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Effet neuroprotecteur de l’accident ischémique transitoire
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Presse Med. 2011; 40: 167–172 ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Effet neuroprotecteur de l’accident ischémique transitoire Yannick Béjot1,2, Corinne Aboa-Eboulé1,3, Christine Marie2, Maurice Giroud1
1. Université de Bourgogne, CHU de Dijon, Registre dijonnais des AVC, faculté de médecine de Dijon, IFR 100 Santé-STIC, EA 4184, service de neurologie, Réseau StrokAvenir, 21079 Dijon, France 2. Université de Bourgogne, groupe modèle animal, U887 motricité-plasticité, 21078 Dijon cedex, France 3. CHU de Dijon, faculté de médecine, Inserm CIE 01, Centre d’investigation clinique/épidémiologie clinique, 21079 Dijon, France
Correspondance : Yannick Béjot, Registre dijonnais des AVC, service de neurologie, hôpital général, 3, rue du Faubourg-Raines, 21000 Dijon, France. [email protected]
Key points Neuroprotective effect of transient ischemic attack Transient ischemic attack (TIA) is a well-recognized risk factor of ischemic stroke. Hence, 7 to 25% of ischemic stroke patients have a history of TIA, and the risk of ischemic stroke after TIA is about 15% at 3 months. However, epidemiological studies have demonstrated that among patients with ischemic stroke, those with a history of TIA have better functional and vital prognoses. This protective effect is particularly found in case of recent and short TIA, and in case of non-lacunar ischemic stroke. Hence, TIA can induce endogenous neuroprotection by the ischemic tolerance phenomenon that decreases the neurodegeneration usually caused by a severe cerebral ischemia in a nonpreconditioned brain. The mechanisms of ischemic tolerance appear complex, multiple, and not fully understood. They involve changes in cellular gene expression, metabolic and signaling pathways, and enzymatic expression. The evidence of the neuroprotective effect of TIA offers interesting perspectives for the development of therapeutic strategies targeting the ischemic tolerance phenomenon.
tome 40 > n82 > février 2011 doi: 10.1016/j.lpm.2010.09.024
Points essentiels L’accident ischémique transitoire (AIT) est un facteur de risque bien connu d’infarctus cérébral. Ainsi, 7 à 25 % des patients ayant un infarctus cérébral ont un antécédent d’AIT et après un AIT, le risque d’infarctus cérébral est d’environ 15 % à 3 mois. Cependant, les études épidémiologiques ont démontré que parmi les patients victimes d’un infarctus cérébral, ceux qui avaient un antécédent d’accident ischémique transitoire avaient un pronostic vital et fonctionnel meilleurs. Cet effet protecteur était particulièrement trouvé en cas d’AIT récent et de durée courte, et si l’infarctus cérébral n’était pas de type lacunaire. Ainsi, un AIT peut induire une neuroprotection endogène par un phénomène de préconditionnement ischémique qui réduit la neurodégénérescence normalement provoquée par une ischémie cérébrale sévère lorsque le cerveau n’est pas préconditionné. Les mécanismes sous-tendant ce phénomène de préconditionnement sont complexes, multiples et non totalement élucidés. Ils impliquent des modifications dans l’expression cellulaire de certains gènes, dans certaines voies métaboliques et de signalisation, et dans l’activation enzymatique. La démonstration de l’effet neuroprotecteur d’un AIT offre des perspectives intéressantes pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées sur le phénomène de préconditionnement à l’ischémie cérébrale.
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Disponible sur internet le : 26 novembre 2010
Y Béjot, C Aboa-Eboulé, C Marie, M Giroud
Accident ischémique transitoire et risque d’infarctus cérébral L’accident ischémique transitoire (AIT) est un facteur de risque bien connu de survenue d’infarctus cérébral. Ainsi, les études épidémiologiques montrent que 7 à 25 % des patients ayant un infarctus cérébral ont un antécédent d’AIT [1–3]. Parmi ces patients, 17 % rapportent un AIT survenu le jour même de l’infarctus cérébral, 9 % la veille, et 43 % dans la semaine précédente [4]. Parallèlement, le risque d’infarctus cérébral dans les suites d’un AIT est estimé à 5 % dans les 48 premières heures. À 90 jours, ce risque atteint même 10 à 20 % [1]. Dans l’ensemble de ces études, l’AIT était défini selon la définition classique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme « la perte brutale d’une fonction cérébrale ou oculaire durant moins de 24 heures supposée due à une embolie ou à une thrombose vasculaire ». Néanmoins, cette définition « historique » impliquant une durée fixée de manière arbitraire a été reconsidérée depuis, sur la base de plusieurs arguments cliniques et paracliniques. Ainsi, une très large majorité des AIT durent moins de 1 heure, parmi lesquels la plupart durent même moins de 30 minutes [5,6]. De plus, moins de 15 % des patients ayant des symptômes durant plus de 1 heure récupèrent dans les 24 heures [7]. Par ailleurs, les progrès de l’imagerie cérébrale, en particulier l’apport de l’imagerie par résonnance magnétique (IRM), plus performante que la tomodensitométrie (TDM), ont permis de mettre en évidence des lésions d’infarctus cérébral chez des patients ayant un AIT, et ce d’autant plus fréquemment que la durée des symptômes avait été longue [8,9]. Ces données ont conduit le TIA Working Group à redéfinir l’AIT comme « un épisode neurologique déficitaire de survenue brutale causé par une ischémie focale du cerveau ou de la rétine, dont les symptômes durent typiquement moins d’1 heure, et sans signe d’infarctus cérébral aigu » [1]. Cette nouvelle définition est tributaire de l’imagerie cérébrale et est difficilement applicable dans le cadre des études épidémiologiques [10]. Elle a néanmoins le mérite de souligner l’importance de la durée de l’AIT qui, comme nous le verrons, conditionne les résultats de nombreux travaux sur le préconditionnement cérébral.
