 000 U toutes les 12 heures, à adapter pour obtenir un pic plasmatique d’activité anti-Xa entre 0,2 et 0,6 U/ml, 3 ou 4 heures après l’injection, et ce le plus tôt possible pendant la grossesse [4]. L’héparine non fractionnée par voie sous-cutanée est rarement utilisée pendant la grossesse du fait de la nécessité de plusieurs injections par jours : 2 à 3 injections sous-cutanées par 24 heures seront nécessaires pour obtenir une activité anti-Xa entre 0,35 et 0,70 UI par ml, 4 heures après l’injection ; de plus, l’équilibre est souvent difficile à atteindre et à maintenir [4, 5]. Il est ensuite recommandé de surveiller le pic plasmatique d’activité anti-Xa toutes les 4 à 6 semaines pour adapter la dose d’HBPM au cours de la grossesse, et ce en raison d’une augmentation de la clearance de l’héparine au cours de la grossesse [6, 7]. Une augmentation même très importante des doses d’héparines ne permet pas toujours une anticoagulation adéquate. En effet, si la patiente présente un déficit sévère en antithombine, l’héparine peut ne pas être suf-
332
fisamment efficace [8, 9]. Il faudra alors administrer à la patiente des perfusions régulières d’antithrombine d’origine humaine en complément de l’héparine [4, 6]. Une deuxième approche est d’utiliser l’héparine au premier trimestre puis un anticoagulant oral jusqu’à 32 SA et à nouveau l’héparine avant l’accouchement, en associant éventuellement une supplémentation par antithrombine au traitement par héparine. Cependant, le risque thrombo-embolique sera majoré lors des relais HBPM-AVK et AVK-HBPM, et également cumulé avec celui de la grossesse. En cas de thrombose veineuse profonde (TVP) pendant la grossesse, un traitement par héparine à dose curative sera instauré pour le reste de la grossesse puis une anticoagulation efficace sera poursuivie 6 à 12 semaines après l’accouchement, pour totaliser une anticoagulation d’au moins six mois [6]. Chez les patientes porteuses d’un déficit en AT, il est recommandé d’administrer à la patiente des concentrés en AT en complément des HBPM ou de l’héparine non fractionnée pendant la phase aiguë de la thrombose [4]. Le rythme et les doses de concentré d’AT seront à adapter pour atteindre un taux plasmatique d’AT plasmatique à 80 %, en commençant par 30 à 50 U/kg par jour : une fois par jour. Les perfusions de concentré d’antithrombine pourront ensuite être espacées et maintenues jusqu’au terme de la grossesse [4]. L’anticoagulation en péri-partum est également délicate. Des études récentes, notamment celle de Sanson et al. en 1999 [10], montrent qu’il n’y a pas de différence significative concernant le risque d’hémorragie de la délivrance chez les patientes sous HBPM [7, 10]. Le délai entre la dernière injection sous-cutanée d’héparine de bas poids moléculaire à dose prophylactique ou curative et l’accouchement est très discuté, il semble raisonnable de respecter un intervalle de 12 heures, voire de 24 heures en cas de dose très importante d’HBPM [4, 5]. Le travail pourra se poursuivre sous SAP d’héparine, associée si besoin à une SAP d’anti-thrombine d’origine humaine qui devront raisonnablement être interrompues 2 heures avant l’accouchement, puis reprises 6 heures après, en l’absence d’hémorragie de la délivrance. Conard recommande l’administration de concentrés d’antithrombine le matin de l’accouchement en commençant par une dose de 30 à 50 U/kg à ajuster pour atteindre un taux d’antithrombine plasmatique à 80 %, et ce jusqu’à 48 heures après l’accouchement [4]. Le traitement par HBPM pourra être repris
© MASSON, Paris, 2004.
