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Gastroenterol Clin Biol 2006;30:1281-1295
Hépatite C et transplantation hépatique MISE AU POINT
Histoire naturelle et traitement ou comment améliorer la prise en charge ?
Tarik ASSELAH (1), Hamza BOUDJEMA (1), Claire FRANCOZ (1), Rodolphe SOBESKY (1), Dominique VALLA (1), Jacques BELGHITI (2), Patrick MARCELLIN (1), François DURAND (1) (1) Service d’Hépatologie et Unité INSERM CRB3, Université Paris VII ; (2) Service de Chirurgie, Hôpital Beaujon, Clichy.
RÉSUMÉ
SUMMARY
La cirrhose d’origine virale C, associée ou non à une consommation excessive d’alcool, constitue la première cause de transplantation hépatique aux Etats-Unis et en Europe. La récidive virale C est quasi-systématique dans les semaines qui suivent la transplantation. L’histoire naturelle de la récidive virale C est variable d’un individu à l’autre. On estime à 30 % la probabilité de développer une cirrhose 5 ans après la transplantation hépatique. Environ 10 % des malades avec récidive virale C vont décéder ou nécessiter une seconde transplantation dans les 5 années suivant la transplantation. De nombreux facteurs, incluant ceux liés au virus, à l’hôte, à l’environnement et au donneur, sont vraisemblablement impliqués dans le pronostic. Le statut immunitaire joue un rôle majeur dans la sévérité de la récidive virale C ; avec une association entre d’une part une charge virale élevée et une immuno-suppression élevée et d’autre part une récidive virale C sévère.
Hepatitis C and liver transplantation : fibrosis progression and treatment. Or how to improve management Tarik ASSELAH, Hamza BOUDJEMA, Claire FRANCOZ, Rodolphe SOBESKY, Dominique VALLA, Jacques BELGHITI, Patrick MARCELLIN, François DURAND (Gastroenterol Clin Biol 2006;30:1281-1295)
Hepatitis C virus-related end-stage liver disease, alone or in combination with alcohol, has become the leading indication for liver transplantation in most transplant programs accounting for approximately half of transplants performed in European centers. Hepatitis C virus infection recurs virtually in every post-transplant patient. The natural history of hepatitis C after liver transplantation is variable. Progression of chronic hepatitis C virus is more aggressive after liver transplantation with a cumulative probability of developing graft cirrhosis estimated to reach 30 % at 5 years. Approximately 10 % of the patients with recurrent disease will die or require retransplantation within 5 years post-transplantation. Several factors, including those related to the virus, the host, the environment and the donor, are probably implicated in the outcome. The immune status represents the main significant variable in influencing disease severity in hepatitis C virus-infected patients ; with higher HCV viral load and the significant association described between the degree of immunosuppression and disease severity.
Dans le cadre de la transplantation hépatique, le traitement antiviral peut être discuté avant transplantation (malade sur liste d’attente), juste après la transplantation (au moment de l’hépatite aiguë sur le greffon) ou au stade d’hépatite chronique. De nombreuses études avec des nombres limités de malades ont évalué la réponse virologique prolongée entre 9-30 %. Les consensus ont proposé que le traitement soit instauré plus d’une année après la transplantation devant la constatation d’une fibrose avancée (supérieure ou égale à F2 au score METAVIR). La tolérance du traitement est mauvaise avec des taux élevés d’interruption et de modification de posologie. Dans cet article, nous proposons une mise au point sur la récidive virale C après transplantation, en insistant particulièrement sur la progression de la fibrose et le traitement anti-viral.
Interventions to prevent, improve, or halt the recurrence of hepatitis C virus infection have been evaluated by multiple small studies worldwide with similar overall rates of virological clearance of approximately 9-30 %. Current consensus recommends combination therapy with pegylated interferon and ribavirin for those patients with histological recurrence of hepatitis C virus infection and fibrosis. Therapy is adjusted to tolerance and rescued with granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin for bone marrow suppression. In this article we present a comprehensive review of post-transplant hepatitis C virus infection ; in particular fibrosis progression and the major challenges according to treatment.
des facteurs associés à la progression de la fibrose est essentielle pour la prise en charge de ces malades. Le risque de progression de la fibrose est difficile à prédire après transplantation chez un malade donné. L’évolution de l’activité sérique des transaminases, le degré d’activité et surtout de fibrose sur la biopsie hépatique à 1 an sont les meilleurs facteurs prédictifs de progression ultérieure de la fibrose. Cependant, leur valeur prédictive est relativement faible. La biopsie hépatique reste le meilleur examen pour évaluer la sévérité de fibrose et donc déterminer le pronostic et discuter l’indication thérapeutique. Actuellement, chez le malade avec hépatite C non transplanté, l’utilisation d’une bithérapie associant l’interféron alpha pégylé et la ribavirine a permis d’obtenir une réponse prolongée dans environ 55 % des cas [1-3, 11-13]. Avec le recul, il apparaît que la réponse virologique prolongée est durable et qu’elle est associée à un bénéfice histologique et probablement à une
Introduction L’hépatite chronique C est une cause majeure de cirrhose et de cancer primitif du foie (carcinome hépatocellulaire) [1-4]. La cirrhose décompensée ou le carcinome hépatocellulaire liés à l’hépatite C constituent la première cause de transplantation hépatique aux Etats-Unis et en Europe [5-9]. Le pronostic de l’hépatite chronique C dépend de la vitesse de progression de la fibrose qui détermine le risque de développement d’une cirrhose et de ses complications [7-10]. La connaissance de l’histoire naturelle de la récidive virale C chez les malades transplantés, et Tirés à part : T. ASSELAH, Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, 100 Boulevard du Général Leclerc, 92110 Clichy. E-mail :
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tage systématique par échographie et dosage de l’alpha-fœtoprotéine tous les 6 mois [19]. En France, la cirrhose décompensée ou le carcinome hépatocellulaire lié à l’hépatite chronique C représentent la deuxième cause de transplantation après la cirrhose alcoolique : 20 % versus 27 %. Mais cette proportion pourrait augmenter au cours des 10 prochaines années puisqu’on estime que le « pic » des complications liées à l’hépatite chronique C devrait se situer vers 2015 [18, 19].
diminution du risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Dans le cadre de la transplantation hépatique, le traitement anti-viral peut être discuté avant transplantation ; lorsque le malade est sur liste d’attente, juste après la transplantation, au moment de l’hépatite aiguë sur le greffon, ou au stade d’hépatite chronique [7]. Dans la majorité des cas, le traitement est instauré plus d’une année après la transplantation devant la constatation d’une fibrose avancée, (supérieure ou égale à F2 au score Métavir. La tolérance du traitement est mauvaise avec des taux élevés d’interruption et de modification de posologie. Comment améliorer la prise en charge du malade transplanté avec hépatite C ? L’amélioration de la prise en charge de ces malades passe par une meilleure connaissance de l’histoire naturelle et des traitements anti-viraux actuellement disponibles (interféron pégylé et ribavirine), un suivi rapproché permettant une adaptation de posologie rapide, l’utilisation plus fréquente d’érythropoïétine, et le développement de nouvelles molécules. Nous allons donc décrire dans ce texte l’histoire naturelle de la récidive virale C, les facteurs associés à la progression de la fibrose, les facteurs prédictifs de survie, et les traitements avant et après transplantation. Chaque chapitre sera traité à la lumière des connaissances acquises chez les malades atteints d’hépatite C et non transplantés.
Chez les malades transplantés Plus de 90 % des malades développent une hépatite C du greffon dans le mois qui suit la transplantation [14]. La progression vers la cirrhose est accélérée dans le contexte de la transplantation [16]. Une cirrhose se développe chez 10 à 20 % des greffés à 5 ans, avec un délai moyen de survenue de 9 à 12 ans [15-16]. Dans la population générale, 20 % seulement des malades infectés par le VHC développent une cirrhose après 20 années d’infection [20]. La survenue d’une décompensation après la survenue d’une cirrhose apparaît aussi être accélérée chez les transplantés hépatiques. En effet, dans une étude sur 39 transplantés hépatiques au stade de cirrhose, la probabilité cumulée de décompensation était de 8 %, 17 %, et 42 % respectivement à 1, 6, et 12 mois [21]. Alors que chez 355 malades non transplantés avec cirrhose compensée, la probabilité cumulée à 10 ans de décompensation était seulement de 29 % [22].