Glossaire
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AIT BDNF EGF IAPs IRM NIHSS NGF OMS SOD
accident ischémique transitoire brain-derived neurotrophic factor epidermal growth factor protéines inhibitrices de l’apoptose imagerie par résonnance magnétique National Institutes of Health Stroke Scale nerve growth factor Organisation mondiale de la santé superoxyde dismutase
Le paradoxe : l’effet protecteur d’un accident ischémique transitoire sur le pronostic des patients après un infarctus cérébral L’idée qu’un AIT précédant la survenue d’un infarctus cérébral puisse avoir un impact sur la récupération fonctionnelle et le pronostic vital des patients est née des études menées en cardiologie. Ainsi, les patients victimes d’un infarctus du myocarde et qui avaient eu au préalable un angor avaient un meilleur pronostic que ceux qui n’avaient pas eu d’angor avant l’infarctus. De plus chez eux, une réduction de la taille de l’infarctus et une diminution du risque d’insuffisance cardiaque, de troubles du rythme ou de mort subite étaient observées [11]. Dans le domaine de la maladie neurovasculaire, plusieurs études portant sur l’effet d’un AIT précédant la survenue d’un infarctus cérébral, en termes de récupération fonctionnelle, ont été publiées [12–23]. Les principaux résultats de celles-ci sont reportés dans le tableau I (voir complément électronique). Dans ces études, l’AIT était défini selon la définition classique de l’OMS, mais la plupart d’entre elles ont pris en compte la durée des symptômes pour l’analyse des résultats. Bien qu’il existe une certaine hétérogénéité dans leur conception méthodologique, sept de ces études ont mis en évidence une association positive entre antécédent d’AIT et réduction du risque de handicap fonctionnel. Cinq études n’ont pas démontré cette association. Elles furent conduites sur des petits échantillons, pouvant expliquer un manque de puissance dans les résultats [13–16,20]. Cependant, dans l’étude de Deplanque et al., bien qu’il ne fut pas démontré de relation significative entre un antécédent d’AIT et le pronostic fonctionnel des patients à 8 jours ou à la sortie de l’hôpital, les auteurs avaient mis en évidence une association positive entre un antécédent d’AIT et une sévérité clinique faible [définie par un score National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) entre 0 et 5], et les patients avec un infarctus cérébral peu sévère avaient un pronostic fonctionnel de sortie meilleur [16]. L’effet bénéfique de l’AIT fut trouvé que ce dernier soit ipsilatéral ou non à l’infarctus cérébral. La plupart des études ont observé cet effet sur les infarctus cérébraux non-lacunaires et d’autant plus que l’AIT était récent par rapport à l’infarctus cérébral et avait eu une durée courte. Une seule étude a évaluée le volume lésionnel de l’infarctus cérébral chez les patients aux antécédents d’AIT [18]. Ainsi, celui-ci était significativement réduit comparé à celui observé chez les patients sans antécédent d’AIT. L’ensemble de ces études suggère donc qu’il pourrait exister un mécanisme susceptible de conférer au cerveau des propriétés de réponse adaptative après une agression cérébrale mineure d’origine vasculaire, le rendant par la suite plus apte à tolérer une nouvelle agression plus sévère. Ce phénomène est appelé
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évidence de rôle bénéfique d’un AIT préalable à un infarctus cérébral sur une population de sujets âgés de plus de 65 ans [13]. Ainsi, selon les auteurs, les possibilités de préconditionnement cérébral diminueraient avec l’âge.