Fait clinique • Thromboses récidivantes gravidiques et déficit en antithrombine
dès 12 heures après l’accouchement, les anticoagulants oraux pourront être réintroduits dès J1 ou J2 du postpartum et devront être poursuivis 6 semaines après l’accouchement [4, 6]. À l’avenir, des alternatives thérapeutiques à ces traitements anticoagulants contraignants et coûteux (surtout en cas de substitution régulière en antithrombine) mais indispensables pendant ces grossesses à haut risque seront peut-être disponibles. De nouvelles antithrombines de synthèse (antithrombine recombinante) présenteraient l’avantage d’une sécurité sanitaire optimale mais leur utilisation n’a pas encore été validée dans ce contexte clinique [11]. CONCLUSION
Les patientes porteuses d’un déficit en AT ont un risque majeur d’accident thrombo-embolique pendant la grossesse. Les patientes asymptomatiques pourraient bénéficier d’une prophylaxie de type haut risque pendant toute la grossesse puis 6 à 12 semaines en postpartum. Les patientes symptomatiques relèvent d’un traitement curatif. Une surveillance régulière de la tolérance et de l’efficacité du traitement anticoagulant est indispensable et fait appel au dosage de l’activité anti-Xa. Une anticoagulation insuffisante doit faire vérifier le taux plasmatique d’antithrombine. En effet, un taux d’antithrombine trop bas rend inefficace le traitement par héparine et pose alors l’indication absolue d’utiliser conjointement des perfusions de concentrés d’antithrombine. En cas de thrombose veineuse survenant pendant la grossesse, le traitement en phase aiguë doit associer
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 33, n° 4, 2004
des perfusions de concentrés d’antithrombine aux HBPM ou à l’héparine non fractionnée. RÉFÉRENCES 1. Anaes. Thrombophilie et grossesse. Prévention des risques thrombotiques maternels et placentaires. Gynecol Obstet Fertil 2003 ; 31 : 876-85. 2. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C or protein S deficiency. A cooperativ, retrospective study. Gesellschaft fur thrombose- und Hamostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16: 742-8. 3. Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves. Arch Intern Med 2000; 160: 191-6. 4. Conard J, Horellou MH, Samama MM. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. Semin Thromb Haemostasis 2003; 29: 131-42. 5. Kitchen S, Preston FE. The therapeutic range for heparin therapy: relationship between six activated partiel thromboplastin time reagents and two heparin assays. Thromb Haemost 1996; 75: 734-9. 6. Walker ID, Greaves M, Preston FE. Guideline: Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001; 114: 512-28. 7. Bates SM, Ginsberg JS. How to manage venous thromboembolism during pregnancy. Blood 2002; 100: 3470-8. 8. Rosenberg RD. Actions and interactions of antithrombin and heparin. N Engl J Med 1975; 16: 146-51. 9. Stiefelhagen P. Antithrombin III deficiency: when substitute, when heparin? Thrombosis ABC, 3: The role of anti-thrombin III. MMW Fortschr Med 1999; 141: 41. 10. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH, Ginsberg JS, Bargakan ZS, Lavenne-Pardonge E. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999; 81: 668-72. 11. Konkle BA, Bauer KA, Weinsten R, Greist A, Holmes HE. Use of recombinant human antithrombin in patients with congenital antithrombin deficiency undergoing surgical procedures. Transfusion 2003; 43: 390-4.