Diagnostic de l’hépatite C du greffon
Bien que l’ensemble des travaux rapporte une vitesse accélérée de progression de la fibrose après la greffe, il existe des discordances sur l’impact de la réinfection VHC sur la survie du greffon. Féray et al. ont rapporté chez 652 transplantés pour cirrhose C consécutifs une survie à 5 ans de 72 % [16]. De manière similaire, chez 500 malades transplantés pour cirrhose virale C dans un même centre, la survie à 5 ans était de 68 % avec une survie des greffons de 58 % [23]. Des données plus récentes suggèrent que l’infection par le VHC diminue la survie du malade et du greffon. Les différences dans les mortalités pourraient être liées à des différences dans les durées de suivi. Ainsi, Forman et al., dans une étude rétrospective de cohorte sur 11 036 malades (4 439 VHC positifs et 6 597 VHC négatifs) ont observé que les malades transplantés pour cirrhose virale C avaient un risque accru de décès et de défaillance du greffon comparé aux malades transplantés pour une autre cause que l’infection par le VHC [24]. Le risque relatif était de 1,23 (95 % IC :1,12 – 1,35) pour le décès et 1,30 (95 % IC :1,21 – 1,39) pour la défaillance du greffon. Il y avait un taux de mortalité accru de 23 % et un taux de défaillance du greffon accru de 30 % associé à l’infection par le VHC. De façon similaire, Berenguer et al. [25] ont observé sur 522 malades (283 soit 54 % infectés par le VHC) que la survie était significativement inférieure chez les transplantés pour cirrhose virale C à 1 an (77 % vs 87 %), 5 ans (61 % vs 76 %) et 7 ans (55 % vs 70 %) ans de suivi (P = 0,0001).
On définit la réinfection virale C par la présence de virus de l’hépatite C (VHC) dans le sang, tandis que l’hépatite C du greffon fait référence aux lésions histologiques. Environ 90 % des malades ont un ARN du VHC détectable dès les premières semaines qui suivent la transplantation [14-16]. Dans la période qui suit la transplantation, une élévation des transaminases est non spécifique, et peut être associée à la récidive virale C, à un rejet aigu, à une obstruction biliaire, à une ischémie, à une toxicité médicamenteuse, ou encore à une autre infection virale. Ainsi, le diagnostic d’hépatite C du greffon repose sur les lésions histologiques dans un contexte de virémie VHC persistante. Il peut parfois être difficile de différencier l’hépatite C du greffon du rejet aigu lorsque les lésions sont associées. Les lésions histologiques de l’hépatite C du greffon sont similaires à celles observées en l’absence de greffe avec la présence d’inflammation portale et lobulaire avec des corps acidophiles, des agrégats lymphoïdes portaux, de la stéatose, et de la fibrose [17]. Chez certains malades, la fibrose peut progresser rapidement. Des biopsies répétées peuvent permettre de suivre la progression de la fibrose, et aider à apprécier la réponse aux traitements anti-viraux.
Histoire naturelle de l’hépatite C Chez les malades non transplantés
Les différences dans les vitesses de progression sont difficiles à expliquer mais peuvent témoigner de différents biais : biopsies systématiques, différences dans les populations étudiées, différents immunosuppresseurs, âge des donneurs, différence dans les décroissance des corticoïdes et usage des bolus de corticoïdes….
L’infection par le VHC est responsable de 70 % des cas d’hépatites chroniques [1, 2]. On estime généralement qu’après 20 ans d’évolution, la cirrhose survient chez environ 20 % des malades. Cependant, l’incidence réelle de la cirrhose est mal connue et est très variable d’une étude à l’autre. Dans les études faites dans des centres spécialisés, la prévalence de la cirrhose au moment du diagnostic est élevée (16 % à 51 %). Cela explique les incidences élevées de complications et de carcinome hépatocellulaire observées sur des périodes de suivi de l’ordre de 4 à 5 ans : 8 à 10 % pour la décompensation de cirrhose, 3 % à 12 % pour le carcinome hépatocellulaire, 6 % à 15 % de décès [18, 19]. Au total, chez les malades ayant une cirrhose liée à une hépatite chronique C, l’incidence du carcinome hépatocellulaire est élevée, de l’ordre de 2 % à 4 % par an, et justifie un dépis-
Facteurs associés avec la progression de la fibrose Chez les malades non transplantés La majorité des études ont trouvé que l’âge, en particulier au moment de l’infection, le sexe masculin et la consommation excessive d’alcool étaient significativement associés avec la 1282
Hépatite C et transplantation hépatique
progression de la fibrose. Le déficit immunitaire dû à une infection par le VIH ou à d’autres causes est également un facteur de progression plus rapide de la fibrose. Plus récemment, des études ont suggéré que la stéatose, l’obésité et le diabète sont associés à une progression plus rapide de la fibrose.
gression plus rapide, chez les malades co-infectés par le VIH. Dans une étude espagnole, la durée moyenne pour le développement d’une cirrhose était de 7 ans chez les malades ayant une coinfection par le VIH et de 23 ans chez des sujets contaminés par usage de drogue intraveineuse (P < 0,01) [31]. Dans une autre étude, le score histologique (Knodell) était significativement plus élevé chez les 80 malades ayant une co-infection par le VIH comparé à 80 malades sans co-infection par le VIH qui avaient été contaminés par usage de drogue intraveineuse (les malades étaient appariés sur l’âge, le sexe et la durée de la maladie) (7,5 ± 2,9 vs 6,5 ± 2,2 ; P = 0,01) [32]. Après un suivi moyen de 52 ± 30 mois, l’incidence de la cirrhose était significativement plus élevée parmi les malades ayant une co-infection par le VIH (P = 0,03).
ÂGE Toutes les études confirment que l’âge au moment de l’infection est un facteur majeur influençant l’évolution de la fibrose. Ainsi, des études post-transfusionnelles, dans lesquelles les malades avaient généralement plus de 40 ans, ont montré qu’au moins 20 % développaient une cirrhose après 15 à 20 ans d’évolution [26]. Au contraire, dans les études effectuées chez des femmes jeunes, infectées par des immunoglobulines anti-D, moins de 5 % d’entre elles avaient développé une cirrhose après 15 à 20 ans d’évolution [27, 28]. Dans des modèles de progression de fibrose, le taux de progression de la fibrose était directement corrélé avec l’âge au moment de l’infection [29]. De manière intéressante, dans ce modèle, le taux de progression de la fibrose s’accélère après l’âge de 50 ans, quelle que soit la durée de l’infection à cet âge. Les mécanismes responsables de l’influence de l’âge sur la progression de la fibrose ne sont pas connus mais pourraient inclure des facteurs immunitaires, une fibrogénèse augmentée ou une diminution de la fibrolyse.
Malades greffés de moelle infectés par le VHC Dans une étude rétrospective qui regroupe 96 malades (53 hommes et 43 femmes) allogreffés à l’Hôpital Saint Louis de 1974 à 1994, infectés par le VHC de façon concomitante à la greffe, l’âge moyen au moment de la greffe était de 19 ans [33]. La médiane de suivi était de 14 ans. Quinze malades ont développé une cirrhose, 3 malades un carcinome hépatocellulaire. Les incidences cumulées de cirrhose (en considérant le décès non lié au VHC comme risque compétitif) étaient respectivement de 2 %, 11 % et 24 % à 10, 15 et 20 ans. Le temps moyen d’évolution vers la cirrhose était de 18 ans pour ces malades versus 40 ans pour le groupe contrôle non greffés.
SEXE MASCULIN
Facteurs viraux (charge virale, génotype, quasi-espèces)
La plupart des études ont montré que les hommes avaient une progression plus rapide de la fibrose que les femmes [29]. Deux études de cohorte de femmes ayant reçu des immunoglobulines anti-D ont également fortement suggéré le rôle du sexe féminin sur la progression plus lente de la fibrose. Dans ces deux études, seulement 2 % et 0,4 % des femmes avaient une cirrhose sur la biopsie hépatique effectuée 17 et 20 ans après la contamination [27, 28]. Les mécanismes responsables de l’effet du sexe masculin sur la progression de la fibrose ne sont pas connus. D’autres facteurs confondants tels que l’âge au moment de l’infection, la consommation d’alcool, l’indice de masse corporelle pourraient expliquer au moins partiellement l’évolution plus lente de la fibrose chez les femmes.
Dans toutes les études rétrospectives et transversales, les facteurs viraux (charge virale et génotype) n’étaient pas significativement associés au taux de progression de la fibrose [34]. La plupart des études transversales n’ont pas retrouvé de corrélation entre la charge virale et le degré d’activité ou de fibrose hépatique. De manière intéressante, les malades atteints d’hépatite chronique C, ayant des transaminases normales et une histologie normale ou des lésions minimes, peuvent avoir des charges virales élevées [35]. L’influence du génotype viral sur la sévérité de la maladie hépatique reste controversée. Dans plusieurs études anciennes, le génotype 1b était associé à une maladie plus sévère, avec une fréquence plus élevée de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Cependant, la plupart de ces études n’avaient pas inclus des facteurs importants, tels que l’âge, la source de contamination et la durée de l’infection. On sait que le génotype 1b est plus fréquent parmi les malades plus âgés et chez les malades contaminés par transfusion. Dans les études qui ont ajusté l’analyse sur ces variables (analyse multivariée), l’association entre le génotype 1b et une évolution plus sévère de l’hépatite chronique C n’a pas été retrouvée [34]. Nous avons trouvé dans notre étude prospective que le génotype 3 était associé à une progression plus rapide de la fibrose par rapport au génotype 1 [36]. Ce résultat doit être confirmé par d’autres études prospectives. Plusieurs études ont montré une relation entre l’hétérogénéité des quasi-espèces et la sévérité de l’hépatite chronique C [34-37]. Des études complémentaires sont nécessaires pour apprécier l’influence de l’hétérogénéité des quasi-espères sur l’histoire naturelle de l’hépatite C.