Une explication physiopathologie possible : la tolérance cérébrale à l’ischémie Tolérance ischémique dans l’infarctus du myocarde Les premières données concernant le phénomène de tolérance à l’ischémie datent de 25 ans. Sur un modèle animal de chien, Murry et al. avaient mis en évidence que des occlusions coronaires de durées brèves, trop courtes pour provoquer un infarctus, réalisées avant une occlusion cette fois-ci prolongée, réduisaient de 50 à 70 % la taille finale de l’infarctus myocardique final [30]. Ainsi, une ischémie brève du myocarde induisait une protection endogène : ce phénomène fut appelé préconditionnement.
Préconditionnement ischémique et infarctus cérébral Méthodes d’études Au niveau cérébral, le phénomène de préconditionnement ischémique a été mis en évidence à la fois in vivo et in vitro [24]. Les modèles animaux utilisés reposent sur la réalisation chez le rongeur soit d’une ischémie globale par occlusion des 2 artères vertébrales associée à l’occlusion brève des 2 artères carotides communes ou par occlusion des 2 artères carotides communes associée à une hypotension artérielle transitoire, soit d’une ischémie focale par occlusion transitoire de l’artère cérébrale moyenne. L’étude in vivo de neurones en culture ou de préparations hippocampiques privés d’oxygène ont permis la description des phénomènes observés à l’échelon moléculaire. Principes du préconditionnement ischémique cérébral Les modèles d’étude utilisés ont permis de démontrer que le préconditionnement cérébral de type ischémique réduit la neurodégénérescence normalement induite par une ischémie cérébrale sévère lorsque le cerveau n’est pas préconditionné [31]. Les critères majeurs régissant ce phénomène sont l’intensité de la première ischémie cérébrale et le délai par rapport à la seconde agression. En effet, l’ischémie cérébrale ne peut être à l’origine d’un préconditionnement que si son intensité est modérée, c’est-à-dire si elle n’atteint pas le seuil létal pour les neurones et donc si elle est suffisamment brève. Ainsi, plusieurs des études observationnelles chez l’homme ont démontré que l’AIT avait un effet bénéfique pour le patient uniquement si sa durée avait été courte [12,14,17,22]. En effet, une ischémie prolongée conduit à des lésions cérébrales irréversibles comme en témoignent les données de l’IRM cérébrale réalisée chez des patients avec
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« tolérance cérébrale ischémique » et serait à l’origine d’une neuroprotection [24]. Néanmoins, cette hypothèse reste débattue et les résultats de ces études observationnelles peuvent être discutés. En effet, les patients aux antécédents d’AIT diffèrent de ceux sans antécédent dans la mesure où certains traitements telles que l’aspirine, les anticoagulants ou encore les statines sont très fréquemment prescrits après un AIT. Ces traitements pourraient donc être d’éventuels facteurs de confusion. Ainsi, dans l’étude de Deplanque et al., la prise d’un traitement hypolipémiant (majoritairement une statine) préalablement à l’infarctus cérébral était associée à une sévérité clinique plus faible à l’admission et un meilleur pronostic fonctionnel des patients, indépendamment des autres facteurs considérés [16]. De même, à partir d’une étude incluant 2082 patients victimes d’un premier infarctus cérébral, Arboix et al. ont démontré que ceux traités préalablement par statine avaient une réduction de 43 % du risque de décès intrahospitalier et une augmentation significative de 32 % des chances de pronostic fonctionnel favorable à la sortie [25]. Les effets pléïotropes des statines pourraient expliquer ces résultats. Parmi les autres études portant sur l’effet d’un AIT précédant la survenue d’un infarctus cérébral, aucune n’a inclus la variable statines dans les analyses multivariées réalisées. Néanmoins, dans l’étude conduite à Dijon, une sous-analyse des patients inclus lors des 3 dernières années de l’étude et pour lesquels cette variable était disponible a montré que le traitement par statine ne modifiait pas l’association positive entre un antécédent d’AIT et une amélioration du pronostic vital et fonctionnel [12]. Par ailleurs, d’autres traitements prescrits après un AIT, tels que l’aspirine ou les anticoagulants oraux pourraient également influencer le pronostic des patients victimes d’un infarctus cérébral. Certaines études ont en effet mis en évidence le fait que les patients sous un de ces traitements au moment de leur infarctus cérébral avaient un tableau clinique moins sévère et un meilleur pronostic, mais ces résultats sont contre-balancés par des résultats négatifs issus d’autres études [26–29]. Ces traitements peuvent, comme les statines, être considérés comme d’éventuels facteurs de confusion, mais leur prise en compte dans