333
Fait clinique Thromboses récidivantes gravidiques et déficit en antithrombine C. Schumacker-Blay*, F. Fischer**, A. Appert**, A. Lallia***, M. Carlon***, J. Dellamonica***, D. Jambou**, B. Marabelle****, A. Bongain* * Service de Gynécologie-Obstétrique-Reproduction et de Médecine Fœtale. ** Laboratoire Central d’Hématologie. *** Service d’Anesthésie-Réanimation, CHU de Nice-Sophia-Antipolis, Hôpital de l’Archet 2, Centre Femme-Mère-Enfant, 151, route de Saint-Antoine-de-Ginestière, BP 3079, 06202 Nice Cedex 3. **** Angéiologue, 3, boulevard Victor-Hugo, 06130 Grasse. RÉSUMÉ Rapporter le cas de Madame B, âgée de 23 ans, porteuse d’un déficit constitutionnel familial en antithrombine (AT) et traitée par anti-vitamine K (AVK) depuis l’âge de 4 ans. Après un relais par héparine calcique à dose prophylactique au début de sa première grossesse, elle présenta un premier épisode thrombotique à 9 semaines d’aménorrhée (SA), puis un deuxième épisode thrombotique sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose curative à 19 SA. Du fait d’un déficit sévère en AT, des perfusions régulières de concentrés d’antithrombine d’origine humaine ont été nécessaires jusqu’à l’accouchement pour permettre une anticoagulation efficace par les HBPM. Les patientes porteuses d’un déficit en antithrombine sont à très hauts risques de thromboses veineuses pendant la grossesse et le post-partum, nous préciserons donc les points importants de leur prise en charge pendant cette période. Mots-clés : Déficit en antithrombine • Prophylaxie thromboembolique • Thrombophlébite veineuse • Grossesse • Traitement par concentré d’antithrombine. SUMMARY: Repeated thromboembolism during pregnancy with constitutional antithrombin deficiency. We report the case of a twenty-three-year old woman with constitutional antithrombin deficiency, who had oral anticoagulation since she was four years old. During her first pregnancy, after the introduction of unfractionated heparin prophylactic therapy, she presented a first venous thromboembolism at nine weeks, and a second one with low-molecular-weight heparin therapy at nineteen weeks. Because of a severe antithombin deficiency, regular infusions of antithrombin concentrates were necessary until delivery to ensure effective anticoagulation by heparin. Patients with antithrombin deficiency have a very high risk of venous thromboses during the pregnancy and post-partum. We discuss the significant points of management for this period. Key words: Antithrombin deficiency • Thromboprophylaxis • Venous thromboembolism • Pregnancy • Antithrombin concentrates therapy.
OBSERVATION L’histoire de la maladie commence à l’âge de 4 ans, lorsque Mme B. présente une phlébite du membre inférieur droit, sans facteur favorisant, révélant son déficit en AT (dosé alors à 0,13 g/l, donnée issue de son carnet de santé ne précisant pas la valeur normale). Après une héparinothérapie inefficace, elle sera traitée par Tromexane® (coumarinique), puis restera sous anti-vitamine K (AVK) au long cours. L’interrogatoire révèle que son père est également porteur asymptomatique de ce déficit et que son oncle est décédé d’une embolie pulmonaire. À l’âge de 23 ans, au cours de sa première grossesse, le Sintrom® (acénocoumarol) est interrompu et un traitement par
héparine calcique est introduit à dose prophylactique : calciparine 0,2 ml (= 5 000 UI) × 2/jour, avec surveillance régulière des plaquettes. Quinze jours après le relais et à la suite d’un voyage en avion, la patiente présente un premier épisode thrombotique à 9 semaines d’aménorrhée (SA) : thrombose profonde fémoro-poplitée étendue du membre inférieur droit. L’évolution clinique est favorable sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose curative : une injection d’Innohep® (tinzaparine sodique) 0,5 ml (10 000 UI anti-Xa) quotidienne avec une activité anti-Xa plasmatique supérieure à 0,5 UI/ml, associée à des bas de contention veineuse (portés à droite seulement par la patiente). À 16 SA, devant une activité anti-Xa plasmatique insuffisante (0,44 UI/ml), la posologie de l’Innohep ® est portée à
Tirés à part : A. Bongain, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected] Reçu le 17 avril 2003. Avis du Comité de Lecture le 20 octobre 2003. Définitivement accepté le 27 février 2004.
© MASSON, Paris, 2004.