ALCOOL Dans pratiquement toutes les études, une consommation excessive d’alcool de plus de 50 g/jour était associée significativement à un stade de fibrose plus élevé [29]. Les effets d’une consommation plus faible d’alcool, entre 10 et 40 g/jour, n’ont pas été clairement définis. Il est certain que l’alcool par lui-même peut entraîner une maladie du foie et une fibrose, et pourrait accélérer l’évolution de la fibrose chez les malades atteints d’hépatite chronique C à des niveaux de consommation inférieurs à ceux entraînant une fibrose chez les malades sans hépatite chronique C. A côté de ses effets directs sur la fibrogénèse, l’alcool pourrait perturber la réponse immunitaire vis-à-vis de l’infection par le VHC et pourrait entraîner une augmentation de la charge virale dans le sérum et le foie, comme cela a été rapporté par certaines études [30]. L’abstinence ou une consommation occasionnelle très modérée doivent être recommandées chez les malades atteints d’hépatite chronique C.
STÉATOSE Récemment, l’association entre l’existence et l’importance de la stéatose et le stade de fibrose a été soulignée [38-41]. Dans une étude transversale portant sur 148 malades atteints d’hépatite chronique C, la sévérité de la stéatose était associée de manière indépendante au stade de fibrose (P < 0,03) [40]. Dans une autre étude transversale portant sur 211 malades, une corrélation a été retrouvée entre le degré de stéatose et le stade de fibrose (P < 0,001) et le degré d’activité (P < 0,007) [38]. L’importance
STATUT IMMUNITAIRE Malades co-infectés par le VIH Le statut immunitaire est probablement un facteur majeur influençant l’histoire naturelle de l’hépatite chronique C et le risque de cirrhose. Plusieurs études ont montré que l’hépatite chronique C progresse plus rapidement vers la cirrhose, avec un taux de pro1283
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d’une base de données importante a trouvé une survie à 5 ans des malades et des greffons similaires en cas d’infection par des VHC de génotype 1b ou non 1b [44]. Après transplantation hépatique, l’augmentation de la charge virale est rapide et atteint des niveaux élevés [45]. Il semblerait que dans le contexte de la transplantation, les malades avec une charge virale supérieure à 106 mEq/mL ont une survie du greffon et du malade inférieure à ceux avec une charge virale inférieure à 106 mEq/mL [44].
de la stéatose était significativement associée à l’indice de masse corporelle chez les malades ayant un génotype 1 (P < 0,001) mais était indépendante de l’obésité chez les malades ayant un génotype 3. Dans notre étude, incluant 290 malades, 135 malades (47 %) avaient une stéatose. En analyse multivariée, la stéatose était significativement associée au génotype 3, à l’indice de masse corporelle et à l’activité histologique. Par contre, la stéatose n’était pas associée à la fibrose [39]. La question est de savoir si la stéatose est elle-même un facteur aggravant la fibrose. La stéatose est significativement associée à la surcharge pondérale quantifiée par l’indice de masse corporelle. Il est possible que la surcharge pondérale, la résistance à l’insuline ou le diabète puissent être des facteurs responsables de l’aggravation de la fibrose. Un effet cytopathogène du VHC, en particulier du génotype 3, responsable de la stéatose ne peut être éliminé. A l’heure actuelle, ces différentes hypothèses sont plausibles.
IMMUNO-SUPPRESSION La majorité des études n’ont pas trouvé que le type de molécule utilisé comme immuno-suppresseur (tacrolimus ou cyclosporine) était associé à une récidive plus sévère. Il semblerait que ce ne soit pas le type d’immunosuppression utilisé, mais un niveau d’immuno-suppression trop élevé qui soit associée à une récidive plus sévère. Les bolus de corticoïdes, pour le traitement du rejet aigu, et des doses cumulées supérieures ont été associées à une survenue plus fréquente de cirrhose [47], mais ceci demeure controversé. Dans une étude récente, Nakagawa et al. [48], ont montré in vitro que la ciclosporine A avait une activité antivirale C. La ciclosporine qui a pour rôle principal un blocage de la production d’interleukine 2, va au niveau cellulaire pénétrer dans le cytoplasme où elle se lie à une protéine du groupe des immunophillines, la ciclophiline. Le complexe ainsi formé se fixe à une protéine qui va inhiber la réplication du VHC.
AUTRES FACTEURS ASSOCIÉS À LA FIBROSE Les facteurs clairement associés avec la progression de la fibrose, tels que l’âge, le sexe, la consommation d’alcool et le statut immunitaire, n’expliquent qu’en partie la variabilité de la progression de la fibrose dans l’hépatite chronique C. Il est évident que d’autres facteurs doivent jouer un rôle important, comme les facteurs génétiques, ethniques ou métaboliques.
Chez les malades transplantés hépatiques Les facteurs associés à la progression de la fibrose chez le malade non transplanté sont retrouvés chez les malades transplantés hépatiques, avec en plus des facteurs spécifiques que nous allons discuter. Certains individus avec récidive virale C ont des lésions hépatiques minimes alors que d’autres développent des lésions sévères. Une minorité de malades développent une hépatite très active, associée à une fibrose rapidement progressive. Les formes les plus sévères, appelées « hépatites cholestatiques et fibrosantes », peuvent conduire à la réapparition rapide d’une cirrhose. Il est important de noter que des hépatites cholestatiques et fibrosantes peuvent s’observer chez des malades fortement immunodéprimés, en dehors de la transplantation hépatique. Chez les malades immunodéprimés du fait d’une transplantation hépatique, la cirrhose sur le greffon survient jusqu’à 30 % des malades dans les 5 ans qui suivent la transplantation [5, 6, 25, 42]. Curieusement, la progression de la fibrose semble plus rapide chez les malades ayant eu une transplantation pour une cirrhose virale C au cours des dernières années par rapport aux études plus anciennes réalisées il y a 5 à 10 ans. Cette constatation reste inexpliquée mais pourrait être due, au moins en partie, à l’âge élevé des donneurs [42]. D’autres facteurs associés à la progression de la fibrose, après la transplantation du foie, sont la notion d’une hépatite aiguë et le traitement immunosuppresseur.
ÂGE DU DONNEUR L’âge du donneur peut être associé à une évolution sévère chez les malades infectés par le VHC [25]. De manière similaire, une étude récente a montré une progression accélérée de la fibrose et une survie du greffon diminuée chez les malades ayant reçu un greffon âgé [49]. Il faut noter que c’est l’âge du donneur et non celui du receveur qui importe. Une série récente a confirmé qu’un âge du donneur élevé était associé à une maladie plus sévère, dans l’hépatite C mais aussi chez les malades non infectés par le VHC [50]. La sénescence pourrait être un mécanisme responsable d’une récidive plus sévère [51]. De plus, Berenguer et al. [52] ont montré que l’âge du greffon semblait influencer la réponse au traitement antiviral. Ainsi dans cette étude, une réponse virologique prolongée était obtenue de façon plus significative lorsque le greffon provenait d’un jeune donneur.
STÉATOSE Après transplantation hépatique, la stéatose peut être associée à la récidive virale C, à une toxicité médicamenteuse, ou encore à un diabète (insulino-résistance). Une étude n’a pas trouvé que la stéatose à la biopsie hépatique réalisée une année après la transplantation était associée à des récidives virales C plus sévères [53]. Cependant d’autres études sont nécessaires en prenant en compte tous les facteurs connus comme associés à la stéatose, afin d’évaluer son rôle dans la progression de la fibrose.
RÉCIDIVE VIRALE C PRÉCOCE Une récidive virale C précoce à 1 an a été associée à un moins bon pronostic dans une étude portant sur 510 greffes cadavériques [23]. En comparant avec les malades sans récidive 3 ans après transplantation, les malades avec récidive histologique dans la première année avaient un risque relatif de décès de 12,4 (P < 0,001) et un risque relatif de défaillance du greffon de 12,6 (P < 0,001). La sévérité histologique de la récidive C est associée à la survie. Plus la récidive est précoce et sévère en histologie, moindre est la survie du greffon, et en conséquence la survie du malade [43].
DONNEUR VIVANT Parmi les malades inscrits sur liste d’attente de transplantation hépatique, l’infection par le VHC n’est pas un facteur de risque de décès, à l’exception près des cirrhoses virales C compliquées de carcinome hépatocelullaire. Les avantages du donneur vivant sont habituellement un âge plus jeune du greffon, un greffon de bonne qualité, une durée courte d’ischémie froide [5, 6, 54]. Les inconvénients sont notamment un greffon réduit (régénération), des complications biliaires et une forte concentration locale d’immuno-suppression. Une étude a trouvé un risque de récidive sévère (cirrhose plus ou moins décompensation avec hypertension portale) chez
FACTEURS VIRAUX : CHARGE VIRALE C ET GÉNOTYPE L’influence du génotype et de la charge virale dans le contexte de la transplantation demeure controversé [44-46]. L’analyse 1284
Hépatite C et transplantation hépatique
les malades transplantés avec un donneur vivant (41 %, n = 22) par rapport aux malades transplantés avec donneur cadavérique (18 %, n = 95) [55]. Ces résultats sont à pondérer. En effet, en dehors du rôle du virus de l’hépatite C, de nombreux facteurs confondants pouvant accélérer la fibrose chez le transplanté avec donneur vivant doivent être pris en compte : des bolus plus nombreux en raison de rejets plus fréquents, une concentration locale d’immuno-suppression plus élevée, et surtout les complications biliaires. Dans une large série récente, la survie du greffon n’était pas différente selon la provenance du foie du donneur vivant (n = 279, 77 %) ou cadavérique (n = 3955, 82 %) [56]. Actuellement l’infection par le VHC ne représente pas une contre indication au donneur vivant. Elle permet une transplantation plus rapidement, et de planifier un traitement antiviral en fonction.