les analyses statistiques de certaines des études évaluant l’effet d’un AIT précédant la survenue d’un infarctus cérébral semblent indiquer que l’effet bénéfique de l’AIT est indépendant de ces traitements [12,21]. Enfin, d’autres limites doivent être mentionnées. Ainsi, les patients ayant fait un AIT préalablement à l’infarctus cérébral ont possiblement des étiologies différentes de celles trouvées chez les sujets sans antécédent d’AIT [24]. Or, le pronostic vital et fonctionnel des patients victimes d’un infarctus cérébral dépend étroitement de la cause de ce dernier. De plus, l’âge des patients pourrait également jouer un rôle dans le phénomène de tolérance cérébrale à l’ischémie comme le suggère l’étude de Della Morte et al. qui n’a pas mis en
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un déficit neurologique transitoire qualifié d’AIT selon la définition classique et qui pourtant montrent un véritable infarctus cérébral constitué [8,9]. Ces données ont justifié la redéfinition récente de l’AIT décrite ci-dessus. Concernant le critère de délai, comme cela fut observé pour le myocarde, la tolérance ischémique cérébrale s’inscrit dans 2 fenêtres de temps : une protection précoce d’apparition rapide, induite dans les minutes suivant l’ischémie transitoire et durant 1 à 2 heures, et une protection retardée, apparaissant 24 heures après l’ischémie avec un pic à 48 heures et se poursuivant jusqu’à 1 à 2 semaines après [32,33] (figure 1). Ces constatations pourraient expliquer que les études observationnelles chez l’homme n’ont trouvé un effet neuroprotecteur de l’AIT que si celui-ci était récent par rapport à l’infarctus cérébral.
Figure 1 Mécanismes régissant le préconditionnement ischémique cérébral
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Les mécanismes sous-tendant ce phénomène de préconditionnement sont complexes, multiples et non totalement élucidés. Ils impliquent des modifications dans l’expression cellulaire de certains gènes, dans certaines voies métaboliques et de signalisation, et dans l’activation enzymatique [24]. Ainsi, une ischémie sévère précédée d’un préconditionnement s’accompagne de la suppression de l’expression de gènes régulant certaines fonctions métaboliques, le transport ionique ou encore le cycle cellulaire, aboutissant ainsi à la diminution de l’activité cellulaire incluant l’utilisation énergétique et les activités des canaux ioniques [34]. À l’opposé, l’expression de certains gènes régulant l’apoptose et l’inflammation est augmentée après un préconditionnement [35]. Il en est ainsi par exemple de l’expression de NF-kB qui lui-même favorise l’expression de régulateurs de la survie cellulaire comme la superoxyde dismutase (SOD) ou encore de protéines inhibitrices de l’apoptose (IAPs). Le préconditionnement ischémique intervient également dans la sur-expression précoce des gènes codant pour des protéines chaperonnes (heat shock proteins) impliquées dans la survie cellulaire [36], mais aussi dans les voies de signalisation de mort cellulaire (caspases et famille Bcl-2) avec, comme effet final, une réduction de l’apoptose neuronale. Ce phénomène de préconditionnement agit également au niveau du stress oxydatif en favorisant l’expression de protéines à action anti-oxydantes comme la SOD ou la catalase [37], et la réparation de l’ADN par augmentation de l’activité de certaines enzymes spécifiques [38]. Enfin, les cellules gliales pourraient jouer un rôle dans le phénomène de tolérance ischémique comme en témoigne la mise en évidence d’une augmentation des taux d’ARN messagers de certains facteurs neurotrophiques comme le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), le nerve growth factor (NGF) ou encore l’epidermal growth factor (EGF), après préconditionnement.
Fenêtres temporelles de la tolérance ischémique cérébrale. D’après Stetler et al. [32]
Une approche thérapeutique intéressante : le préconditionnement croisé À côté de ce préconditionnement ischémique « direct », il a été mis en évidence le phénomène de préconditionnement croisé : certains stimuli non ischémiques sub-létaux peuvent induire une tolérance ischémique cérébrale. De nombreux inducteurs de tolérance ischémique croisée ont été identifiés à partir de modèles réalisés in vivo ou in vitro, parmi lesquels l’hyperthermie ou l’hypothermie, l’induction d’une dépression corticale propagée, l’épilepsie, l’inflammation, le stress oxydatif, l’inhibition du métabolisme du glucose ou encore un traumatisme cérébral [24,33]. Ces données ont ouvert la voie de la recherche du préconditionnement pharmacologique visant à identifier des molécules capables d’induire une résistance cérébrale à une agression ischémique ultérieure, en activant les voies métaboliques mises en jeu lors du préconditionnement croisé.