Fait clinique • Thromboses récidivantes gravidiques et déficit en antithrombine
0,7 ml/24 h (= 14 000 UI anti-Xa). La patiente sera hospitalisée à 19 SA en raison d’une douleur au membre inférieur controlatéral : l’échographie retrouve alors une thrombose du membre inférieur gauche. À l’admission, l’activité anti-Xa plasmatique est inférieure à 0,1 UI/ml, le taux d’anti-thrombine est à 38 % et il existe une CIVD biologique. L’Innohep® est remplacée par la Fragmine® (daltéparine sodique) : 5 000 UI anti-Xa, 2 injections par jour. Devant l’inefficacité thérapeutique : activité anti-Xa inférieure à 0,2 UI/ml (pour une zone thérapeutique attendue entre 0,5 et 1), la posologie de la Fragmine® est augmentée jusqu’à Fragmine® 10 000 UI anti-Xa × 2 par jour. Malgré cela, le traitement reste inefficace, l’échographie des membres inférieurs montrant un processus thrombotique extensif à 19 SA + 3 j. À 19 SA + 4 j, après avis spécialisé, un traitement par antithrombine d’origine humaine (Aclotine®) est instauré en plus de la Fragmine® 10 000 UI anti-Xa × 2 par jour. La posologie initiale de l’Aclotine® est calculée en fonction du poids : 40 UI/kg/ 24 heures. Le rythme des perfusions et les posologies sont ensuite adaptés aux taux plasmatiques d’AT. Le but est de maintenir un taux supérieur à 80 % en résiduel (prélèvement effectué juste avant la perfusion d’Aclotine®) jusqu’à l’amélioration clinique et la stabilisation du thrombus à l’échographie (à 20 SA + 1 j). Ces perfusions d’Aclotine® ont permis une efficacité thérapeutique de la Fragmine® avec maintien d’une activité antiXa supérieure à 0,5 UI/ml. La poursuite d’un traitement par Aclotine ® + Fragmine® pendant toute la grossesse a été préférée à un traitement par AVK, évitant ainsi une adaptation délicate et risquée pour la patiente lors des 2 relais HBPM-AVK et AVK-HBPM avant l’accouchement. Le rythme et les posologies d’Aclotine ® ont ensuite été adaptés au taux d’antithrombine résiduel et à l’activité antiXa : elle a donc bénéficié d’injections biquotidiennes de Fragmine® 10 000 UI anti-XA, associées à des perfusions d’Aclotine® 3 000 unités toutes les 48 heures de 21 à 27 SA, puis 4 000 unités toutes les 48 heures de 28 à 37 SA. Un bilan d’hémostase complet a permis de découvrir une anomalie thrombophile surajoutée à son déficit en antithrombine : une résistance à la protéine C activée, liée à la présence de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur V Leiden), à l’état hétérozygote. L’accouchement est déclenché dès la maturité fœtale, à 37 SA. Mme B. est hospitalisée à 36 SA + 6 j. À l’admission, elle bénéficie d’une perfusion d’Aclotine® 4 000 unités + Fragmine® 10 000 UI anti-Xa matin et soir. Le lendemain, à 37 SA, elle est déclenchée le matin par un gel de prostaglandine (Prépidil®) et elle bénéficie d’une injection de Fragmine ® 10 000 UI anti-Xa le matin puis, devant la faible modification cervicale et des contractions utérines peu fréquentes, la deuxième injection de Fragmine® 10 000 UI anti-Xa est maintenue le soir. Le lendemain matin, le déclenchement est poursuivi par une perfusion d’oxytocine : Syntocinon®. Elle est mise sous seringue auto-poussante (SAP) d’Aclotine® 1 000 unités sur 12 heures et SAP d’héparine 12 500 unités sur 12 heures, qui sont arrêtées 2 heures avant l’expulsion. Après un travail de 5 heures, elle donne naissance à une fille de 2 650 g (Apgar 10.10.10). La délivrance dirigée s’effectue sans hémorragie. En post-partum immédiat, le bilan biologique est le suivant : activité anti-Xa = 0,39 UI/ml, TCA = 33 secondes
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 33, n° 4, 2004