Ceci suggérait que la ribavirine agit davantage par des mécanismes immunomodulateurs que par des effets directs antiviraux. Curieusement, l’association de la ribavirine à l’IFN augmente nettement l’efficacité du traitement en augmentant la proportion de malades ayant une réponse virologique. Les mécanismes d’action de la ribavirine sur le VHC restent inconnus. La ribavirine, en inhibant l’inosine monophosphate deshydrogénase, vide le stock intracellulaire de nucléotides (GTP et dGTP) ce qui entraîne une diminution de la réplication du génome viral. Elle inhibe aussi l’ARN polymérase de certains virus et la synthèse protéique cellulaire, ce qui peut affecter la synthèse des protéines virales. En outre, il semble que la ribavirine ait un effet immunomodulateur, en favorisant la réponse T auxiliaire de type 1 (TH1) aux dépens de la réponse TH2 [59]. In vivo chez la souris la ribavirine favorise en effet la réponse TH1, en induisant notamment la production d’interleukine 12. Des études réalisées sur des lymphocytes T humains de sujets sains en culture mettent en évidence un effet stimulateur de la ribavirine sur la réponse TH1 en augmentant la production d’interleukine 2, d’IFNgamma et de TNF alpha tout en réprimant la réponse cytokine de type TH2 (IL4, IL5, IL10). Chez les malades traités par l’association de la ribavirine avec l’IFN, on a observé une diminution de la production d’IL10 par les lymphocytes en culture par rapport aux malades traités par l’IFN seul, ce qui suggère une diminution de la réponse de type TH2.
Mécanismes d’action des interférons et de la ribavirine Les interférons standards et pégylés L’effet antiviral de l’IFN dans l’hépatite chronique C est bien démontré avec une rapide diminution du taux d’ARN VHC sérique, suivie d’une diminution du taux sérique des transaminases (ALAT) [57]. Les IFN sont des cytokines endogènes sécrétées par l’organisme en réponse à de nombreux stimuli -en particulier les infections virales- et dont l’activité antivirale est à l’origine de leur découverte. L’IFN, produit par toutes les cellules en réponse aux virus ou à l’ARN double-brin, active une cascade de signalisation qui aboutit à l’induction de nombreuses protéines dont le rôle, pour la plupart, n’est pas encore élucidé. En outre, l’IFN stimule la synthèse et la présentation des protéines du système majeur d’histocompatibilité de classe I et II qui sont impliquées dans la présentation des épitopes viraux aux lymphocytes CD4+ et CD8+, ce qui stimule la prolifération des cellules T pendant l’activation de la réponse immunitaire. Dans l’hépatite chronique C, il a été démontré que l’IFN a essentiellement quatre fonctions [57] : diminution de la réplication virale ; induction d’un état antiviral des cellules non infectées ; augmentation de la lyse des cellules infectées ; inhibition de la fibrogenèse hépatique. L’induction d’un état antiviral des hépatocytes non infectés prévient leur infection et donc la diffusion de l’infection. L’augmentation de la lyse des hépatocytes infectés résulte d’une augmentation de l’expression des complexes formés des peptides viraux et des molécules du système majeur d’histocompatibilité au niveau de la membrane cellulaire, et de la stimulation de l’activité des cellules NK et de l’activité cytotoxique des lymphocytes T. De plus, il a été montré que l’IFN améliore non seulement les lésions histologiques de nécrose et d’inflammation (activité histologique), mais aussi celles de fibrose. Actuellement c’est l’IFN-PEG qui est utilisé, il est constitué d’IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG), diminuant ainsi la clairance rénale de l’IFN, aboutissant à une augmentation importante de sa demi-vie [58]. Cela permet d’obtenir une concentration plasmatique d’IFN plus stable et prolongée permettant une injection par semaine.
Définition de la réponse au traitement Le principal critère de jugement de l’efficacité du traitement est virologique [1-3]. L’absence de réponse est définie par la persistance de l’ARN du VHC détectable par PCR à la fin du traitement. La réponse est définie par un ARN du VHC non détectable en fin de traitement. En cas d’ARN du VHC demeurant indétectable six mois après la fin du traitement, il s’agit d’une réponse virologique prolongée. Le risque de rechute ultérieure semble alors très faible et l’infection virale pourrait être éradiquée. En cas d’ARN du VHC à nouveau détectable six mois après la fin du traitement, il s’agit d’une réponse avec rechute.
Objectifs du traitement L’objectif premier du traitement est l’éradication du virus, permettant la guérison de l’infection [1-3]. L’autre objectif est de prévenir, stabiliser voire faire régresser les lésions de fibrose hépatique. Les indications du traitement reposent principalement sur l’évaluation de la sévérité des lésions histologiques du foie et le risque d’évolution vers la cirrhose. Les indications du traitement doivent être modulées par la prise en compte de facteurs individuels tels que l’âge du malade, son état général, les chances de réponse, les comorbidités. Par ailleurs, les effets secondaires et la diminution de la qualité de vie pendant le traitement doivent être pris en compte. L’objectif du traitement chez le malade transplanté est identique, à savoir l’éradication virale. En effet l’éradication virale protège le greffon de l’évolution vers la cirrhose. La biopsie hépatique à 1 an est essentielle pour identifier les malades avec fibrose marquée (≥ F2) et donc à risque de développer une cirrhose et donc nécessitant un traitement. Le traitement de maintenance peut être discuté chez les malades avec absence de réponse virologique mais avec réponse biochimique. Il faut cependant remarquer que sur des données préliminaires la régression de la fibrose parait plus lente chez les malades transplantés que chez les malades non transplantés [60].
La ribavirine La ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine qui a été découvert en 1972 et possède un large spectre d’action antivirale (myxovirus, virus respiratoire syncitial, flavivirus…) [57]. Dans les études de phase II et III, il a été observé que 30 à 50 % des malades atteints d’hépatite chronique C traités par la ribavirine en monothérapie avaient une normalisation des transaminases mais sans diminution significative de la charge virale. 1285
T. Asselah et al.
hépatocellulaire dans le groupe traité, indépendamment de la réponse virologique pour deux d’entre elles. Les cinq autres études n’ont pas montré de différence. L’analyse de l’ensemble des données suggère que l’IFN réduit ou retarde la survenue d’un carcinome hépatocellulaire chez les malades atteints d’hépatite chronique virale C. Le principal facteur prédictif est la clairance virale. Cependant, chez les malades non répondeurs virologiques, ayant une réponse biochimique, il semblerait que l’incidence du carcinome hépatocellulaire soit diminuée.
Résultats du traitement chez le malade non transplanté Réponse virologique prolongée ASSOCIATION INTERFÉRON PÉGYLÉ ET RIBAVIRINE Deux études récentes ont montré la supériorité de l’association IFN-PEG et ribavirine par rapport à l’association IFN et ribavirine [11-12, 61-65]. Ces deux essais incluaient au total 2 651 malades avec une réponse virologique prolongée globale d’environ 55 %. Pour ces deux études, le taux de réponse virologique prolongée est de l’ordre de 80 % en cas d’infection par un génotype 2 ou 3, et de l’ordre de 50 % en cas d’infection par un génotype 1. En cas d’infection par un génotype 2 ou 3, un traitement de 24 semaines avec une posologie de ribavirine de 800 mg par jour, entraîne une réponse virologique prolongée de l’ordre de 80 % (sans différence par rapport à un traitement de 48 semaines [66]. Dans cette même étude, en cas d’infection par un génotype 1, un traitement de 48 semaines avec une posologie de ribavirine de 1 000-1 200 mg entraînent une réponse virologique prolongée de l’ordre de 50 % [66]. Depuis la conférence de consensus française de 2002 le traitement de référence de l’hépatite C consiste en l’association [1] : a) IFN PEG alpha 2b (1,5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 mg/j en dessous de 65 kg, 1 000 mg entre 65 et 85 kg et 1 200 mg au-delà) ; b) IFN PEG alpha 2a (180 µg/sem) + ribavirine (800 mg/j en dessous de 65 kg, 1 000 mg entre 65 et 85 kg et 1 200 mg au-delà). La durée du traitement est de 24 ou de 48 semaines en fonction du génotype [9] : a) 24 semaines en cas de génotypes 2 et 3 ; b) 48 semaines en cas de génotype 1, si la mesure de la charge virale à la 12e semaine de traitement a montré une disparition ou une réduction de plus de 2 log de l’ARN viral initial. Dans le cas contraire, si l’objectif est l’éradication virale, ce traitement peut être arrêté en raison de la forte probabilité d’échec virologique.