Conclusion La démonstration de l’effet neuroprotecteur d’un AIT a une implication majeure potentielle car elle offre des perspectives intéressantes pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées sur le phénomène de préconditionnement à l’ischémie cérébrale. Elle est également un modèle de recherche translationnelle, du modèle animal à l’épidémiologie clinique, nécessaire à l’avancée des connaissances scientifiques dans le domaine de la maladie cérébrovasculaire. Conflits d’intérêts : aucun.
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Comple´ment e´lectronique disponible sur le site Internet de La Presse Médicale (http://www.em-consulte.com/revue/lpm). Tableau I Principales études observationnelles ayant analysé l’effet d’un accident ischémique transitoire (AIT) préalable à un infarctus cérébral (IC) sur le pronostic fonctionnel et vital des patients
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Key points Neuroprotective effect of transient ischemic attack Transient ischemic attack (TIA) is a well-recognized risk factor of ischemic stroke. Hence, 7 to 25% of ischemic stroke patients have a history of TIA, and the risk of ischemic stroke after TIA is about 15% at 3 months. However, epidemiological studies have demonstrated that among patients with ischemic stroke, those with a history of TIA have better functional and vital prognoses. This protective effect is particularly found in case of recent and short TIA, and in case of non-lacunar ischemic stroke. Hence, TIA can induce endogenous neuroprotection by the ischemic tolerance phenomenon that decreases the neurodegeneration usually caused by a severe cerebral ischemia in a nonpreconditioned brain. The mechanisms of ischemic tolerance appear complex, multiple, and not fully understood. They involve changes in cellular gene expression, metabolic and signaling pathways, and enzymatic expression. The evidence of the neuroprotective effect of TIA offers interesting perspectives for the development of therapeutic strategies targeting the ischemic tolerance phenomenon.
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Points essentiels L’accident ischémique transitoire (AIT) est un facteur de risque bien connu d’infarctus cérébral. Ainsi, 7 à 25 % des patients ayant un infarctus cérébral ont un antécédent d’AIT et après un AIT, le risque d’infarctus cérébral est d’environ 15 % à 3 mois. Cependant, les études épidémiologiques ont démontré que parmi les patients victimes d’un infarctus cérébral, ceux qui avaient un antécédent d’accident ischémique transitoire avaient un pronostic vital et fonctionnel meilleurs. Cet effet protecteur était particulièrement trouvé en cas d’AIT récent et de durée courte, et si l’infarctus cérébral n’était pas de type lacunaire. Ainsi, un AIT peut induire une neuroprotection endogène par un phénomène de préconditionnement ischémique qui réduit la neurodégénérescence normalement provoquée par une ischémie cérébrale sévère lorsque le cerveau n’est pas préconditionné. Les mécanismes sous-tendant ce phénomène de préconditionnement sont complexes, multiples et non totalement élucidés. Ils impliquent des modifications dans l’expression cellulaire de certains gènes, dans certaines voies métaboliques et de signalisation, et dans l’activation enzymatique. La démonstration de l’effet neuroprotecteur d’un AIT offre des perspectives intéressantes pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées sur le phénomène de préconditionnement à l’ischémie cérébrale.
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Accident ischémique transitoire et risque d’infarctus cérébral L’accident ischémique transitoire (AIT) est un facteur de risque bien connu de survenue d’infarctus cérébral. Ainsi, les études épidémiologiques montrent que 7 à 25 % des patients ayant un infarctus cérébral ont un antécédent d’AIT [1–3]. Parmi ces patients, 17 % rapportent un AIT survenu le jour même de l’infarctus cérébral, 9 % la veille, et 43 % dans la semaine précédente [4]. Parallèlement, le risque d’infarctus cérébral dans les suites d’un AIT est estimé à 5 % dans les 48 premières heures. À 90 jours, ce risque atteint même 10 à 20 % [1]. Dans l’ensemble de ces études, l’AIT était défini selon la définition classique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme « la perte brutale d’une fonction cérébrale ou oculaire durant moins de 24 heures supposée due à une embolie ou à une thrombose vasculaire ». Néanmoins, cette définition « historique » impliquant une durée fixée de manière arbitraire a été reconsidérée depuis, sur la base de plusieurs arguments cliniques et paracliniques. Ainsi, une très large majorité des AIT durent moins de 1 heure, parmi lesquels la plupart durent même moins de 30 minutes [5,6]. De plus, moins de 15 % des patients ayant des symptômes durant plus de 1 heure récupèrent dans les 24 heures [7]. Par ailleurs, les progrès de l’imagerie cérébrale, en particulier l’apport de l’imagerie par résonnance magnétique (IRM), plus performante que la tomodensitométrie (TDM), ont permis de mettre en évidence des lésions d’infarctus cérébral chez des patients ayant un AIT, et ce d’autant plus fréquemment que la durée des symptômes avait été longue [8,9]. Ces données ont conduit le TIA Working Group à redéfinir l’AIT comme « un épisode neurologique déficitaire de survenue brutale causé par une ischémie focale du cerveau ou de la rétine, dont les symptômes durent typiquement moins d’1 heure, et sans signe d’infarctus cérébral aigu » [1]. Cette nouvelle définition est tributaire de l’imagerie cérébrale et est difficilement applicable dans le cadre des études épidémiologiques [10]. Elle a néanmoins le mérite de souligner l’importance de la durée de l’AIT qui, comme nous le verrons, conditionne les résultats de nombreux travaux sur le préconditionnement cérébral.
