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Facteurs prédictifs de la réponse et de la tolérance au traitement de l’asthme
Asthme : actualités thérapeutiques
Facteurs prédictifs de la réponse et de la tolérance au traitement de l’asthme O. Molinier
C
omme dans toutes autres pathologies, définir des indicateurs thérapeutiques reposant sur les phénotypes et génotypes des patients, a un double intérêt : cela permet de faciliter les traitements individuels, notamment en diminuant le taux des non-observants, tout en diminuant les effets secondaires, c’està-dire en épargnant les effets néfastes de certains traitements chez les non-répondeurs. En asthmologie, on dispose de deux critères d’études : les phénotypes qui reposent sur des considérations cliniques (atopie, date de début de la maladie par exemple), sur des biomarqueurs (NO, IgE…) ou des valeurs fonctionnelles respiratoires (VEMS, hyperréactivité bronchique non spécifique…) ; – et les génotypes qui restent encore dans le domaine de la recherche. L’objectif de ce chapitre est de faire une mise au point sur ces deux critères prédictifs d’efficacité et de tolérance pour chacun des principaux traitements préconisés dans l’asthme et sur les nouveautés présentées à l’ATS 2006.
Les glucocorticoïdes inhalés Caractérisation phénotypique
Centre Hospitalier Général, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9. Correspondance : [email protected] Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 15S49-15S54 Doi : 10.1019/20064189
Sur une population d’asthmatiques chronique avec un VEMS de base évoluant entre 50 et 85 % et bénéficiant soit de béclométhasone à la dose de 200 µg/jour soit de montelukast à 10 mg/jour, Malmström a décrit le taux de réponses à ces 2 traitements : si l’efficacité supérieure du corticoïde inhalé sur l’antagoniste du récepteur aux leucotriènes était indéniable, l’auteur constatait l’absence d’amélioration du VEMS dans 22 % des cas des patients prenant le corticoïde inhalé [1]. Szefler et coll. [2] ont analysé les facteurs prédictifs de réussite d’un traitement par corticoïdes inhalés ; cette étude s’est intéressé à des enfants asthmatiques légers à modérés et qui, après © 2006 SPLF, tous droits réservés
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randomisation, bénéficiaient soit de fluticasone à la dose de 100 µg/jour et d’un placebo oral, soit de 5 à 10 mg/jour de montelukast et d’un placebo inhalé : 55 % des enfants ne retiraient aucun bénéfice de ces 2 traitement, 23 % amélioraient leurs valeurs fonctionnelles respiratoires avec le corticoïde inhalé seulement. Sans surprise, ce sont les témoins d’une inflammation bronchique qui sont les meilleurs indicateurs d’efficacité de la fluticasone : en effet, les 23 % de participants ne répondant qu’à la fluticasone avaient avant traitement un taux de NO exhalé, d’éosinophiles dans l’expectoration, d’IgE sérique, d’ECP (protéine cationique des éosinophiles) plus élevés, des doses plus faibles de métacholine dans un test de bronchoconstriction non spécifique, et une fonction pulmonaire plus dégradée. Lors du congrès de l’ATS 2006, nous sont parvenus les résultats de l’étude PACT (the Pediatric Asthma Controller Trial, Sorkness CA, Boston, États-Unis) : la méthodologie, comparant 3 bras (un 1er groupe avec une corticothérapie inhalée à dose pleine, un 2e groupe associant une corticothérapie à demidose avec un bronchodilatateur de longue durée d’action et un 3e groupe avec un inhibiteur des leucotriènes est représentée ci-dessous (fig. 1)). Les résultats sont nettement à l’avantage des 2 premiers groupes ce qui confirme que les corticoïdes inhalés, au moins à moitié dose sont indispensables pour assurer le contrôle de l’asthme (fig. 2). Fluticasone pleine dose 100 µg/jour + Placebo oral Enfants asthmatiques légers à modérés
Fluticasone demi dose + salmeterol + Placebo oral
Randomisation
Placebo inhalé + montelukast 5 à 10 mg/jour 48 semaines de traitement
Fig. 1.
Méthodologie de l’étude PACT.
P < 0,05 P < 0,05
% jours de contrôle
30 25 20 15 10 5 0 fluticasone
Traitement combiné
montelukast
Fig. 2.
Supériorité de la fluticasone et du traitement combiné sur le montelukast.
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L’analyse des phénotypes corrélés à la réussite d’un traitement par fluticasone donne des résultats très concordants avec l’étude de Szefler et coll. : les biomarqueurs de l’allergie et de l’inflammation bronchique prédisent le mieux l’efficacité d’un traitement par corticoïdes inhalés. En effet, avant randomisation, les auteurs ont déterminé le phénotype allergique et inflammatoire de chacun des enfants : tests épicutanés, VEMS, hyperréactivité non spécifique (PC20 > ou < à 2 mg/ml), NO exhalé (> ou < 25 ppm) et le taux d’éosinophiles sanguins. En termes de jours de contrôle de l’asthme, les enfants ayant un prick-test positif, ayant une PC20 < 2 mg/mL, un taux de NO exhalé > 25 ppb (partie par milliard), et un taux d’éosinophiles sanguins élevé tirait un bénéfice du traitement par fluticasone supérieur à celui d’un traitement par montelukast. La supériorité du traitement combiné était prédite par un taux de NO exhalé augmenté et un taux d’éosinophiles ≥ 4 %. En revanche, concernant l’amélioration du VEMS, la supériorité de la fluticasone était significative quel que soit le phénotype initial de chaque participant. Deykin et coll. [3] avaient recherché les critères phénotypiques pouvant annoncer une dégradation du contrôle d’un asthme après arrêt d’un traitement par corticoïdes inhalés : 164 patients atteints d’un asthme modéré à léger continuaient leur corticothérapie ou changeaient leur traitement soit par un β2-agoniste de longue durée d’action soit par un placebo pendant 16 semaines. Là aussi, les critères de l’inflammation, évalués avant sevrage du corticoïde inhalé, sont importants, puisque sont retrouvés comme facteurs prédictifs d’une dégradation rapide du contrôle de l’asthme dans les 4 mois : le NO exhalé, l’hyper réactivité bronchique à la métacholine, le taux initial des éosinophiles dans l’expectoration, et la variation rapide de ce même taux dans les jours qui suivent l’arrêt de la corticothérapie inhalée. Dans le même ordre d’idée, l’étude SLIMSIT (Salmeterol and Leucotriens Modifier vs Salmeterol and Inhaled Corticosteroids Treatment: Deykin A, Boston, États-Unis) a évalué chez des patients asthmatiques légers à modérés bénéficiant initialement de l’association CSI et antileucotriènes, les effets d’un arrêt des corticoïdes en randomisant les participants soit dans un groupe où le traitement associait corticoïdes inhalés, β2agoniste de longue durée d’action et un placebo oral, soit dans un groupe où les patients prenaient un β2-agoniste de longue durée d’action, un antileucotriène et un placebo inhalé. La méthodologie incluait un cross-over après 14 semaines de traitement et une période de wash-out de 4 semaines. Le taux d’échec, défini par la perte de contrôle de l’asthme était significativement plus important dans le groupe des patients ne prenant pas de corticostéroïde inhalé. Parmi les facteurs prédictifs d’échec dans ce groupe, on retrouvait un VEMS significativement plus bas (p = 0,05), un taux d’éosinophiles dans l’expectoration statistiquement plus élevé (0,8 % vs 0,2 %, p = 0,009), un taux d’éosinophiles sanguin également plus élevé (345/mm3 contre 200/mm3, p = 0,006). Une autre caractéristique plus étonnante était la perte de contrôle plus rapide chez le sujet
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afro-américain que chez le Caucasien. Les explications possibles à ce phénomène ont déjà été avancées par les auteurs de l’étude SMART qui évaluaient, chez des patients asthmatiques, les bénéfices représentés par l’apport de salbutamol au traitement habituel [4]. Les auteurs ont constaté que la population afro-américaine avait plus de décès liés à l’asthme ou d’épisodes d’exacerbations graves. Les deux explications apportées étaient un moins bon accès aux soins, mais aussi un polymorphisme génétique encore mal compris et défavorable aux noirs américains.