(témoin : 33 secondes), fibrinogène = 6 g/l (normale 2-4 g/l), plaquettes = 222 × 109/l (normale 150-400 & times ; 109/l), hémoglobine = 7,1 mmol/l (normale 7,4-9 mmol/l). Dès la sixième heure post-partum, la patiente bénéficie d’une injection de Fragmine 7 500 UI anti-Xa, associée à une perfusion continue de 2 000 unités d’Aclotine sur 24 heures. La Fragmine® est ensuite poursuivie : 2 injections de Fragmine® 10 000 unités par jour, associée à des perfusions d’Aclotine toutes les 48 heures. Le Sintrom® est débuté à J 4. La Fragmine® et l’Aclotine® sont arrêtées à J 10 lorsque l’INR est égal à 3 et reste stable sur 48 h. La patiente a demandé une contraception définitive et a réclamé après informations une ligature des trompes réalisée 3 mois après l’accouchement. Le contrôle du taux d’antithrombine à distance (dosage de l’activité antithrombine par méthode chromogène, ce qui correspond à l’activité fonctionnelle de l’antithrombine) retrouve une valeur de base à 49 % (normale 80-100 %). Le bilan d’hémostase montre que sa fille est également porteuse d’un déficit en antithrombine à 45 %.
DISCUSSION
Ce cas clinique met en évidence la difficulté de la prévention et de la prise en charge d’une thrombose pendant la grossesse chez une patiente porteuse d’un déficit en antithrombine. Ces patientes doivent en effet être considérées comme à hauts risques de thrombose pendant la grossesse et le post-partum au même titre que les patientes enceintes porteuses d’une valve mécanique, et à la différence des patientes à risque élevé (déficit en PS, PC, mutations du Facteur V ou Facteur II) [1]. La prévalence des thromboses atteint ainsi 35 à 40 % chez les patientes porteuses d’un déficit en AT asymptomatique [2]. Certains facteurs peuvent sensiblement augmenter ce risque : — des antécédents thrombo-emboliques personnels ou familiaux ; — une anticoagulation orale au long cours (témoin d’un état thrombophile) ; — il conviendra de rechercher des anomalies thrombophiles associées, surtout si le diagnostic du déficit est ancien avec un bilan biologique incomplet, comme c’était le cas chez cette patiente qui présentait également une résistance à la protéine C activée liée à une mutation G1691A du gène du facteur V à l’état hétérozygote. Le bilan de thrombophilie complet doit ainsi rechercher : un déficit en antithrombine, en protéine C, en protéine S, une résistance à la protéine C activée, des mutations (facteur V Leiden, mutation G20210A du gène de la prothrombine), un syndrome des antiphospholipides, une hyperhomocystéinémie ;
331
C. Schumacker-Blay et collaborateurs
— des facteurs précipitants (obésité, alitement prolongé, âge supérieur à 35 ans, parité élevée, traumatisme, césarienne, extraction fœtale instrumentale). Chez ces patientes à très hauts risques, la prophylaxie antithrombotique comportera le port de bas de contention, associé à une anticoagulation à doses curatives pendant toute la grossesse et pendant 6 à 12 semaines en post-partum. C’est d’ailleurs une prévention anti-thrombotique insuffisante chez cette patiente qui probablement conduit à la survenue d’une première phlébite à 9 SA. Avant la conception, la patiente devra être informée des risques thrombo-emboliques accrus pendant la grossesse et des différentes prises en charge possibles. Chez les patientes sous anticoagulant oral, il existe un risque de malformation fœtale (6,4 % si prise d’AVK entre 6 et 12 SA). Le risque n’est pas augmenté s’il y a une exposition en dehors de cette période [3]. On pourra mettre en place soit un traitement par héparine avant la conception, soit un traitement par héparine dès le diagnostic précoce de grossesse (avant 6 SA). Une héparinothérapie antéconceptionelle expose la patiente à une héparinothérapie prolongée, cela n’est donc à envisager que pour des couples ayant fait preuve de leur fertilité. Pendant la grossesse, on pourra utiliser de l’héparine non fractionnée ou des héparines de bas