Facteurs prédictifs de réponse au traitement Chez les malades avec hépatite chronique C et non transplantés, les facteurs pré-thérapeutiques prédictifs de l’efficacité du traitement sont principalement liées au virus (génotype non-1 et charge virale faible) et à moindre degré au malade (sexe féminin, âge jeune et maladie hépatique peu sévère (fibrose minime ou modérée) [1-3, 37, 85]. Ainsi chez les malades inscrits sur liste de transplantation, il existe de nombreux facteurs de mauvaise réponse au traitement. Ce sont majoritairement des hommes de plus de 50 ans. En Europe et en Amérique du Nord ils sont pour la plupart infectés par un virus de génotype 1 et ont une cirrhose (soit A au score de Child Pugh si l’indication est le carcinome hépato-cellulaire, soit B ou C lorsque l’indication est une décompensation de la maladie hépatique). Une partie de plus en plus importante d’entre eux ont reçu un traitement antérieur qui n’a pas été efficace.
Tolérance et effets secondaires Interférons et interférons pégylés Les effets secondaires sont fréquents, nombreux, mais généralement peu graves et réversibles à l’arrêt du traitement [86]. Le plus fréquent est le syndrome pseudo-grippal (fièvre, arthralgies, céphalées, frissons). Il est habituellement modéré et bien contrôlé par le paracétamol. Les autres effets secondaires possibles sont : une asthénie, un amaigrissement, une perte de cheveux, des troubles du sommeil, des troubles de l’humeur avec une irritabilité qui peut avoir des répercussions dans la vie quotidienne, des difficultés de concentration et une sécheresse cutanée. Certains effets secondaires rares peuvent être graves et doivent être anticipés comme les troubles psychiatriques. Une dépression peut survenir dans environ 10 % des cas. Celle ci doit être dépistée et traitée car elle peut avoir des conséquences graves (tentative de suicide). Des décompensations de psychose préexistante peuvent survenir. Une hypo ou une hyperthyroïdie peut se déclarer [87]. Le traitement par IFN est contre indiqué pendant la grossesse. La tolérance de l’IFN-PEG en monothérapie est globalement comparable à celle de l’IFN standard [65-67]. Les effets secondaires sévères, en particulier psychiatriques, ne sont pas plus fréquents. Le syndrome grippal et les signes cutanés inflammatoires au point d’injection ainsi que la neutropénie sont un peu plus fréquents. La posologie est diminuée un peu plus souvent avec l’IFN-PEG qu’avec l’IFN essentiellement en raison de l’apparition d’une neutropénie.
Autre bénéfices EFFETS DE L’IFN SUR LA FIBROSE Des études in vitro ont montré que l’interféron inhibe la fibrogénèse [67-68]. In vivo, des analyses morphométriques montrent que l’interféron peut entraîner une légère régression de la fibrose [69-70]. Une régression à long terme de la fibrose a été observée chez les malades traités par IFN et ayant une clairance virale [71-72]. Il apparaît, qu’en cas d’éradication virale, une normalisation des transaminases traduisant la diminution de l’inflammation, entraîne une amélioration de la fibrose à long terme. En cas de persistance virale, le rôle bénéfique de l’IFN sur la progression de la fibrose paraît moins clair. Parmi les malades avec absence de réponse virologique, ceux qui ont diminué leurs transaminases sous IFN pourraient avoir une vitesse de progression de la fibrose ralentie [73-74].
EFFETS DE L’IFN SUR LA SURVENUE DU CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE
Au cours de l’infection virale C, les mécanismes de la carcinogenèse ne sont pas clairement élucidés, le carcinome hépatocellulaire se développant principalement chez les malades ayant une cirrhose. Des études contrôlées ont étudiées la prévention par l’IFN de la survenue du carcinome hépatocellulaire chez les malades ayant une cirrhose virale C [75-84]. Sur dix études, cinq ont montré une diminution significative de l’incidence du carcinome
La ribavirine Le principal effet secondaire de la ribavirine est l’anémie [88]. Une anémie conduit à un arrêt du traitement dans environ 5 % des cas. Une décompensation d’une coronaropathie ou d’une cardiopathie sous jacente, liée à l’anémie, peut survenir. Une consultation de cardiologie est recommandée avant l’instau1286
Hépatite C et transplantation hépatique
ration du traitement en cas d’antécédent de cardiopathie, voire systématiquement si l’âge est supérieur à 50 ans. Le traitement par ribavirine est contre indiqué pendant la grossesse. Un moyen de contraception efficace est nécessaire avant la mise en route et pendant le traitement.
répondeurs à un précèdent traitement qui ont été retraités par de l’interféron-pégylé associé à de la ribavirine, pendant une durée de 48 semaines (si l’ARN était indétectable après 24 semaines). La réponse virologique prolongée était de 18 %. La réponse virologique prolongée était différente selon le traitement antérieur reçu, les malades (n = 219) qui étaient non répondeurs à l’IFN en monothérapie avaient une réponse virologique prolongée de (28 %) alors que ceux (n = 385) qui avaient reçu un traitement par l’association IFN + ribavirine avaient une réponse virologique prolongée de 12 % (P < 0,0001). Les malades (n = 57) infectés par un génotype 2 et 3 avaient une réponse virologique prolongée au deuxième traitement supérieur par rapport aux malades (n = 539) infectés par un génotype 1, 52 % versus 14 % (P < 0,0001). Ainsi les meilleurs candidats à un second traitement sont les malades n’ayant reçu que de l’IFN et ceux infectés par les génotypes 2 et 3. Deux études ont évalué le traitement anti-viral (interféron standard plus ribavirine) sur un nombre limité de malades avec cirrhose virale C décompensée [91-92]. Forns et al. [92] ont évalué l’efficacité et la tolérance du traitement antiviral chez 30 malades ayant une cirrhose virale C en attente d’une transplantation hépatique (Child A, n = 15 ; Child B/C, n = 15 ; génotype 1b, n = 25). Le traitement par l’association d’interféron alpha-2b 3 MU/jour et de ribavirine 800 mg/jour a été débuté lorsque le délai d’attente prévisible de la transplantation hépatique était inférieur à 4 mois (durée médiane du traitement : 12 semaines). Une réponse virologique a été observée chez 9 malades (30 %). Après la transplantation hépatique, parmi ces 9 malades, 6 (20 %) sont restés indemnes de réinfection virale C après un suivi médian de 46 semaines et 3 ont développé une infection virale C. Une diminution supérieure à 2 logs de la charge virale à la 4e semaine du traitement s’est avérée être le facteur prédictif le plus puissant de la réponse virologique. Les effets secondaires ont été fréquents et une réduction de la dose a été nécessaire chez 63 % des malades. Dans une seconde étude, 5 des 15 (33 %) malades avaient une réponse virologique prolongée [91]. Ces deux études rapportaient comme principaux risques le sepsis et la thrombopénie. Ainsi il apparaît qu’un avantage à cette stratégie consiste à pouvoir choisir le moment du traitement en fonction de la date de transplantation. Il est évident que cette décision doit être prise avec un centre de transplantation hépatique. Un inconvénient majeur du traitement des malades avec cirrhose décompensée est le risque infectieux et le décès. Une perspective serait de mieux identifier les malades avec cirrhose décompensée et à faible risque infectieux pouvant bénéficier du traitement. Par ailleurs la place de l’interféron pégylé reste à définir.
Association interféron ribavirine Les effets indésirables survenant lors de l’association IFN-ribavirine apparaissent modérés et semblent correspondre à l’addition des effets indésirables connus pour chacune des 2 molécules [88].Toutes causes confondues l’arrêt du traitement est nécessaire dans moins de 10 % des cas. La tolérance de la bithérapie avec l’IFN-PEG semble peu différente de celle de la bithérapie standard. La diminution de dose est un peu plus souvent observée sans que l’arrêt du traitement ne soit plus fréquent [11-12].
Résultats et tolérance du traitement anti-viral dans le cadre de la transplantation Le traitement anti-viral a été étudié avant transplantation (malades sur liste d’attente), après transplantation avant l’hépatite C du greffon (traitement prophylactique), et à distance de la transplantation après récidive de maladie virale C. Les schémas thérapeutiques qui ont été utilisés sont l’interféron en monothérapie, la ribavirine en monothérapie, l’association interféron et ribavirine, et plus récemment l’interféron pégylé avec ou sans ribavirine. Les facteurs prédictifs de réponse virologique prolongée sont les mêmes que ceux identifiés chez les malades non transplantés. Le traitement avec l’interféron (standard ou pégylé) en association à la ribavirine est plus efficace que les monothérapies. Aussi nous nous limiterons aux associations thérapeutiques. Il est à remarquer que dans la majorité des études sur le traitement de l’hépatite C dans le cadre de la transplantation la diminution de posologie ou l’arrêt du traitement sont fréquents, et les résultats sont dans la grande majorité donnés en intention de traiter. Nous aborderons successivement à la lumière des connaissances de l’hépatite C chez le non transplanté, les facteurs prédictifs de réponse au traitement, le traitement anti-viral avant transplantation (malades sur liste d’attente), après transplantation avant l’hépatite C du greffon (traitement prophylactique), et à distance de la transplantation après récidive de maladie virale C. Nous terminerons par la tolérance du traitement.