Caractérisation génotypique Les études de pharmacogénétique évaluant l’association unissant la présence de certains gènes et la réponse aux glucocorticoïdes chez les asthmatiques sont en pleine expansion. L’équipe de la Chidhood Asthma Management Program a testé, sur trois études successives, 861 polymorphismes nucléotidiques simples provenant de 116 gènes différents pouvant intervenir dans la réponse aux glucocorticoïdes : 28 gènes ont pu être ciblés, parmi lesquels 13 gènes ont été associés à une réponse aux glucocorticoïdes [5]. Le récepteur aux glucocorticoïdes est une protéine cytosolique, qui, lorsqu’il n’est pas lié à son ligand habituel, forme un hétérocomplexe, incluant les « heat shock protéine 70 et 90 », des immunophilines, comme les FKBP 51 et 52 (pour FK 506 Binding Proteins 51 et 52) et d’autres protéines. La fixation d’un glucocorticoïde sur son récepteur en situation intra-cytoplasmique permet de phosphoryler le complexe puis de le dissocier ; l’association GCrécepteur entre dans le noyau, et inhibe la transcription de certaines molécules pro-inflammatoires telles que TNF-α, NFκB et certaines interleukines telles que l’IL-1 à 6, 11, 13 et 16. Hawkins a étudié l’influence des gènes intervenant dans l’hétérocomplexe formé par le récepteur aux glucocorticoïdes et ses protéines de liaison (gènes des immunophilines, gènes des Heat shok protein 90 et 70 et autres protéines). Ces protéines associées au récepteur sont codées par une quantité importante de gènes tels que HSPA8, HSPCA, HSPCB (gènes codant pour la famille des « heat shock protein »), ou FKBP4, FKBP5, TEBP, STIP1, et DNAJB1. Les défauts des gènes codant pour ces protéines participant à l’hétérocomplexe seraient susceptibles de réduire la réponse aux corticoïdes. Après une première sélection sur 46 sujets pour déterminer différents polymorphismes, 59 polymorphismes dans les 8 gènes mentionnés cidessus étaient génotypés dans une étude de 470 asthmatiques recevant ou non des corticoïdes à dose conventionnelle : seuls les gènes STIP1 et HSPCB semblent pouvoir influer sur l’efficacité d’un traitement par corticoïdes inhalés car leur présence est corrélée à des variations significatives du VEMS [6]. De nombreux travaux portant sur la pharmacogénétique des glucocorticoïdes sont en cours ; ils devraient aboutir à la sélection d’un nombre très important de polymorphismes dans les années futures.
Les anti-leucotriènes Pharmacogénétique de la voie des leucotriènes En association avec les corticoïdes inhalés et dans le cas de l’asthme d’effort ou de l’asthme persistant non sévère, les antagonistes aux récepteurs des leucotriènes, surtout par leurs propriétés bronchodilatatrices, ont des effets bénéfiques sur les paramètres cliniques, les valeurs fonctionnelles et le contrôle de l’asthme [7]. Selon Malmström, pour des patients asthmatiques ayant un VEMS situé entre 50 et 85 %, 42 % des patients retiraient un bénéfice d’une prescription de montelukast avec un gain d’au moins 11 % du VEMS, alors que 34 % ne seraient jamais répondeurs à cette thérapie [1]. Szefler et coll. [2] démontrent que les critères prédictifs d’une réponse aux antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sont beaucoup plus difficiles à caractériser que les glucocorticoïdes. Parmi les enfants répondant uniquement aux anti-leucotriènes (soit 5 % de l’ensemble des participants), l’auteur retient 2 critères : un âge moins avancé et un passé asthmatique moins long. Par conséquent, et contrairement aux corticoïdes, les caractères phénotypiques ne peuvent constituer des critères fiables. Les critères génotypiques constituent donc les principaux témoins d’efficacité des anti-leucotriènes. Les gènes responsables de ces différences d’efficacité sont, en théorie, nombreux et peuvent coder pour de multiples complexes moléculaires : enzymes intervenant dans la cascade des leucotriènes, transporteurs trans-membranaires (MRP1), récepteurs aux leucotriènes, transduction du signal après stimulation du récepteur, facteurs pro-transcriptionnels. Le premier gène découvert concerne l’ALOX-5, qui est une enzyme déterminant partiellement l’action bronchoconstrictrice des leucotriènes dans les voies aériennes, en assurant la production des leucotriènes cystéinylées (LTC4, LTD4 et LTE4) et LTB4. En effet, la région promotrice de ce gène, qui se lie à des facteurs transcriptionnels, est le siège d’un polymorphisme assez riche, avec notamment des motifs répétitifs en tandem : certaines séquences peuvent diminuer la transcription de l’ALOX-5 et donc diminuer l’efficacité thérapeutique des anti-leucotriènes, comme les inhibiteurs de l’ALOX-5 (Zileuton). Dans une étude regroupant 221 patients asthmatiques et qui recevaient des hautes doses de cet inhibiteur ou un placebo, les patients possédant un génotype sauvage avaient un VEMS nettement amélioré comparativement aux patients ayant un allèle mutant (possédant notamment des séquences répétitives GGGCGG) [8]. De plus, les patients ayant une intolérance à l’aspirine et porteurs de l’allèle mutant de cette zone promotrice semblent avoir une hyperréactivité bronchique supérieure aux patients possédant un génotype sauvage [9]. Un autre polymorphisme nucléotidique simple pouvant influer l’efficacité d’un traitement par anti-leucotriènes a été déterminé dans la région promotrice du gène de la LTC4 synthase : il s’agit de l’allèle – 444C, dont la forme mutante C est © 2006 SPLF, tous droits réservés
