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Infectiologie respiratoire
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2015) 7, S48-S53 ISSN 1877-1203
Revue des
Maladies
Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française
Disponible en ligne sur
Actualités L’année 2014 en pneumologie Coordinateur du numéro : Arnaud Bourdin a)
b)
www.sciencedirect.com 63918 85128
Normal
www.splf.org
c)
e)
d)
Ground glass
f)
Reticular
Novembre Vol 7 2015
Honeycombing
Emphysema
Numéro
Spécial
Infectiologie respiratoire Lung infections C. Andréjak Service de pneumologie et réanimation respiratoire, CHU Amiens, France
Tuberculose : vers un traitement plus court ? Gillepsie SH, Crook AM, McHugh TD, Mendel CM, Meredith SK, Murray SR, et al. Four-month moxifl oxacin-based regimens for drug-sensitive tuberculosis. N Engl J Med 2014;37:1577-87.
Introduction Le traitement classique, considéré aujourd’hui comme un traitement court, est un traitement de 6 mois. La moxifl oxacine (MXF) est considérée comme un antibiotique clé parmi les antibiotiques de seconde ligne. Elle a une activité bactéricide sur Mycobacterium tuberculosis, clairement démontrée chez la souris, avec notamment des études retrouvant la possibilité de guérison sans rechute avec un traitement court contenant de la MXF [1]. Chez l’homme, des études ont comparé les fl uoroquinolones en remplacement de l’éthambutol (EMB) et ont mis en évidence un déclin plus rapide de la charge bactérienne et une plus grande proportion de patients ayant une culture négative à 6 semaines [2].
Méthodes et résultats Gillepsie et al. ont réalisé une étude randomisée en double aveugle de phase III de non-infériorité « REMoxTB » afi n de déterminer si la substitution de l’isoniazide (INH) ou de l’EMB par de la MXF permettait un traitement effi cace de la tuberculose en 4 mois en comparaison avec le traitement standard. Le critère de jugement principal était la proportion de patient en échec ou en rechute clinique/bactériologique 18 mois après
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (C. Andréjak).
© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
la randomisation. Trois bras étaient comparés : traitement standard (640 patients), bras INH (INH-rifampicine [RMP]) -MXF-pyrazinamide (PZA) 4 mois, puis 2 mois de placebo et le bras EMB : MXF-RMP-EMB-PZA 4 mois, puis 2 mois de placebo. En analyse per protocole le succès était de 92 % dans le groupe standard, 85 % dans le groupe INH, et 80 % dans le groupe EMB, ce qui correspondait à des résultats signifi cativement supérieurs dans le groupe traitement standard. Les résultats étaient identiques en analyse en intention de traiter. La différence était essentiellement liée à un taux de rechute à l’arrêt du traitement plus important dans le bras INH et dans le bras EMB. La fi gure 1 montre le temps avant rechute sous forme de courbes de Kaplan-Meier.
Avis de l’expert Cette étude ne permet pas de raccourcir la durée du traitement malgré la bactéricidie importante de la MFX. Deux autres études ont été publiées pour essayer de diminuer ce temps de traitement, mais qui étaient également négatives. La première, de Jindani et al., était une étude de non-infériorité comparant trois bras : 1) traitement standard ; 2) MXF-RMP-EMB-PZA 2 mois, puis MXF-rifapentine (RFP) 900 mg 2 fois par semaine pendant 2 mois ; 3) MXF-RMP-EMB-PZA 2 mois puis MXF-RFP 1 200 mg, 1 fois par semaine pendant 4 mois [3]. Le taux d’échec était de 4,9 % dans le groupe contrôle, 3,2 % dans le groupe RFP forte dose 6 mois et de 18,2 % dans le groupe traitement de 4 mois. La deuxième étude, menée par Merle et al., comparait le traitement standard
Infectiologie respiratoire
S49
Introduction
Probability of Favorable Outcome
Time to Unfavorable Outcome 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
Control group Isoniazid group Ethambutol group 0 48
52 65 17 26 39 weeks since Randomization
78
Figure 1. Temps avant rechute dans les différents groupes (analyse de Kaplan-Meier)/le temps avant rechute est plus court dans le groupe INH (HR = 1,25 [IC 95 % : 08-1,42]) et pour le bras EMB (HR = 1,21 [IC 95 % : 1,05-1,37]) en comparaison au traitement standard [5].
avec INH-RMP-PZA-gatifloxacine (GFX) 2 mois, puis INH-RMP 2 mois [4]. Le taux d’échec était de 21 % dans le groupe GFX vs 17,2 % dans le groupe contrôle. Ces trois études, malgré une bactéricidie plus rapide des associations contenant une fluoroquinolone sont toutes négatives. Les échecs sont dans les trois cas essentiellement liés à un taux de rechute à l’arrêt du traitement important. Les fluoroquinolones sont des antibiotiques bactéricides mais qui n’ont probablement pas un pouvoir stérilisant suffisant pour raccourcir à 4 mois la durée totale de traitement de la tuberculose.
Références [1] Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, O’Brien RJ, Vernon AN, Chaisson RE, et al. Moxifloxacin-containing regimen greatly reduces time to culture conversion in murine tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:421-6. [2] Conde MB, Efron A, Loredo C, De Souza GR, Graça NP, Cezar MC, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the randomised, controlled phase II trial. Lancet 2009;373:1183-9. [3] Jindani A, Harrisson TS, Nunn AJ, Phillips PP, Churchyard GJ, Charalambous S, et al. High dose rifapentine with moxifloxacin for pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2014;37:1599608. [4] Merle CS, Fielding K, Sow OB, Gninafon M, Lo MB, Mthiyane T, et al. A four-month gatifloxacin-containing regimen for treating tuberculosis. N Engl J Med 2014;37:1588-98. [5] Gillepsie SH, Crook AM, McHugh TD, Mendel CM, Meredith SK, Murray SR, et al. Four-month moxifloxacin-based regimens for drug-sensitive tuberculosis. N Engl J Med 2014;37:1577-87.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et macrolides : un débat toujours d’actualité ! Han MK, Tayob N, Murray S, Dransfield MT, Washko G, Scanlon PD, et al. Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in response to daily azithromycin therapy. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:1503-8.