Traitement anti-viral avant transplantation La majeure partie des malades pour lesquels la transplantation hépatique était indiquée avaient une cirrhose et une partie d’entre eux étaient non répondeurs à un traitement précédent. Il est utile de connaître les résultats des grands essais thérapeutiques dans ces sous groupes de malades.
Traitement anti-viral immédiatement après transplantation Certaines équipes ont tenté un traitement antiviral en posttransplantation immédiat estimant par analogie avec le traitement d’une hépatite aiguë C que la réponse serait meilleure.
Chez les malades avec cirrhose compensée l’efficacité du traitement est moindre pour les malades qui sont au stade de cirrhose. Il n’y a que 20 % à 30 % de réponse virologique prolongée avec la bithérapie IFN et ribavirine [89]. En cas de fibrose extensive (fibrose en ponts ou cirrhose), la réponse virologique prolongée est de 32 % pour l’IFN-Peg en monothérapie versus 7 % pour l’IFN en monothérapie [64]. Les deux études récentes sur l’association IFN-PEG et ribavirine incluaient au total 2 651 malades avec 568 (20 %) atteints de fibrose extensive (fibrose en ponts ou cirrhose). Chez ces derniers, le taux de réponse virologique prolongée était de 44 % versus 55 % pour l’ensemble des malades (différence non statistiquement significative) [11-12].
Dans une étude pilote non randomisée, 21 malades ont été traités par l’association interféron alpha-2b et ribavirine, débutée dans les 3 semaines suivant la greffe, pendant une durée de 12 mois [93]. Après un suivi de 12 mois, 17 malades (81 %) avaient un greffon sans anomalie histologique et 9 malades (41 %) un ARN du VHC non détectable. Des effets indésirables ont été observés chez 13 malades (anémie, asthénie) conduisant à une réduction de posologie dans 9 cas. Castells et al. [94] ont rapporté dans une étude prospective, l’utilisation d’une association interféron pégylé et ribavirine pendant 48 semaines dès que le diagnostic de l’infection du greffon par le VHC était établi. En moyenne les malades étaient traités
Concernant les malades non répondeurs à un précèdent traitement, une étude récente [90] a porté sur 1 200 malades non 1287
T. Asselah et al.
3,8 mois après le date de transplantation. Une réponse virologique prolongée était obtenue dans 34,7 % des cas. Les effets secondaires étaient là aussi importants avec une asthénie retrouvées dans 95,8 % et surtout une anémie chez 71 % des malades traités. La ribavirine a du être diminuée voire arrêté dans 58 % des cas. L’instauration d’un traitement après transplantation avant l’hépatite C du greffon est séduisante, cependant il existe de nombreux inconvénients. Avec le traitement immunosuppresseur les charges virales C sont très élevées [46]. Il existe un risque de rejet. La tolérance du traitement est mauvaise avec de nombreuses interruptions. Peut être cette stratégie ne doit être proposée qu’à un sous groupe de malades sélectionnés, la place de l’interféron pégylé reste à définir. Un usage plus fréquent d’érythropoïétine paraît nécessaire.
médian après la greffe : 9 mois, extrêmes : 3 et 24 mois) qui ont reçu une association d’interféron (3 millions d’unités 3 fois par semaine) et de ribavirine pendant 6 mois, suivie d’une monothérapie par ribavirine pendant 6 mois supplémentaires. Après 6 mois de bithérapie, une normalisation des transaminases et une amélioration histologique ont été observées chez tous les malades. En fin de bithérapie, l’ARN du VHC était indétectable chez 10 malades (48 %). Au cours de la monothérapie d’entretien par la ribavirine, les transaminases sont restées normales chez tous les malades sauf un et l’ARN du VHC est réapparu chez 5 malades. La réponse virologique en fin de monothérapie était donc de 24 %. Le principal effet secondaire a été l’anémie, qui a imposé l’arrêt du traitement par la ribavirine chez 3 malades. Aucun épisode de rejet du greffon n’est survenu. Les taux de réponse après l’arrêt du traitement ne sont pas rapportés dans cette étude.
Traitement anti-viral de la récidive virale C installée
Lavezzo et al. [101] ont traité 57 malades par l’association interféron et ribavirine pendant 6 ou 12 mois. Un traitement supplémentaire de 6 mois par ribavirine en monothérapie a été administré aux répondeurs virologiques ayant bien toléré la bithérapie (n = 7). Les taux de réponse virologique prolongée en fin de traitement et 12 mois après le traitement ont été respectivement de 33 % et 22 % chez les malades traités pendant 6 mois et de 23 % et 17 % chez les malades traités pendant 12 mois (P = 0,4). Le génotype non 1, par rapport au génotype 1, a été un facteur prédictif significatif d’une réponse virologique prolongée (43 % versus 12 %, P = 0,02) et une charge virale inférieure
ASSOCIATION INTERFÉRON ET RIBAVIRINE De nombreuses études ont évaluées l’association interféron et ribavirine pour l’hépatite C sur le greffon [95-104] (tableau I). L’efficacité est limitée par une tolérance mauvaise avec de nombreux effets secondaires ne permettant qu’à une faible proportion de malades de recevoir la totalité du traitement. Billozon et al. [95] ont rapporté dans une étude pilote non randomisée, 21 malades avec une récidive virale précoce (délai
Tableau I. – Traitement de la récidive virale C après transplantation par l’association interféron et ribavirine. Treatment of recurrence of hepatitis C after liver transplantation with standard interferon plus ribavirin. Auteurs, [référence], année
Malades n
Type d’étude
Schéma
Intervalle greffetraitement (mois)
Génotype 1 Autres
Réponse fin de traitement n ( %)
Réponse prolongée n ( %)
Biochimique
Virologique
Biochimique
Virologique
Bizollon et al. [95], 1997
21
NC
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 1000 mg/j 6 m puis RBV seul (12 m)
9 (3-24)
ND
ND
10 (48)
ND
5 (24)
Ahmad et al. [96], 2001
20
NC
IFNα2b 3-5 MU x 3/s RBV 1200 mg/j (12 m)
38 ± 37 (3-108)
7 5
5 (25)
8 (40)
5 (25)
4 (20)
Alberti et al. [97], 2001
18
NC
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 600 mg/j (12 m)
6
13 5
15 (83)
8 (44)
14 (78)
5 (27)
De Vera et al. [98], 2001
32
NC
IFNα2b 1.5-3 MU x 3/s RBV 400-1200 mg/j (12 m)
ND
ND
9 (77)
3 (9)
9 (71)
3 (9)
Gopal et al. [99], 2001
12
NC
IFNα2b 1.-3 MU x 3/s RBV 600-1200 mg/j 1-17 m
2-22
9 3
ND
6 (50)
ND
1 (8)
Firpi et al. [100], 2002
54
NC
IFNα2b 1.5-3 MU x 3/s RBV 400-1000 mg/j 1-17 m
31 (4-96)
42 6
24 (44)
21 (39)
21 (39)
16 (30)
Lavezzo et al. [101], 2002
57 33 (6 m) 23 (12 m)
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 800 mg/j, 6 vs 12 m ± RBV seul
9 (3-60)
43 18
6 mois ND 12 mois ND
9/27(33) 7/30(23)
ND ND
6/27(22) 5/30(17)
Shakil et al. [102], 2002
38
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 800 mg/j 12 m puis RBV seul (6 m)
23 (6-62)
31 3
7 (18)
ND
2 (5)
Samuel et al. [103], 2003
28
CR
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 1000 mg/j 6 m puis RBV seul (12 m)
54 ± 39
23 5
ND
9 (32)
ND
6 (21,4)
Berenguer et al. [104], 2004
24
NC
IFNα 1.5-3 MU x 3/s RBV 600-1200 mg/j 12 m puis RBV seul (6 m)
14 (0-93)
24
9 (37)
6 (25)
3 (12.5)
3 (12,5)
NC
P : prospective, NC : non contrôlée, ND : non déterminée
1288
5 (13)
Hépatite C et transplantation hépatique
ASSOCIATION INTERFÉRON PÉGYLÉ ET RIBAVIRINE
à 2 mEq/mL a été corrélée à un taux de réponse virologique en fin de traitement plus élevé. Les principaux effets secondaires ont été l’anémie et la leucopénie, qui ont imposé une réduction de la dose chez 51 % des malades. Samuel et al. [103] ont comparé, dans l’unique essai contrôlé randomisé publié actuellement, un traitement de 12 mois en bithérapie à l’absence de traitement chez 52 malades ayant une récidive virale C. L’analyse en intention de traiter concernant la négativation de l’ARN du VHC a montré un taux de réponse virologique prolongée de 21 % chez des malades dans le groupe traité versus aucun malade du groupe témoin (P = 0,019). Le traitement a dû être interrompu dans 12 cas (43 %) en raison d’une anémie (n = 7), d’un rejet chronique (n = 1), d’une insomnie (n = 1), d’une dépression (n = 1) ou d’une irritabilité (n = 2). Berenguer et al. [104] ont rapporté la réponse virologique chez 24 malades avec récidive virale C (âge moyen 54 ans, tous infectés par un virus de génotype 1b, 75 % de sexe masculin, 77 % ayant une fibrose F3 ou F4), traités par l’association interféron et ribavirine pendant 12 mois suivi de 6 mois supplémentaire de traitement par la ribavirine en monothérapie. Le taux de réponse virologique prolongée a été de 12,5 %. En intention de traiter (si l’on prenait en compte uniquement les 17 malades ayant terminé leur traitement), ce taux était de 18 %. Sept (29 %) ont interrompu leur traitement, principalement à cause de l’anémie, à une durée médiane de trois mois après l’instauration du traitement. Une diminution de posologie a été nécessaire chez 88 % des malades.