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présente dans 19 % des sujets normaux et 27 % des sujets asthmatiques sévères. Chez des patients intolérants à l’aspirine, les sujets porteurs d’un génotype mutant C/C ou C/A ont une synthèse augmentée de leurs leucotriènes cystéinylés par les éosinophiles ; si l’on traite ces patients par Zafirlukast, on s’aperçoit que le VEMS s’améliore nettement plus dans la population de génotype mutant C/C ou C/A que dans celle porteuse du génotype sauvage A/A [10]. Lors de l’ATS 2006, Lima (Jacksonville, États-Unis) nous a présenté les résultats d’une étude très ambitieuse évaluant la relation entre des polymorphismes nucléotidique simples des gènes participant à la synthèse des leucotriènes et efficacité thérapeutique. Sur 252 patients asthmatiques : – 88 étaient randomisés pour recevoir du montelukast à 10 mg/jour ; – 77 recevaient de la théophylline à 300 mg/jour ; – et 86 un placebo oral. Vingt-huit polymorphismes nucléotidiques simples ont été typés, (dont les gènes de l’ALOX-5, de la LTA4-Hydroxylase, de la LTC4 Synthase, de la protéine MRP1 qui transporte la LTC4 dans l’espace extra-cellulaire et le récepteur cysLT1qui est la cible des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes) et 1 polymorphisme nucléotidique répétitif. Plusieurs gènes semblent intervenir : chez les patients porteurs du génotype G/G au sein du polymorphisme rs2115819 de l’ALOX-5, du génotype C/T du polymorphisme rs119774 de la protéine MRP1, les auteurs notaient une amélioration significative du VEMS sous montelukast (respectivement p = 0,017 et 0,004). De même, les porteurs de l’allèle G du polymorphisme rs2660845 de la LTA4 Hydroxylase diminuaient significativement leur taux d’exacerbation sous montelukast. Quant aux homozygotes C/C de l’allèle 444-C (polymorphisme rs730012 de LTC4 Synthase, leur taux d’exacerbation était réduite, mais de manière non significative, probablement parce qu’il s’agit d’un génotype rare (fig. 3).
ALOX5
MRP1
variations du VEMS %
30 25 20 15 10 5 0 GG
GA
AA
CC
CT
Fig. 3.
Influence du génotype d’ALOX 5 et de la MRP1 sur l’efficacité du montelukast.
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Influence du polymorphisme du récepteur aux β2-agonistes sur la réponse aux antileucotriènes Le polymorphisme nucléotidique simple correspond au changement d’un seul nucléotide au sein d’un gène, cette seule variation aboutissant à la formation d’un acide aminé différent. 2 polymorphismes simples ont surtout attiré l’attention dans l’asthme ces dernières années : le nucléotide en situation 46 dans le gène du récepteur β2-adrénergique, codant pour la synthèse de l’acide aminé en position 16, (qui peut être selon le cas soit Arg, soit Gly) et le nucléotide 79 codant pour l’acide aminé en position 27 (soit Glu, soit Gln) ; la forme homozygote Arg/Arg en position 16 est corrélée à un effet paradoxal lorsque le β2-mimétique est utilisé de façon prolongée, avec une baisse des débits bronchiques et un moins bon contrôle de l’asthme. Toutefois, l’étude ponctuelle de la répercussion de chaque polymorphisme de ce récepteur sur l’efficacité ou le caractère délétère d’un traitement par β2-mimétique ne peut donner qu’une vision trop parcellaire. C’est pourquoi, Drysdale eut l’idée d’étudier les haplotypes qui correspondent à des combinaisons linéaires de différents polymorphismes nucléotidiques simples sur un même chromosome : l’étude des haplotypes est donc plus complexe que celle concernant un polymorphisme nucléotidique particulier, mais elle peut renforcer la détection des corrélations entre phénotypes et génotypes. Pour le récepteur au β2-agonistes, on retrouve une dizaine d’haplotypes, chacun étant la combinaison de plusieurs polymorphismes nucléotidiques (fig. 4). L’haplotype 4 est le plus répandu dans la population générale. Les porteurs de cet haplotype font partie des patients qui codent pour l’acide aminé Arg en position 16 du récepteur aux β2-agonistes. Drysdale a montré que les sujets asthmatiques homozygotes 4/4 (qui représentent 11,6 % de la population asthmatique) répondaient moins bien aux β2-agonistes que les autres génotypes [11]. Martinez FD (Tucson, États-Unis) a repris 2 études récentes où des enfants recevaient des corticoïdes inhalés ou du montelukast : l’étude PACT dont la méthodologie a déjà été exposée au paragraphe 1a et l’étude CLIC, qui se proposait d’évaluer la corrélation entre les réponses à la fluticasone et au montélukast : les enfants recevaient l’un des 2 traitements pendant 8 semaines puis un cross-over permettait d’échanger les traitements [12]. Il a constaté plusieurs phénomènes : d’abord, les enfants présentant la forme Arg/Arg en position 16 du récepteur aux β2-adrénergiques avait un taux de NO exhalé plus élevé, ce qui tend à prouver qu’un polymorphisme nucléotidique simple de ce récepteur peut influer sur l’inflammation (fig. 5). Parmi les enfants porteurs d’un polymorphisme Arg/Arg, la présence d’une double haplotypie 4/4 pour le récepteur au β2-agonistes pouvaient perturber les effets d’un traitement par inhibiteur des récepteurs aux anti-leucotriènes. En effet, s’il existe une corrélation linéaire entre les répondeurs au montélukast et les répondeurs à la fluticasone, les taux de
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NUCLEOTIDE : - 1023 - 709 - 654 - 468 - 406 ALLELES :
G/A
C/A
G/A
C/G
C/T
- 367 - 47
- 20
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491