poids moléculaire, associées à une surveillance régulière des plaquettes. Il n’y a pas encore de consensus concernant la dose quotidienne d’héparine mais Conard recommande l’administration d’enoxaparine ou de daltéparine, 5 000 U toutes les 12 heures, à adapter pour obtenir un pic plasmatique d’activité anti-Xa entre 0,2 et 0,6 U/ml, 3 ou 4 heures après l’injection, et ce le plus tôt possible pendant la grossesse [4]. L’héparine non fractionnée par voie sous-cutanée est rarement utilisée pendant la grossesse du fait de la nécessité de plusieurs injections par jours : 2 à 3 injections sous-cutanées par 24 heures seront nécessaires pour obtenir une activité anti-Xa entre 0,35 et 0,70 UI par ml, 4 heures après l’injection ; de plus, l’équilibre est souvent difficile à atteindre et à maintenir [4, 5]. Il est ensuite recommandé de surveiller le pic plasmatique d’activité anti-Xa toutes les 4 à 6 semaines pour adapter la dose d’HBPM au cours de la grossesse, et ce en raison d’une augmentation de la clearance de l’héparine au cours de la grossesse [6, 7]. Une augmentation même très importante des doses d’héparines ne permet pas toujours une anticoagulation adéquate. En effet, si la patiente présente un déficit sévère en antithombine, l’héparine peut ne pas être suf-
332
fisamment efficace [8, 9]. Il faudra alors administrer à la patiente des perfusions régulières d’antithrombine d’origine humaine en complément de l’héparine [4, 6]. Une deuxième approche est d’utiliser l’héparine au premier trimestre puis un anticoagulant oral jusqu’à 32 SA et à nouveau l’héparine avant l’accouchement, en associant éventuellement une supplémentation par antithrombine au traitement par héparine. Cependant, le risque thrombo-embolique sera majoré lors des relais HBPM-AVK et AVK-HBPM, et également cumulé avec celui de la grossesse. En cas de thrombose veineuse profonde (TVP) pendant la grossesse, un traitement par héparine à dose curative sera instauré pour le reste de la grossesse puis une anticoagulation efficace sera poursuivie 6 à 12 semaines après l’accouchement, pour totaliser une anticoagulation d’au moins six mois [6]. Chez les patientes porteuses d’un déficit en AT, il est recommandé d’administrer à la patiente des concentrés en AT en complément des HBPM ou de l’héparine non fractionnée pendant la phase aiguë de la thrombose [4]. Le rythme et les doses de concentré d’AT seront à adapter pour atteindre un taux plasmatique d’AT plasmatique à 80 %, en commençant par 30 à 50 U/kg par jour : une fois par jour. Les perfusions de concentré d’antithrombine pourront ensuite être espacées et maintenues jusqu’au terme de la grossesse [4]. L’anticoagulation en péri-partum est également délicate. Des études récentes, notamment celle de Sanson et al. en 1999 [10], montrent qu’il n’y a pas de différence significative concernant le risque d’hémorragie de la délivrance chez les patientes sous HBPM [7, 10]. Le délai entre la dernière injection sous-cutanée d’héparine de bas poids moléculaire à dose prophylactique ou curative et l’accouchement est très discuté, il semble raisonnable de respecter un intervalle de 12 heures, voire de 24 heures en cas de dose très importante d’HBPM [4, 5]. Le travail pourra se poursuivre sous SAP d’héparine, associée si besoin à une SAP d’anti-thrombine d’origine humaine qui devront raisonnablement être interrompues 2 heures avant l’accouchement, puis reprises 6 heures après, en l’absence d’hémorragie de la délivrance. Conard recommande l’administration de concentrés d’antithrombine le matin de l’accouchement en commençant par une dose de 30 à 50 U/kg à ajuster pour atteindre un taux d’antithrombine plasmatique à 80 %, et ce jusqu’à 48 heures après l’accouchement [4]. Le traitement par HBPM pourra être repris
© MASSON, Paris, 2004.