Glossaire
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AIT BDNF EGF IAPs IRM NIHSS NGF OMS SOD
accident ischémique transitoire brain-derived neurotrophic factor epidermal growth factor protéines inhibitrices de l’apoptose imagerie par résonnance magnétique National Institutes of Health Stroke Scale nerve growth factor Organisation mondiale de la santé superoxyde dismutase
Le paradoxe : l’effet protecteur d’un accident ischémique transitoire sur le pronostic des patients après un infarctus cérébral L’idée qu’un AIT précédant la survenue d’un infarctus cérébral puisse avoir un impact sur la récupération fonctionnelle et le pronostic vital des patients est née des études menées en cardiologie. Ainsi, les patients victimes d’un infarctus du myocarde et qui avaient eu au préalable un angor avaient un meilleur pronostic que ceux qui n’avaient pas eu d’angor avant l’infarctus. De plus chez eux, une réduction de la taille de l’infarctus et une diminution du risque d’insuffisance cardiaque, de troubles du rythme ou de mort subite étaient observées [11]. Dans le domaine de la maladie neurovasculaire, plusieurs études portant sur l’effet d’un AIT précédant la survenue d’un infarctus cérébral, en termes de récupération fonctionnelle, ont été publiées [12–23]. Les principaux résultats de celles-ci sont reportés dans le tableau I (voir complément électronique). Dans ces études, l’AIT était défini selon la définition classique de l’OMS, mais la plupart d’entre elles ont pris en compte la durée des symptômes pour l’analyse des résultats. Bien qu’il existe une certaine hétérogénéité dans leur conception méthodologique, sept de ces études ont mis en évidence une association positive entre antécédent d’AIT et réduction du risque de handicap fonctionnel. Cinq études n’ont pas démontré cette association. Elles furent conduites sur des petits échantillons, pouvant expliquer un manque de puissance dans les résultats [13–16,20]. Cependant, dans l’étude de Deplanque et al., bien qu’il ne fut pas démontré de relation significative entre un antécédent d’AIT et le pronostic fonctionnel des patients à 8 jours ou à la sortie de l’hôpital, les auteurs avaient mis en évidence une association positive entre un antécédent d’AIT et une sévérité clinique faible [définie par un score National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) entre 0 et 5], et les patients avec un infarctus cérébral peu sévère avaient un pronostic fonctionnel de sortie meilleur [16]. L’effet bénéfique de l’AIT fut trouvé que ce dernier soit ipsilatéral ou non à l’infarctus cérébral. La plupart des études ont observé cet effet sur les infarctus cérébraux non-lacunaires et d’autant plus que l’AIT était récent par rapport à l’infarctus cérébral et avait eu une durée courte. Une seule étude a évaluée le volume lésionnel de l’infarctus cérébral chez les patients aux antécédents d’AIT [18]. Ainsi, celui-ci était significativement réduit comparé à celui observé chez les patients sans antécédent d’AIT. L’ensemble de ces études suggère donc qu’il pourrait exister un mécanisme susceptible de conférer au cerveau des propriétés de réponse adaptative après une agression cérébrale mineure d’origine vasculaire, le rendant par la suite plus apte à tolérer une nouvelle agression plus sévère. Ce phénomène est appelé
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évidence de rôle bénéfique d’un AIT préalable à un infarctus cérébral sur une population de sujets âgés de plus de 65 ans [13]. Ainsi, selon les auteurs, les possibilités de préconditionnement cérébral diminueraient avec l’âge.
Une explication physiopathologie possible : la tolérance cérébrale à l’ischémie Tolérance ischémique dans l’infarctus du myocarde Les premières données concernant le phénomène de tolérance à l’ischémie datent de 25 ans. Sur un modèle animal de chien, Murry et al. avaient mis en évidence que des occlusions coronaires de durées brèves, trop courtes pour provoquer un infarctus, réalisées avant une occlusion cette fois-ci prolongée, réduisaient de 50 à 70 % la taille finale de l’infarctus myocardique final [30]. Ainsi, une ischémie brève du myocarde induisait une protection endogène : ce phénomène fut appelé préconditionnement.