523
T/C
T/C
G/A
C/G
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Pharmacogénétique des β2-agonistes
Plusieurs études parues les années précédentes indiquent que les β2-agonistes engendrent des effets à long terme, tels que 2 A C G G C C C C G G G C C la diminution du débit de pointe ou l’aug3 G A A C C T T T A C G C C 4 G C A C C T T T A C G C C mentation du taux d’exacerbations si le 5 G C A C C T T T G C G C C patient est porteur de la forme Arg/Arg en 6 G C G C C T T T G C A C A 16e position parmi les acides aminés du 7 G C G C C T T T G C A T A récepteur aux β2-agonistes. Ainsi, les asth8 G C A C C T T T A C A C C matiques légers prenant régulièrement des 9 A C G C T T T T A C G C C bouffées d’albuterol ont un débit de 10 G C G C C T T T G C A C C pointe, un VEMS et des symptômes dété11 G C G C C T T T G C G C C riorés si on les compare à des asthmatiques 12 A C G G C T T T A C G C C ayant les mêmes caractéristiques mais prenant un placebo [12]. De même, les AA16 AA27 patients prenant des β2-mimétiques de Arg/Gly Gln/Glu longue durée d’action et porteurs de l’hoFig. 4. mozygotie Arg/Arg ont un moins bon Les différents haplotypes du récepteurs aux β2-adrénergiques. contrôle de l’asthme (cette perte de contrôle se caractérisant pas un moins bon réponse ne sont plus les mêmes au sein de la population pordébit de pointe matinal, une VEMS plus bas et un usage accru teuse du génotype 4/4 : dans ce cas précis, les enfants prenant des doses d’albuterol comparativement au placebo), que le sujet du montelukast uniquement n’améliorent pas voire aggravent prenne ou non des corticoïdes inhalés [13]. leur VEMS. Ce résultat se reproduit pour l’étude PACT, où les Zhang et coll. [14] se sont intéressés à l’influence des auteurs ont constaté un taux d’exacerbation significativement haplotypes des polymorphismes des récepteurs aux β2-agoaugmenté dans le sous-groupe de double haplotype 4/4 prenistes (en l’occurrence des acides aminés 16 et 27) sur l’hypernant du montelukast. réactivité bronchique et la fonction respiratoire sur une cohorte Comment les gènes codant pour la synthèse des β2-agonistes de 180 enfants. Les résultats sont éloquents : à l’âge de 6 ans, peuvent-ils influer sur la composante inflammatoire, notamil existe une association étroite entre l’haplotype arg16gln27 et ment sur la voie de synthèse des leucotriènes ? L’explication, l’existence dune hyperréactivité bronchique à l’âge de 6 ans. purement spéculative, est inspirée des théories de McGraw : la Les enfants porteurs de cet haplotype ont un VEMS très netteprésence de ce double haplotype pourrait paradoxalement renment diminué à l’âge de 11 ans. En revanche, les enfants qui forcer l’inflammation via l’ERK (extracellular signal-regulated possèdent l’haplotype gly16gln27 ont un VEMS nettement kinase) et la phospholipase C-β qui augmentent l’expression augmenté à l’âge de 6 et 11 ans ; de plus, le diagnostic d’asthme de chimiokines et l’hyperréactivité bronchique ; l’une des leur est moins fréquemment porté à l’âge de 11 ans (OR : conséquences est la diminution de sensibilité du récepteur aux 0,029 ; p = 0,034). antileucotriènes LT pour son antagoniste spécifique. Une autre explication tentant d’expliquer les effets paradoxaux d’un traitement chronique par β2-agonistes été avancé par Ligett SB (Baltimore, États-Unis). Sa théorie repose sur la 40 régulation des voies de transduction du signal. Les récepteurs 34 35 32 aux β2-agonistes sont liés à une protéine Gs qui permet d’acti30 25 ver l’AMPcyclique et synthétiser dans la cellule l’inositol tri22 22 20 phosphate (IP3), à l’origine de la bronchodilatation ; d’autres 15 10 récepteurs, tel que le récepteur muscarinique M3 par exemple, 5 entraine une bronchoconstriction via l’activation d’une pro0 Arg/Arg n = 67 autres n = 300 téine Gq et la formation intracellulaire de la phospholipase C (PLC). Or, de manière surprenante, l’auteur a constaté que, CLIC PACT chez une souris dépourvue des gènes codant pour le récepteur Fig. 5. aux β2-agonistes, l’absence de voie transmettant le signal bronLa forme homozyote Arg/Arg est corrélée à un taux de NO chodilataeur s’accompagnait paradoxalement d’une diminution exhalé plus élevé. de l’effet bronchoconstricteur ; inversement, les souris surexHAPLOTYPES
A
C
G
C
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NO exhalé (ppm)
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primant le gène de ce récepteur avaient une augmentation de la PLC. Ainsi, il pourrait exister une interaction dynamique jusqu’alors méconnue entre les récepteurs aux β2-agonistes et les récepteurs agissant pour provoquer la constriction des voies aériennes : la diminution du signal intracellulaire de la bronchodilatation entraîne une régulation négative de la transduction du signal bronchoconstricteur ; de même, la suractivité du signal broncho-dilatateur engendre une augmentation de la réponse contractile. Dans certaines circonstances, comme l’infection ou l’allergie, le signal initié par la protéine Gq peur être renforcé et provoquer une bronchoconstriction brutale. Cette hypothèse est schématisée dans la figure 6.
Références 1
2
3
4 dilatation
Compétition récepteurs Gs et Gq
Réponse initiale
5
6
constriction
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Fig. 6.
Hypothèse de Ligett : l’effet paradoxal des β 2 -mimétiques pourrait être la conséquence d’une compétition entre bronchodilatation et bronchoconstriction.