On dispose de peu d’informations sur le bénéfice potentiel de l’association interféron pégylé et ribavirine et peu d’études sur un nombre limité de malades ont été rapportées [105-111] (tableau III). L’interféron pégylé est plus efficace chez les malades immunocompétents, mais sa demi-vie prolongée et son élimination essentiellement rénale peuvent représenter un risque chez les malades transplantés. Récemment, le groupe de Lyon a traité 20 malades par des doses croissantes d’interféron pégylé alpha-2b (de 0,5 µg/kg/ semaine à 1 µg/kg/semaine) associés à des doses croissantes de ribavirine (de 400 mg/jour à 1 000 mg/jour) [106]. Quatre malades (20 %) ont dû arrêter le traitement et 13 ont necessité une réduction de la dose de ribavirine en raison de la survenue d’une anémie. Le taux de réponse virologique prolongée a été de 9/20 avec 80 % de malades infectés par un virus de génotype 1. Ainsi pour l’ensemble des études récentes ayant évalué la bithérapie, le taux de réponse virologique prolongée était compris entre 26 et 44 % (tableau I) [105-111]. Toutes ces études ont mis en évidence une incidence élevée d’effets secondaires par rapport à celle observée chez les malades non transplantés (tableau IV). Entre 20 et 38 % des malades ont dû interrompre le traitement en raison d’effets secondaires. L’effet secondaire le plus important de la ribavirine est l’hémolyse, qui a imposé des réductions de dose ou l’arrêt du traitement. Il s’agit probablement d’un traitement plus efficace que la bithérapie standard. Le risque de leucopénie et de thrombopénie parait majoré. Le risque de sepsis et de rejet reste à déterminer.
Ainsi pour l’ensemble des études récentes ayant évalué la bithérapie, le taux de réponse virologique prolongée était compris entre 5 et 30 % (tableau I) [94-104]. Dans une majorité de ces études, une amélioration histologique portant essentiellement sur l’inflammation a été observée chez les répondeurs virologiques. Bizollon et al. [60] ont décrit l’évolution virologique et histologique de 14 transplantés hépatiques avec une réponse virologique prolongée au traitement antiviral par bithérapie pendant 6 mois, suivie d’une monothérapie par ribavirine pendant 12 mois. La réponse virologique a été maintenue pour 13 de ces 14 malades pendant 3 ans après l’arrêt du traitement et elle a été associée à une charge virale intra-hépatique indétectable et à une amélioration histologique (réduction importante de l’activité nécro-inflammatoire et stabilisation de la fibrose). La durée optimale du traitement n’est pas connue. L’efficacité et la durée de la monothérapie supplémentaire par ribavirine chez les malades avec une réponse prolongée à la bithérapie d’interféron et de ribavirine restent à déterminer. A l’instar de ce que l’on observe en l’absence de transplantation, les malades infectés par un virus de génotype non 1 ont mieux répondu que les malades infectés par un virus de génotype 1. D’autres facteurs, comme l’intervalle entre la greffe et le début du traitement ainsi que la nature et la dose du traitement immunosuppresseur, pourraient influencer l’efficacité du traitement.
REJET ET TRAITEMENT ANTIVIRAL Un des points très importants que les auteurs mettent en avant lors du traitement anti-viral C chez les malades transplantés est celui du risque de rejet. Mais ce risque reste très contreversé. En raison de son effet immunomodulateur, l’interféron serait susceptible d’induire un rejet aigu ou chronique. Le rejet chronique pourrait ainsi expliquer en partie la progression de la fibrose après traitement, de même que la persistance d’une activité nécrotico-inflammatoire à l’histologie malgré la clairance du virus C [112, 113]. Ainsi dans certaines études ce risque était clairement augmenté dans la population traitée par rapport à celle non traitée [99, 113-114]. Mais dans les études récentes utilisant l’interféron pégylée ce risque ne semblait pas plus augmenté [107, 109-110, 115]. Comment expliquer pour l’ensemble de ces études les différences dans l’incidence de rejet en cours de traitement antiviral ? Tout d’abord les rejets peuvent être sous estimés par l’absence de réalisation de biopsie hépatique (notamment chez les malades qui présentent une réascension des transaminases attribuée à un échec virologique). L’histologie parait être un outil indispensable avant et après traitement. Ensuite, les traitements immunosuppresseurs sont hétérogènes (type de molécule, posologie, association aux corticoïdes). De plus, le rôle et la posologie de l’interféron, de l’interféron pégylé, et de la ribavirine ne sont pas déterminés. Mais dans certaines études, certains auteurs ont suggéré un effet immunosuppresseur de la ribavirine protégeant ainsi du risque de rejet. Le risque de survenue de rejet pourrait dépendre de la dose d’interféron, de la dose d’immunosuppresseur, de l’addition de ribavirine, voire du moment où est instauré le traitement par rapport à la date de transplantation.
Toutes ces études ont mis en évidence une incidence élevée d’effets secondaires par rapport à celle observée chez les malades non transplantés (tableau II). Entre 10 et 50 % des malades ont dû interrompre le traitement en raison d’effets secondaires. Chez plus de la moitié des malades une réduction de posologie a été réalisée. L’effet secondaire le plus important de la ribavirine est l’hémolyse, qui a imposé des réductions de dose ou l’arrêt du traitement. L’utilisation d’érythropoïétine peut être efficace dans le traitement de l’anémie au cours de la bithérapie. L’interféron est également associé à des effets secondaires fréquents, comme la neutropénie, la thrombopénie ou la dépression. Par ailleurs, le risque de rejet chez les malades traités par l’association d’interféron et de ribavirine semble plus faible que chez les malades traités par l’interféron en monothérapie. Cela pourrait s’expliquer par l’effet immunosuppresseur de la ribavirine.
Conclusion : comment améliorer la prise en charge ? L’histoire naturelle de la récidive virale C est mal connue. Chez le malade infecté par le VHC et non transplanté, l’âge 1289