Préconditionnement ischémique et infarctus cérébral Méthodes d’études Au niveau cérébral, le phénomène de préconditionnement ischémique a été mis en évidence à la fois in vivo et in vitro [24]. Les modèles animaux utilisés reposent sur la réalisation chez le rongeur soit d’une ischémie globale par occlusion des 2 artères vertébrales associée à l’occlusion brève des 2 artères carotides communes ou par occlusion des 2 artères carotides communes associée à une hypotension artérielle transitoire, soit d’une ischémie focale par occlusion transitoire de l’artère cérébrale moyenne. L’étude in vivo de neurones en culture ou de préparations hippocampiques privés d’oxygène ont permis la description des phénomènes observés à l’échelon moléculaire. Principes du préconditionnement ischémique cérébral Les modèles d’étude utilisés ont permis de démontrer que le préconditionnement cérébral de type ischémique réduit la neurodégénérescence normalement induite par une ischémie cérébrale sévère lorsque le cerveau n’est pas préconditionné [31]. Les critères majeurs régissant ce phénomène sont l’intensité de la première ischémie cérébrale et le délai par rapport à la seconde agression. En effet, l’ischémie cérébrale ne peut être à l’origine d’un préconditionnement que si son intensité est modérée, c’est-à-dire si elle n’atteint pas le seuil létal pour les neurones et donc si elle est suffisamment brève. Ainsi, plusieurs des études observationnelles chez l’homme ont démontré que l’AIT avait un effet bénéfique pour le patient uniquement si sa durée avait été courte [12,14,17,22]. En effet, une ischémie prolongée conduit à des lésions cérébrales irréversibles comme en témoignent les données de l’IRM cérébrale réalisée chez des patients avec
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« tolérance cérébrale ischémique » et serait à l’origine d’une neuroprotection [24]. Néanmoins, cette hypothèse reste débattue et les résultats de ces études observationnelles peuvent être discutés. En effet, les patients aux antécédents d’AIT diffèrent de ceux sans antécédent dans la mesure où certains traitements telles que l’aspirine, les anticoagulants ou encore les statines sont très fréquemment prescrits après un AIT. Ces traitements pourraient donc être d’éventuels facteurs de confusion. Ainsi, dans l’étude de Deplanque et al., la prise d’un traitement hypolipémiant (majoritairement une statine) préalablement à l’infarctus cérébral était associée à une sévérité clinique plus faible à l’admission et un meilleur pronostic fonctionnel des patients, indépendamment des autres facteurs considérés [16]. De même, à partir d’une étude incluant 2082 patients victimes d’un premier infarctus cérébral, Arboix et al. ont démontré que ceux traités préalablement par statine avaient une réduction de 43 % du risque de décès intrahospitalier et une augmentation significative de 32 % des chances de pronostic fonctionnel favorable à la sortie [25]. Les effets pléïotropes des statines pourraient expliquer ces résultats. Parmi les autres études portant sur l’effet d’un AIT précédant la survenue d’un infarctus cérébral, aucune n’a inclus la variable statines dans les analyses multivariées réalisées. Néanmoins, dans l’étude conduite à Dijon, une sous-analyse des patients inclus lors des 3 dernières années de l’étude et pour lesquels cette variable était disponible a montré que le traitement par statine ne modifiait pas l’association positive entre un antécédent d’AIT et une amélioration du pronostic vital et fonctionnel [12]. Par ailleurs, d’autres traitements prescrits après un AIT, tels que l’aspirine ou les anticoagulants oraux pourraient également influencer le pronostic des patients victimes d’un infarctus cérébral. Certaines études ont en effet mis en évidence le fait que les patients sous un de ces traitements au moment de leur infarctus cérébral avaient un tableau clinique moins sévère et un meilleur pronostic, mais ces résultats sont contre-balancés par des résultats négatifs issus d’autres études [26–29]. Ces traitements peuvent, comme les statines, être considérés comme d’éventuels facteurs de confusion, mais leur prise en compte dans les analyses statistiques de certaines des études évaluant l’effet d’un AIT précédant la survenue d’un infarctus cérébral semblent indiquer que l’effet bénéfique de l’AIT est indépendant de ces traitements [12,21]. Enfin, d’autres limites doivent être mentionnées. Ainsi, les patients ayant fait un AIT préalablement à l’infarctus cérébral ont possiblement des étiologies différentes de celles trouvées chez les sujets sans antécédent d’AIT [24]. Or, le pronostic vital et fonctionnel des patients victimes d’un infarctus cérébral dépend étroitement de la cause de ce dernier. De plus, l’âge des patients pourrait également jouer un rôle dans le phénomène de tolérance cérébrale à l’ischémie comme le suggère l’étude de Della Morte et al. qui n’a pas mis en
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un déficit neurologique transitoire qualifié d’AIT selon la définition classique et qui pourtant montrent un véritable infarctus cérébral constitué [8,9]. Ces données ont justifié la redéfinition récente de l’AIT décrite ci-dessus. Concernant le critère de délai, comme cela fut observé pour le myocarde, la tolérance ischémique cérébrale s’inscrit dans 2 fenêtres de temps : une protection précoce d’apparition rapide, induite dans les minutes suivant l’ischémie transitoire et durant 1 à 2 heures, et une protection retardée, apparaissant 24 heures après l’ischémie avec un pic à 48 heures et se poursuivant jusqu’à 1 à 2 semaines après [32,33] (figure 1). Ces constatations pourraient expliquer que les études observationnelles chez l’homme n’ont trouvé un effet neuroprotecteur de l’AIT que si celui-ci était récent par rapport à l’infarctus cérébral.