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Conclusion Il existe donc un critère assez fiable, permettant d’affirmer une efficacité des glucocorticoïdes inhalés : c’est la présence d’une inflammation bronchique que l’on peut diagnostiquer à partir d’une hyperréactivité bronchique ou d’un taux de NO exhalé élevé. Toute réapparition de cette inflammation après sevrage en corticoïdes inhalés laisse présager d’une perte de contrôle précoce. Les résultats concernant la pharmacogénomique semblent indiquer que l’on pourrait établir dans les années à venir des corrélations entre la présence de certains gènes et l’efficacité de certains médicaments. Certes, actuellement, on ne dispose que de quelques classes thérapeutiques dans le traitement de fond de l’asthme, mais il n’est pas inutile de proposer aux patients les traitements adaptés, afin d’assurer une efficacité maximale et d’éviter les intolérances ; par ailleurs, de nouveaux traitements émergent, comme les anti-IgE, et il ne sera pas superflu de réserver ces traitements aux patients ne répondant pas aux traitements classiques. 15S54
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omme dans toutes autres pathologies, définir des indicateurs thérapeutiques reposant sur les phénotypes et génotypes des patients, a un double intérêt : cela permet de faciliter les traitements individuels, notamment en diminuant le taux des non-observants, tout en diminuant les effets secondaires, c’està-dire en épargnant les effets néfastes de certains traitements chez les non-répondeurs. En asthmologie, on dispose de deux critères d’études : les phénotypes qui reposent sur des considérations cliniques (atopie, date de début de la maladie par exemple), sur des biomarqueurs (NO, IgE…) ou des valeurs fonctionnelles respiratoires (VEMS, hyperréactivité bronchique non spécifique…) ; – et les génotypes qui restent encore dans le domaine de la recherche. L’objectif de ce chapitre est de faire une mise au point sur ces deux critères prédictifs d’efficacité et de tolérance pour chacun des principaux traitements préconisés dans l’asthme et sur les nouveautés présentées à l’ATS 2006.
Les glucocorticoïdes inhalés Caractérisation phénotypique
Centre Hospitalier Général, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9. Correspondance : [email protected] Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 15S49-15S54 Doi : 10.1019/20064189
Sur une population d’asthmatiques chronique avec un VEMS de base évoluant entre 50 et 85 % et bénéficiant soit de béclométhasone à la dose de 200 µg/jour soit de montelukast à 10 mg/jour, Malmström a décrit le taux de réponses à ces 2 traitements : si l’efficacité supérieure du corticoïde inhalé sur l’antagoniste du récepteur aux leucotriènes était indéniable, l’auteur constatait l’absence d’amélioration du VEMS dans 22 % des cas des patients prenant le corticoïde inhalé [1]. Szefler et coll. [2] ont analysé les facteurs prédictifs de réussite d’un traitement par corticoïdes inhalés ; cette étude s’est intéressé à des enfants asthmatiques légers à modérés et qui, après © 2006 SPLF, tous droits réservés
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randomisation, bénéficiaient soit de fluticasone à la dose de 100 µg/jour et d’un placebo oral, soit de 5 à 10 mg/jour de montelukast et d’un placebo inhalé : 55 % des enfants ne retiraient aucun bénéfice de ces 2 traitement, 23 % amélioraient leurs valeurs fonctionnelles respiratoires avec le corticoïde inhalé seulement. Sans surprise, ce sont les témoins d’une inflammation bronchique qui sont les meilleurs indicateurs d’efficacité de la fluticasone : en effet, les 23 % de participants ne répondant qu’à la fluticasone avaient avant traitement un taux de NO exhalé, d’éosinophiles dans l’expectoration, d’IgE sérique, d’ECP (protéine cationique des éosinophiles) plus élevés, des doses plus faibles de métacholine dans un test de bronchoconstriction non spécifique, et une fonction pulmonaire plus dégradée. Lors du congrès de l’ATS 2006, nous sont parvenus les résultats de l’étude PACT (the Pediatric Asthma Controller Trial, Sorkness CA, Boston, États-Unis) : la méthodologie, comparant 3 bras (un 1er groupe avec une corticothérapie inhalée à dose pleine, un 2e groupe associant une corticothérapie à demidose avec un bronchodilatateur de longue durée d’action et un 3e groupe avec un inhibiteur des leucotriènes est représentée ci-dessous (fig. 1)). Les résultats sont nettement à l’avantage des 2 premiers groupes ce qui confirme que les corticoïdes inhalés, au moins à moitié dose sont indispensables pour assurer le contrôle de l’asthme (fig. 2). Fluticasone pleine dose 100 µg/jour + Placebo oral Enfants asthmatiques légers à modérés
Fluticasone demi dose + salmeterol + Placebo oral
Randomisation
Placebo inhalé + montelukast 5 à 10 mg/jour 48 semaines de traitement
Fig. 1.
Méthodologie de l’étude PACT.
P < 0,05 P < 0,05
% jours de contrôle
30 25 20 15 10 5 0 fluticasone
Traitement combiné
montelukast
Fig. 2.
Supériorité de la fluticasone et du traitement combiné sur le montelukast.
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L’analyse des phénotypes corrélés à la réussite d’un traitement par fluticasone donne des résultats très concordants avec l’étude de Szefler et coll. : les biomarqueurs de l’allergie et de l’inflammation bronchique prédisent le mieux l’efficacité d’un traitement par corticoïdes inhalés. En effet, avant randomisation, les auteurs ont déterminé le phénotype allergique et inflammatoire de chacun des enfants : tests épicutanés, VEMS, hyperréactivité non spécifique (PC20 > ou < à 2 mg/ml), NO exhalé (> ou < 25 ppm) et le taux d’éosinophiles sanguins. En termes de jours de contrôle de l’asthme, les enfants ayant un prick-test positif, ayant une PC20 < 2 mg/mL, un taux de NO exhalé > 25 ppb (partie par milliard), et un taux d’éosinophiles sanguins élevé tirait un bénéfice du traitement par fluticasone supérieur à celui d’un traitement par montelukast. La supériorité du traitement combiné était prédite par un taux de NO exhalé augmenté et un taux d’éosinophiles ≥ 4 %. En revanche, concernant l’amélioration du VEMS, la supériorité de la fluticasone était significative quel que soit le phénotype initial de chaque participant. Deykin et coll. [3] avaient recherché les critères phénotypiques pouvant annoncer une dégradation du contrôle d’un asthme après arrêt d’un traitement par corticoïdes inhalés : 164 patients atteints d’un asthme modéré à léger continuaient leur corticothérapie ou changeaient leur traitement soit par un β2-agoniste de longue durée d’action soit par un placebo pendant 16 semaines. Là aussi, les critères de l’inflammation, évalués avant sevrage du corticoïde inhalé, sont importants, puisque sont retrouvés comme facteurs prédictifs d’une dégradation rapide du contrôle de l’asthme dans les 4 mois : le NO exhalé, l’hyper réactivité bronchique à la métacholine, le taux initial des éosinophiles dans l’expectoration, et la variation rapide de ce même taux dans les jours qui suivent l’arrêt de la corticothérapie inhalée. Dans le même ordre d’idée, l’étude SLIMSIT (Salmeterol and Leucotriens Modifier vs Salmeterol and Inhaled Corticosteroids Treatment: Deykin A, Boston, États-Unis) a évalué chez des patients asthmatiques légers à modérés bénéficiant initialement de l’association CSI et antileucotriènes, les effets d’un arrêt des corticoïdes en randomisant les participants soit dans un groupe où le traitement associait corticoïdes inhalés, β2agoniste de longue durée d’action et un placebo oral, soit dans un groupe où les patients prenaient un β2-agoniste de longue durée d’action, un antileucotriène et un placebo inhalé. La méthodologie incluait un cross-over après 14 semaines de traitement et une période de wash-out de 4 semaines. Le taux d’échec, défini par la perte de contrôle de l’asthme était significativement plus important dans le groupe des patients ne prenant pas de corticostéroïde inhalé. Parmi les facteurs prédictifs d’échec dans ce groupe, on retrouvait un VEMS significativement plus bas (p = 0,05), un taux d’éosinophiles dans l’expectoration statistiquement plus élevé (0,8 % vs 0,2 %, p = 0,009), un taux d’éosinophiles sanguin également plus élevé (345/mm3 contre 200/mm3, p = 0,006). Une autre caractéristique plus étonnante était la perte de contrôle plus rapide chez le sujet
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afro-américain que chez le Caucasien. Les explications possibles à ce phénomène ont déjà été avancées par les auteurs de l’étude SMART qui évaluaient, chez des patients asthmatiques, les bénéfices représentés par l’apport de salbutamol au traitement habituel [4]. Les auteurs ont constaté que la population afro-américaine avait plus de décès liés à l’asthme ou d’épisodes d’exacerbations graves. Les deux explications apportées étaient un moins bon accès aux soins, mais aussi un polymorphisme génétique encore mal compris et défavorable aux noirs américains.