Fait clinique • Thromboses récidivantes gravidiques et déficit en antithrombine
dès 12 heures après l’accouchement, les anticoagulants oraux pourront être réintroduits dès J1 ou J2 du postpartum et devront être poursuivis 6 semaines après l’accouchement [4, 6]. À l’avenir, des alternatives thérapeutiques à ces traitements anticoagulants contraignants et coûteux (surtout en cas de substitution régulière en antithrombine) mais indispensables pendant ces grossesses à haut risque seront peut-être disponibles. De nouvelles antithrombines de synthèse (antithrombine recombinante) présenteraient l’avantage d’une sécurité sanitaire optimale mais leur utilisation n’a pas encore été validée dans ce contexte clinique [11]. CONCLUSION
Les patientes porteuses d’un déficit en AT ont un risque majeur d’accident thrombo-embolique pendant la grossesse. Les patientes asymptomatiques pourraient bénéficier d’une prophylaxie de type haut risque pendant toute la grossesse puis 6 à 12 semaines en postpartum. Les patientes symptomatiques relèvent d’un traitement curatif. Une surveillance régulière de la tolérance et de l’efficacité du traitement anticoagulant est indispensable et fait appel au dosage de l’activité anti-Xa. Une anticoagulation insuffisante doit faire vérifier le taux plasmatique d’antithrombine. En effet, un taux d’antithrombine trop bas rend inefficace le traitement par héparine et pose alors l’indication absolue d’utiliser conjointement des perfusions de concentrés d’antithrombine. En cas de thrombose veineuse survenant pendant la grossesse, le traitement en phase aiguë doit associer
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 33, n° 4, 2004
des perfusions de concentrés d’antithrombine aux HBPM ou à l’héparine non fractionnée. RÉFÉRENCES 1. Anaes. Thrombophilie et grossesse. Prévention des risques thrombotiques maternels et placentaires. Gynecol Obstet Fertil 2003 ; 31 : 876-85. 2. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C or protein S deficiency. A cooperativ, retrospective study. Gesellschaft fur thrombose- und Hamostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16: 742-8. 3. Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves. Arch Intern Med 2000; 160: 191-6. 4. Conard J, Horellou MH, Samama MM. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. Semin Thromb Haemostasis 2003; 29: 131-42. 5. Kitchen S, Preston FE. The therapeutic range for heparin therapy: relationship between six activated partiel thromboplastin time reagents and two heparin assays. Thromb Haemost 1996; 75: 734-9. 6. Walker ID, Greaves M, Preston FE. Guideline: Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001; 114: 512-28. 7. Bates SM, Ginsberg JS. How to manage venous thromboembolism during pregnancy. Blood 2002; 100: 3470-8. 8. Rosenberg RD. Actions and interactions of antithrombin and heparin. N Engl J Med 1975; 16: 146-51. 9. Stiefelhagen P. Antithrombin III deficiency: when substitute, when heparin? Thrombosis ABC, 3: The role of anti-thrombin III. MMW Fortschr Med 1999; 141: 41. 10. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH, Ginsberg JS, Bargakan ZS, Lavenne-Pardonge E. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999; 81: 668-72. 11. Konkle BA, Bauer KA, Weinsten R, Greist A, Holmes HE. Use of recombinant human antithrombin in patients with congenital antithrombin deficiency undergoing surgical procedures. Transfusion 2003; 43: 390-4.
333