T. Asselah et al.
Tableau II. – Tolérance du traitement de la récidive virale C après transplantation par l’association interféron et ribavirine. Side effects of treatment of recurrence of hepatitis C after liver transplantation with standard interferon plus ribavirin. Auteur, [reference], année
Malades n
Schéma
Rejet, n ( %)
Diminution n ( %) Nombre total IFN RBV
Arrêt n ( %)
Principaux Effets secondaires
Bizollon et al. [95], 1997
21
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 1000 mg/j 6 m puis RBV seul (12 m)
0 (0)
ND
3 (14)
Fatigue Anémie 3 Thrombopénie Neutropénie
Ahmad et al. [96], 2001
20
IFNα2b 3-5 MU x 3/s RBV 1200 mg/j (12 m)
1 (5)
9 (45) ND ND
5 (25)
Anémie Neutropénie Fatigue
Alberti et al. [97], 2001
18
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 600 mg/j (12 m)
1 (5.5)
(50)
4 (22)
Anémie Neutropénie Thrombopénie Dépression
De Vera et al. [98], 2001
32
IFNα2b 1.5-3 MU x 3/s RBV 400-1200 mg/j (12 m)
ND
22 (69)
13 (41)
Anémie
Gopal et al. [99], 2001
12
IFNα2b 1.-3 MU x 3/s RBV 600-1200 mg/j (1-17 m)
1 (8)
11 (92) 10 (83) 11 (92)
2 (17)
Anémie 11 Neutropénie 10
Firpi et al. [100], 2002
54
IFNα2b 1.5-3 MU x 3/s RBV 400-1000 mg/j (1-17 m)
3 (5.5)
39 (72) 18 (33) 21 (39)
7 (13)
Anémie 21 Neutropénie 12 Thrombopénie 3 Dépression 2
Lavezzo et al. [101], 2002
57 33 (6 m) 23 (12 m)
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 800 mg/j, 6 vs 12 m ± RBV seul
1 (1.7)
28 (51) ? 17 (30)
2 (3.5)
Fatigue (50) Anémie 28 (49) Neutropénie 2 Rejet aigue 1
Shakil et al. [102], 2002
38
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 800 mg/j 12 m puis RBV seul (6 m)
0
19 (50) 7 (18) 12 (31)
16 (42)
Infarctus 2 (1 décès) Anémie 2 Thrombopénie 1 Dépression sévère 1 Dyspnée 1 Atteinte cutanée 2
Samuel et al. [103], 2003
28
IFNα2b 3 MU x 3/s RBV 1000 mg/j 6 m puis RBV seul (12 m)
1 (3.5)
ND
12 (43)
Anémie Thrombopénie Dépression Leucopénie
Berenguer et al. [104], 2004
24
IFNα 1.5-3 MU x 3/s RBV 600-1200 mg/j 12 m puis RBV seul (6 m)
1
17 (71)
7 (29)
Anémie 8 Leucopénie 5 Décompensation 3 Autres 2
Tableau III. – Traitement de la récidive vivrale C après transplantation par l’association interferon-pegylé et ribavirine. Treatment of recurrence of hepatitis C after liver transplantation with pegylated interferon plus ribavirin. Auteur, Malades Type [référence], n d’étude année
Schéma
Intervalle Génotype greffe1 traitement Autre (mois)
Réponse fin de traitement, n ( %)
Réponse prolongée, n( %)
Biochimique
Virologique
Biochimique
Virologique
Neff et al. [105], 2004
57
NC
PEG-IFNα2b 1.5 mcg/kg/s RBV 400-600 mg/j (12 m)
31
56 1
ND
18
ND
ND
Dumortier et al. [106], 2004
20
NC
PEG-IFNα2b 0.5-1 mcg/kg/s RBV 400-1200 mg/j (12 m)
28 (3-103)
16 4
15 (75)
11 (55)
ND
9 (45)
RodriguezLuna et al. [107], 2004
37
NC
PEG-IFNα2b 0.5-1.5 mcg/kg/s RBV 400-1000 mg/j (12 m)
32 (1-122)
23 14
ND
7 (37)
ND
5 (26)
Ghalib et al. [108], 2004
50 A 24 B 26
RC
PEG-IFNα2b 0.5 (A)-1.5 (B) mcg/kg/s RBV 600-800 mg/j (6 m)
18 (3-58)
1/4 = 41 9
ND
A : 8 (31) B : 21 (88)
ND
ND
Mukherjee et al. [109], 2004
29
NC
PEG-IFNα2a 180 mcg/s RBV 1000-1200 mg/j (6-12 m)
16
21 8
ND
11/15 (73)
ND
5/15 (33)
1290
Hépatite C et transplantation hépatique
Tableau IV. – Tolérance du traitement de la récidive vivrale C après transplantation par l’association interferon-pegylé et ribavirine. Side effects of treatment of recurrence of hepatitis C after liver transplantation with pegylated interferon plus ribavirin. Auteur, [reference], année
Malades n
Schéma
Rejet, n ( %)
Diminution n ( %) PEG-IFN
RBV
Arrêt n ( %)
Principaux Effets secondaires n ( %)
Neff et al. [105], 2004
57
PEG-IFNα2b 1.5 mcg/kg/s RBV 400-600 mg/j 12 m
ND
38 (67)
32 (56)
18 (32)
Décès 2, 1 sepsis Dépression 30 (53) Anemié 21 (37)
Dumortier et al. [106], 2004
20
PEG-IFNα2b 0.5-1 mcg/kg/s RBV 400-1200 mg/j 12 m
5 (25)
6 (30)
13 (81)
4/20 (20)
Anémie 13 (65) Neutropénie 5 (25) Thrombopénie 4 (20) Rejet aigue 5 (25) Atteintes psychiatriques 2 (10)
Rodriguez-Luna et al. [107], 2004
37
PEG-IFNα2b 0.5-1.5 mcg/kg/s RBV 400-1000 mg/j 12 m
1 (5)
ND
ND
7/37 (38)
Anémie 14 (73,7) Leucopénie 9 (47) Thrombopénie 9 Dépression 14 (73,7)
50 A 24 B 26
PEG-IFNα2b 0.5 (A)-1.5 (B) mcg/kg/s RBV 600-800 mg/j 6 m
ND
ND
ND
ND
29
PEG-IFNα2a 180 mcg/s RBV 1000-1200 mg/j 6-12 m
0
ND
3/15 (20)
Décompensation hépatique 3 2 retransplantations
Ghalib et al. [108], 2004
Mukherjee et al. [109], 2004
Le premier problème est de mieux connaître l’histoire naturelle de la récidive virale C et de préciser les facteurs pronostiques. Pour cela, des études comprenant de larges cohortes sont nécessaires. L’un des problèmes les plus urgents est de comprendre les mécanismes favorisant la fibrogénèse et la carcinogenèse associées à l’hépatite chronique C.
avancé, le sexe masculin, la consommation excessive d’alcool, la surcharge pondérale et le déficit immunitaire sont associés à une progression plus rapide de la fibrose. Ces mêmes facteurs sont associés à une récidive virale plus sévère après transplantation. En plus de ces facteurs, l’âge avancé du donneur, une charge virale élevée, un niveau élevé d’immuno-suppression sont très probablement associés à une récidive plus sévère. La biopsie hépatique à un an après la transplantation reste le meilleur examen pour évaluer le stade de fibrose et donc déterminer le pronostic et discuter l’indication thérapeutique. Il est essentiel de mettre en place des études prospectives pour mieux connaître l’histoire naturelle de la récidive virale C et les facteurs prédictifs de progression de la fibrose.
Perspectives
Le second problème est d’améliorer l’efficacité des traitements. Bien que l’association de la ribavirine à l’IFN-PEG soit sans aucun doute un progrès important, les résultats restent insatisfaisants avec une tolérance mauvaise. Il est probable qu’une meilleure utilisation des drogues disponibles actuellement ne permettra pas d’obtenir des résultats nettement supérieurs. Le développement de nouvelles molécules s’avère donc nécessaire, comme les inhibiteurs des enzymes virales (protéases, hélicases et polymérases). Les résolutions récentes des structures tridimensionnelles des protéases et hélicases virales représente une avancée importante car elle permet de développer des inhibiteurs spécifiques de ces enzymes [116-117]. Récemment il a été prouvé qu’une anti-protéase (anti – NS3) qui bloque la réplication virale C dans le modèle réplicon était aussi efficace chez l’homme [118-120]. En raison d’une toxicité cardiaque observée chez le chimpanzé le développement de cette molécule est actuellement suspendu. Une approche thérapeutique innovante repose sur l’utilisation d’oligonucléotides anti-sens, conçus pour s’hybrider spécifiquement aux ARN viraux et ainsi inhiber la réplication du VHC. Une autre approche moléculaire est l’utilisation des ribozymes (acides ribonucléiques ayant une activité enzymatique) [121]. Les cytokines et les modulateurs des cytokines méritent aussi d’être évalués. Le principal défi est le développement de vaccins, qui se heurte à plusieurs problèmes scientifiques et pratiques majeurs [122] : i) la très grande variabilité des protéines virales, ii) l’absence, en dehors du chimpanzé, de modèle animal d’infection par le VHC, iii) l’absence de système de réplication efficace in vitro. Mais les candidats pour les vaccins protecteurs semblent être encore lointains et il semble, qu’à court terme, la mise au point de vaccins thérapeutiques paraît plus réaliste.
En dépit des progrès importants des recherches sur l’hépatite C au cours des dix dernières années, de nombreuses questions restent posées.
Enfin, une étape majeure vient d’être franchie. Plusieurs équipes ont rapportés, qu’ un virus de l’hépatite C isolé chez un malade atteint d’une hépatite fulminante et appelé JFH-1, avait la capacité de se répliquer dans des cellules du foie en culture
A la lumière des connaissances acquises chez le malade avec hépatite chronique C non transplanté, il semble que la probabilité que le traitement soit efficace augmente s’il est débuté à dose optimale avec une surveillance rapprochée permettant d’adapter rapidement les doses afin d’éviter l’arrêt du traitement. Les particularités du traitement chez les malades transplantés sont d’adapter la posologie de ribavirine à la clairance rénale, d’utiliser l’érythropoïétine dès que cela s’avère nécessaire. La diminution du risque de rejet passe par la réalisation d’une biopsie initiale avant d’instaurer le traitement pour s’assurer de l’absence de rejet, de ne pas diminuer rapidement l’immunosuppression pendant le traitement antiviral, et de réaliser une biopsie à la moindre élévation inexpliquée des transaminases. La durée du traitement n’est pas clairement établie mais elle pourrait être d’au moins une année en cas de génotype 1 et de 6 mois en cas de génotype 2 ou 3. Il faudrait peut être tenir compte du fait que la majorité de ces malades cumulent les facteurs de mauvaise réponse : génotype 1, échec d’un traitement antérieur (avant transplantation) et donc virus résistant.
1291
T. Asselah et al.
[123-125]. Le JFH-1 appartient au génotype 2a du VHC. Les essais réalisés montrent que ce virus peut se répliquer dans les cellules en culture mais surtout que les virions produits sont capables d’infecter de nouvelles cellules aussi bien en culture que chez l’animal. Ce modèle va aussi permettre une étude approfondie de toutes les étapes du cycle de réplication virale ; et donc va permettre un développement plus rapide de nouveaux traitements.
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