Caractérisation génotypique Les études de pharmacogénétique évaluant l’association unissant la présence de certains gènes et la réponse aux glucocorticoïdes chez les asthmatiques sont en pleine expansion. L’équipe de la Chidhood Asthma Management Program a testé, sur trois études successives, 861 polymorphismes nucléotidiques simples provenant de 116 gènes différents pouvant intervenir dans la réponse aux glucocorticoïdes : 28 gènes ont pu être ciblés, parmi lesquels 13 gènes ont été associés à une réponse aux glucocorticoïdes [5]. Le récepteur aux glucocorticoïdes est une protéine cytosolique, qui, lorsqu’il n’est pas lié à son ligand habituel, forme un hétérocomplexe, incluant les « heat shock protéine 70 et 90 », des immunophilines, comme les FKBP 51 et 52 (pour FK 506 Binding Proteins 51 et 52) et d’autres protéines. La fixation d’un glucocorticoïde sur son récepteur en situation intra-cytoplasmique permet de phosphoryler le complexe puis de le dissocier ; l’association GCrécepteur entre dans le noyau, et inhibe la transcription de certaines molécules pro-inflammatoires telles que TNF-α, NFκB et certaines interleukines telles que l’IL-1 à 6, 11, 13 et 16. Hawkins a étudié l’influence des gènes intervenant dans l’hétérocomplexe formé par le récepteur aux glucocorticoïdes et ses protéines de liaison (gènes des immunophilines, gènes des Heat shok protein 90 et 70 et autres protéines). Ces protéines associées au récepteur sont codées par une quantité importante de gènes tels que HSPA8, HSPCA, HSPCB (gènes codant pour la famille des « heat shock protein »), ou FKBP4, FKBP5, TEBP, STIP1, et DNAJB1. Les défauts des gènes codant pour ces protéines participant à l’hétérocomplexe seraient susceptibles de réduire la réponse aux corticoïdes. Après une première sélection sur 46 sujets pour déterminer différents polymorphismes, 59 polymorphismes dans les 8 gènes mentionnés cidessus étaient génotypés dans une étude de 470 asthmatiques recevant ou non des corticoïdes à dose conventionnelle : seuls les gènes STIP1 et HSPCB semblent pouvoir influer sur l’efficacité d’un traitement par corticoïdes inhalés car leur présence est corrélée à des variations significatives du VEMS [6]. De nombreux travaux portant sur la pharmacogénétique des glucocorticoïdes sont en cours ; ils devraient aboutir à la sélection d’un nombre très important de polymorphismes dans les années futures.
Les anti-leucotriènes Pharmacogénétique de la voie des leucotriènes En association avec les corticoïdes inhalés et dans le cas de l’asthme d’effort ou de l’asthme persistant non sévère, les antagonistes aux récepteurs des leucotriènes, surtout par leurs propriétés bronchodilatatrices, ont des effets bénéfiques sur les paramètres cliniques, les valeurs fonctionnelles et le contrôle de l’asthme [7]. Selon Malmström, pour des patients asthmatiques ayant un VEMS situé entre 50 et 85 %, 42 % des patients retiraient un bénéfice d’une prescription de montelukast avec un gain d’au moins 11 % du VEMS, alors que 34 % ne seraient jamais répondeurs à cette thérapie [1]. Szefler et coll. [2] démontrent que les critères prédictifs d’une réponse aux antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sont beaucoup plus difficiles à caractériser que les glucocorticoïdes. Parmi les enfants répondant uniquement aux anti-leucotriènes (soit 5 % de l’ensemble des participants), l’auteur retient 2 critères : un âge moins avancé et un passé asthmatique moins long. Par conséquent, et contrairement aux corticoïdes, les caractères phénotypiques ne peuvent constituer des critères fiables. Les critères génotypiques constituent donc les principaux témoins d’efficacité des anti-leucotriènes. Les gènes responsables de ces différences d’efficacité sont, en théorie, nombreux et peuvent coder pour de multiples complexes moléculaires : enzymes intervenant dans la cascade des leucotriènes, transporteurs trans-membranaires (MRP1), récepteurs aux leucotriènes, transduction du signal après stimulation du récepteur, facteurs pro-transcriptionnels. Le premier gène découvert concerne l’ALOX-5, qui est une enzyme déterminant partiellement l’action bronchoconstrictrice des leucotriènes dans les voies aériennes, en assurant la production des leucotriènes cystéinylées (LTC4, LTD4 et LTE4) et LTB4. En effet, la région promotrice de ce gène, qui se lie à des facteurs transcriptionnels, est le siège d’un polymorphisme assez riche, avec notamment des motifs répétitifs en tandem : certaines séquences peuvent diminuer la transcription de l’ALOX-5 et donc diminuer l’efficacité thérapeutique des anti-leucotriènes, comme les inhibiteurs de l’ALOX-5 (Zileuton). Dans une étude regroupant 221 patients asthmatiques et qui recevaient des hautes doses de cet inhibiteur ou un placebo, les patients possédant un génotype sauvage avaient un VEMS nettement amélioré comparativement aux patients ayant un allèle mutant (possédant notamment des séquences répétitives GGGCGG) [8]. De plus, les patients ayant une intolérance à l’aspirine et porteurs de l’allèle mutant de cette zone promotrice semblent avoir une hyperréactivité bronchique supérieure aux patients possédant un génotype sauvage [9]. Un autre polymorphisme nucléotidique simple pouvant influer l’efficacité d’un traitement par anti-leucotriènes a été déterminé dans la région promotrice du gène de la LTC4 synthase : il s’agit de l’allèle – 444C, dont la forme mutante C est © 2006 SPLF, tous droits réservés