Figure 1 Mécanismes régissant le préconditionnement ischémique cérébral
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Les mécanismes sous-tendant ce phénomène de préconditionnement sont complexes, multiples et non totalement élucidés. Ils impliquent des modifications dans l’expression cellulaire de certains gènes, dans certaines voies métaboliques et de signalisation, et dans l’activation enzymatique [24]. Ainsi, une ischémie sévère précédée d’un préconditionnement s’accompagne de la suppression de l’expression de gènes régulant certaines fonctions métaboliques, le transport ionique ou encore le cycle cellulaire, aboutissant ainsi à la diminution de l’activité cellulaire incluant l’utilisation énergétique et les activités des canaux ioniques [34]. À l’opposé, l’expression de certains gènes régulant l’apoptose et l’inflammation est augmentée après un préconditionnement [35]. Il en est ainsi par exemple de l’expression de NF-kB qui lui-même favorise l’expression de régulateurs de la survie cellulaire comme la superoxyde dismutase (SOD) ou encore de protéines inhibitrices de l’apoptose (IAPs). Le préconditionnement ischémique intervient également dans la sur-expression précoce des gènes codant pour des protéines chaperonnes (heat shock proteins) impliquées dans la survie cellulaire [36], mais aussi dans les voies de signalisation de mort cellulaire (caspases et famille Bcl-2) avec, comme effet final, une réduction de l’apoptose neuronale. Ce phénomène de préconditionnement agit également au niveau du stress oxydatif en favorisant l’expression de protéines à action anti-oxydantes comme la SOD ou la catalase [37], et la réparation de l’ADN par augmentation de l’activité de certaines enzymes spécifiques [38]. Enfin, les cellules gliales pourraient jouer un rôle dans le phénomène de tolérance ischémique comme en témoigne la mise en évidence d’une augmentation des taux d’ARN messagers de certains facteurs neurotrophiques comme le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), le nerve growth factor (NGF) ou encore l’epidermal growth factor (EGF), après préconditionnement.
Fenêtres temporelles de la tolérance ischémique cérébrale. D’après Stetler et al. [32]
Une approche thérapeutique intéressante : le préconditionnement croisé À côté de ce préconditionnement ischémique « direct », il a été mis en évidence le phénomène de préconditionnement croisé : certains stimuli non ischémiques sub-létaux peuvent induire une tolérance ischémique cérébrale. De nombreux inducteurs de tolérance ischémique croisée ont été identifiés à partir de modèles réalisés in vivo ou in vitro, parmi lesquels l’hyperthermie ou l’hypothermie, l’induction d’une dépression corticale propagée, l’épilepsie, l’inflammation, le stress oxydatif, l’inhibition du métabolisme du glucose ou encore un traumatisme cérébral [24,33]. Ces données ont ouvert la voie de la recherche du préconditionnement pharmacologique visant à identifier des molécules capables d’induire une résistance cérébrale à une agression ischémique ultérieure, en activant les voies métaboliques mises en jeu lors du préconditionnement croisé.
Conclusion La démonstration de l’effet neuroprotecteur d’un AIT a une implication majeure potentielle car elle offre des perspectives intéressantes pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées sur le phénomène de préconditionnement à l’ischémie cérébrale. Elle est également un modèle de recherche translationnelle, du modèle animal à l’épidémiologie clinique, nécessaire à l’avancée des connaissances scientifiques dans le domaine de la maladie cérébrovasculaire. Conflits d’intérêts : aucun.
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Comple´ment e´lectronique disponible sur le site Internet de La Presse Médicale (http://www.em-consulte.com/revue/lpm). Tableau I Principales études observationnelles ayant analysé l’effet d’un accident ischémique transitoire (AIT) préalable à un infarctus cérébral (IC) sur le pronostic fonctionnel et vital des patients
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