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présente dans 19 % des sujets normaux et 27 % des sujets asthmatiques sévères. Chez des patients intolérants à l’aspirine, les sujets porteurs d’un génotype mutant C/C ou C/A ont une synthèse augmentée de leurs leucotriènes cystéinylés par les éosinophiles ; si l’on traite ces patients par Zafirlukast, on s’aperçoit que le VEMS s’améliore nettement plus dans la population de génotype mutant C/C ou C/A que dans celle porteuse du génotype sauvage A/A [10]. Lors de l’ATS 2006, Lima (Jacksonville, États-Unis) nous a présenté les résultats d’une étude très ambitieuse évaluant la relation entre des polymorphismes nucléotidique simples des gènes participant à la synthèse des leucotriènes et efficacité thérapeutique. Sur 252 patients asthmatiques : – 88 étaient randomisés pour recevoir du montelukast à 10 mg/jour ; – 77 recevaient de la théophylline à 300 mg/jour ; – et 86 un placebo oral. Vingt-huit polymorphismes nucléotidiques simples ont été typés, (dont les gènes de l’ALOX-5, de la LTA4-Hydroxylase, de la LTC4 Synthase, de la protéine MRP1 qui transporte la LTC4 dans l’espace extra-cellulaire et le récepteur cysLT1qui est la cible des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes) et 1 polymorphisme nucléotidique répétitif. Plusieurs gènes semblent intervenir : chez les patients porteurs du génotype G/G au sein du polymorphisme rs2115819 de l’ALOX-5, du génotype C/T du polymorphisme rs119774 de la protéine MRP1, les auteurs notaient une amélioration significative du VEMS sous montelukast (respectivement p = 0,017 et 0,004). De même, les porteurs de l’allèle G du polymorphisme rs2660845 de la LTA4 Hydroxylase diminuaient significativement leur taux d’exacerbation sous montelukast. Quant aux homozygotes C/C de l’allèle 444-C (polymorphisme rs730012 de LTC4 Synthase, leur taux d’exacerbation était réduite, mais de manière non significative, probablement parce qu’il s’agit d’un génotype rare (fig. 3).
ALOX5
MRP1
variations du VEMS %
30 25 20 15 10 5 0 GG
GA
AA
CC
CT
Fig. 3.
Influence du génotype d’ALOX 5 et de la MRP1 sur l’efficacité du montelukast.
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Influence du polymorphisme du récepteur aux β2-agonistes sur la réponse aux antileucotriènes Le polymorphisme nucléotidique simple correspond au changement d’un seul nucléotide au sein d’un gène, cette seule variation aboutissant à la formation d’un acide aminé différent. 2 polymorphismes simples ont surtout attiré l’attention dans l’asthme ces dernières années : le nucléotide en situation 46 dans le gène du récepteur β2-adrénergique, codant pour la synthèse de l’acide aminé en position 16, (qui peut être selon le cas soit Arg, soit Gly) et le nucléotide 79 codant pour l’acide aminé en position 27 (soit Glu, soit Gln) ; la forme homozygote Arg/Arg en position 16 est corrélée à un effet paradoxal lorsque le β2-mimétique est utilisé de façon prolongée, avec une baisse des débits bronchiques et un moins bon contrôle de l’asthme. Toutefois, l’étude ponctuelle de la répercussion de chaque polymorphisme de ce récepteur sur l’efficacité ou le caractère délétère d’un traitement par β2-mimétique ne peut donner qu’une vision trop parcellaire. C’est pourquoi, Drysdale eut l’idée d’étudier les haplotypes qui correspondent à des combinaisons linéaires de différents polymorphismes nucléotidiques simples sur un même chromosome : l’étude des haplotypes est donc plus complexe que celle concernant un polymorphisme nucléotidique particulier, mais elle peut renforcer la détection des corrélations entre phénotypes et génotypes. Pour le récepteur au β2-agonistes, on retrouve une dizaine d’haplotypes, chacun étant la combinaison de plusieurs polymorphismes nucléotidiques (fig. 4). L’haplotype 4 est le plus répandu dans la population générale. Les porteurs de cet haplotype font partie des patients qui codent pour l’acide aminé Arg en position 16 du récepteur aux β2-agonistes. Drysdale a montré que les sujets asthmatiques homozygotes 4/4 (qui représentent 11,6 % de la population asthmatique) répondaient moins bien aux β2-agonistes que les autres génotypes [11]. Martinez FD (Tucson, États-Unis) a repris 2 études récentes où des enfants recevaient des corticoïdes inhalés ou du montelukast : l’étude PACT dont la méthodologie a déjà été exposée au paragraphe 1a et l’étude CLIC, qui se proposait d’évaluer la corrélation entre les réponses à la fluticasone et au montélukast : les enfants recevaient l’un des 2 traitements pendant 8 semaines puis un cross-over permettait d’échanger les traitements [12]. Il a constaté plusieurs phénomènes : d’abord, les enfants présentant la forme Arg/Arg en position 16 du récepteur aux β2-adrénergiques avait un taux de NO exhalé plus élevé, ce qui tend à prouver qu’un polymorphisme nucléotidique simple de ce récepteur peut influer sur l’inflammation (fig. 5). Parmi les enfants porteurs d’un polymorphisme Arg/Arg, la présence d’une double haplotypie 4/4 pour le récepteur au β2-agonistes pouvaient perturber les effets d’un traitement par inhibiteur des récepteurs aux anti-leucotriènes. En effet, s’il existe une corrélation linéaire entre les répondeurs au montélukast et les répondeurs à la fluticasone, les taux de
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NUCLEOTIDE : - 1023 - 709 - 654 - 468 - 406 ALLELES :
G/A
C/A
G/A
C/G
C/T
- 367 - 47
- 20
46
79
252
491
523
T/C
T/C
G/A
C/G
G/A
C/T
C/A
T/C
Pharmacogénétique des β2-agonistes
Plusieurs études parues les années précédentes indiquent que les β2-agonistes engendrent des effets à long terme, tels que 2 A C G G C C C C G G G C C la diminution du débit de pointe ou l’aug3 G A A C C T T T A C G C C 4 G C A C C T T T A C G C C mentation du taux d’exacerbations si le 5 G C A C C T T T G C G C C patient est porteur de la forme Arg/Arg en 6 G C G C C T T T G C A C A 16e position parmi les acides aminés du 7 G C G C C T T T G C A T A récepteur aux β2-agonistes. Ainsi, les asth8 G C A C C T T T A C A C C matiques légers prenant régulièrement des 9 A C G C T T T T A C G C C bouffées d’albuterol ont un débit de 10 G C G C C T T T G C A C C pointe, un VEMS et des symptômes dété11 G C G C C T T T G C G C C riorés si on les compare à des asthmatiques 12 A C G G C T T T A C G C C ayant les mêmes caractéristiques mais prenant un placebo [12]. De même, les AA16 AA27 patients prenant des β2-mimétiques de Arg/Gly Gln/Glu longue durée d’action et porteurs de l’hoFig. 4. mozygotie Arg/Arg ont un moins bon Les différents haplotypes du récepteurs aux β2-adrénergiques. contrôle de l’asthme (cette perte de contrôle se caractérisant pas un moins bon réponse ne sont plus les mêmes au sein de la population pordébit de pointe matinal, une VEMS plus bas et un usage accru teuse du génotype 4/4 : dans ce cas précis, les enfants prenant des doses d’albuterol comparativement au placebo), que le sujet du montelukast uniquement n’améliorent pas voire aggravent prenne ou non des corticoïdes inhalés [13]. leur VEMS. Ce résultat se reproduit pour l’étude PACT, où les Zhang et coll. [14] se sont intéressés à l’influence des auteurs ont constaté un taux d’exacerbation significativement haplotypes des polymorphismes des récepteurs aux β2-agoaugmenté dans le sous-groupe de double haplotype 4/4 prenistes (en l’occurrence des acides aminés 16 et 27) sur l’hypernant du montelukast. réactivité bronchique et la fonction respiratoire sur une cohorte Comment les gènes codant pour la synthèse des β2-agonistes de 180 enfants. Les résultats sont éloquents : à l’âge de 6 ans, peuvent-ils influer sur la composante inflammatoire, notamil existe une association étroite entre l’haplotype arg16gln27 et ment sur la voie de synthèse des leucotriènes ? L’explication, l’existence dune hyperréactivité bronchique à l’âge de 6 ans. purement spéculative, est inspirée des théories de McGraw : la Les enfants porteurs de cet haplotype ont un VEMS très netteprésence de ce double haplotype pourrait paradoxalement renment diminué à l’âge de 11 ans. En revanche, les enfants qui forcer l’inflammation via l’ERK (extracellular signal-regulated possèdent l’haplotype gly16gln27 ont un VEMS nettement kinase) et la phospholipase C-β qui augmentent l’expression augmenté à l’âge de 6 et 11 ans ; de plus, le diagnostic d’asthme de chimiokines et l’hyperréactivité bronchique ; l’une des leur est moins fréquemment porté à l’âge de 11 ans (OR : conséquences est la diminution de sensibilité du récepteur aux 0,029 ; p = 0,034). antileucotriènes LT pour son antagoniste spécifique. Une autre explication tentant d’expliquer les effets paradoxaux d’un traitement chronique par β2-agonistes été avancé par Ligett SB (Baltimore, États-Unis). Sa théorie repose sur la 40 régulation des voies de transduction du signal. Les récepteurs 34 35 32 aux β2-agonistes sont liés à une protéine Gs qui permet d’acti30 25 ver l’AMPcyclique et synthétiser dans la cellule l’inositol tri22 22 20 phosphate (IP3), à l’origine de la bronchodilatation ; d’autres 15 10 récepteurs, tel que le récepteur muscarinique M3 par exemple, 5 entraine une bronchoconstriction via l’activation d’une pro0 Arg/Arg n = 67 autres n = 300 téine Gq et la formation intracellulaire de la phospholipase C (PLC). Or, de manière surprenante, l’auteur a constaté que, CLIC PACT chez une souris dépourvue des gènes codant pour le récepteur Fig. 5. aux β2-agonistes, l’absence de voie transmettant le signal bronLa forme homozyote Arg/Arg est corrélée à un taux de NO chodilataeur s’accompagnait paradoxalement d’une diminution exhalé plus élevé. de l’effet bronchoconstricteur ; inversement, les souris surexHAPLOTYPES
A
C
G
C
C
T
T
T
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G
C
C
NO exhalé (ppm)
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primant le gène de ce récepteur avaient une augmentation de la PLC. Ainsi, il pourrait exister une interaction dynamique jusqu’alors méconnue entre les récepteurs aux β2-agonistes et les récepteurs agissant pour provoquer la constriction des voies aériennes : la diminution du signal intracellulaire de la bronchodilatation entraîne une régulation négative de la transduction du signal bronchoconstricteur ; de même, la suractivité du signal broncho-dilatateur engendre une augmentation de la réponse contractile. Dans certaines circonstances, comme l’infection ou l’allergie, le signal initié par la protéine Gq peur être renforcé et provoquer une bronchoconstriction brutale. Cette hypothèse est schématisée dans la figure 6.
Références 1
2
3
4 dilatation
Compétition récepteurs Gs et Gq
Réponse initiale
5
6
constriction
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Fig. 6.
Hypothèse de Ligett : l’effet paradoxal des β 2 -mimétiques pourrait être la conséquence d’une compétition entre bronchodilatation et bronchoconstriction.
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Conclusion Il existe donc un critère assez fiable, permettant d’affirmer une efficacité des glucocorticoïdes inhalés : c’est la présence d’une inflammation bronchique que l’on peut diagnostiquer à partir d’une hyperréactivité bronchique ou d’un taux de NO exhalé élevé. Toute réapparition de cette inflammation après sevrage en corticoïdes inhalés laisse présager d’une perte de contrôle précoce. Les résultats concernant la pharmacogénomique semblent indiquer que l’on pourrait établir dans les années à venir des corrélations entre la présence de certains gènes et l’efficacité de certains médicaments. Certes, actuellement, on ne dispose que de quelques classes thérapeutiques dans le traitement de fond de l’asthme, mais il n’est pas inutile de proposer aux patients les traitements adaptés, afin d’assurer une efficacité maximale et d’éviter les intolérances ; par ailleurs, de nouveaux traitements émergent, comme les anti-IgE, et il ne sera pas superflu de réserver ces traitements aux patients ne répondant pas aux traitements classiques. 15S54
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