Les macrolides au long cours ont montré leur utilité chez les patients mucoviscidosiques. En 2011, Albert avait mené une première étude randomisée comparant l’azithromycine 250 mg/j pendant 1 an à un placebo dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) [1]. Cette étude démontrait une diminution du nombre d’exacerbation de BPCO de 27 % et une augmentation du temps avant la première exacerbation. En parallèle, on retrouvait une perte d’audition [1] et une colonisation des voies aériennes supérieures par des germes résistants aux macrolides [1,2]. Plusieurs études suggèrent un risque d’arythmies cardiaques sous macrolides, risque semblant plus important chez les patients ayant déjà des comorbidités [3,4]. Dans ces conditions, Han et al. se proposaient de réanalyser la cohorte d’Albert pour essayer de retrouver un sous-groupe de patients pour lequel le bénéfice des macrolides est supérieur au risque du traitement.
Méthodes et résultats Étaient inclus dans la deuxième analyse les patients BPCO soit ayant une oxygénothérapie au long cours, soit ayant un antécédent d’exacerbation aiguë de BPCO nécessitant une corticothérapie dans les 12 mois précédant l’inclusion. Cette deuxième analyse a inclus 1 113 patients. Le nombre d’exacerbations était essentiellement diminué dans le groupe ayant eu une exacerbation nécessitant corticothérapie et antibiothérapie dans les mois précédant l’inclusion. Le tableau 1 présente le risque cumulé d’exacerbations avec azithromycine selon différents facteurs de risque (présenté sous forme d’hazard ratio). Il apparaît que seuls les patients GOLD II et III bénéficient de l’azithromycine contrairement aux patients GOLD IV. Il ne semble pas y avoir de bénéfice chez le patient tabagique actif et chez le sujet âgé de moins de 65 ans.
Avis de l’expert Les macrolides permettent de manière globale une diminution du nombre d’exacerbations et du temps avant la première exacerbation. Néanmoins, leur utilisation n’est pas anodine et c’est pourquoi les auteurs avaient cherché à déterminer les sous-groupes où le bénéfice est le plus net. L’efficacité semble supérieure chez les patients BPCO les moins sévères, qui sont sevrés de leur tabagisme, mais aussi les plus âgés… Mais les patients GOLD II sont aussi ceux qui ont le moins d’exacerbations, et les plus âgés ceux qui ont le plus de comorbidités, donc les plus à risque de toxicité avec les macrolides. De plus reste le problème que les autres traitements inhalés n’étaient pas randomisés et ont donc pu jouer un rôle dans la survenue ou non d’exacerbations. Enfin la dose et le rythme d’utilisation des macrolides ne sont pas le rythme classiquement proposé notamment dans la mucoviscidose. Le débat n’est pas clos… Et 2015 risque de voir fleurir de nouvelles études pour mieux cibler la population pour laquelle les macrolides pourraient être prescrits.
S50
C. Andréjak
Tableau 1. Risque cumulé d’exacerbations sous azithromycine dans différents sous-groupes [5]. Subgroup (n)
HR
95 % Cl for HR
P Value*P Value for Interaction
All (1,113)
0,71
0,6 – 0,83
< 0,0001
Women (455)
0,69
0,55 – 0,87
0,001
Men (658)
0,72
0,59 – 0,89
0,002
GOLD II (292)
0,55
0,40 – 0,75
0,0002
GOLD III (451)
0,71
0,56 – 0,90
0,004
GOLD IV (370)
0,84
0,65 – 1,08
0,18
Ex-smoker (867)
0,65
0,55 – 0,77
< 0,0001
Smoker (246)
0,99
0,71 – 1,38
0,95
Chronic bronchitis symptoms present (526)
0,76
0,62 – 0,94
0,01
Chronic bronchitis symptoms absent (581)
0,64
0,52 – 0,80
0,0001
No ICS, LAMA, LABA (100)
0,42
0,23 – 0,77
0,005
ICS only (57)
0,65
0,31 – 1,38
0,26
LAMA only (77)
0,60
0,33 – 1,11
0,10
LABA only (21)
0,42
0,15 – 1,18
0,10
ICS and LAMA (51)
1,19
0,63 – 2,23
0,59
ICS and LABA (229)
0,74
0,52 – 1,05
0,09
LAMA and LABA (53)
0,47
0,23 – 0,98
0,04
ICS, LAMA, and LABA (525)
0,76
0,62 – 0,94
0,01
No long-term oxygen use (454)
0,80
0,62 – 1,03
0,08
Long-term oxygen use (659)
0,66
0,55 – 0,80
< 0,0001
Age ≤ 65 (571)
0,84
0,68 – 1,04
0,1101
Age > 65 (542)
0,59
0,47 – 0,74
< 0,0001
Références [1] Albert RK, Connett J, Bailey W, Casaburi R, Cooper JA, Jr., Criner GJ, et al. COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689-98. [2] Serisier DJ. Risks of population antimicrobial resistance associated with chronic macrolide use for inflammatory airway diseases. Lancet Respir Med 2013;1:262-74. [3] Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012;366:1881-90. [4] Mortensen EM, Halm EA, Pugh MJ, Copeland LA, Metersky M, Fine MJ, et al. Association of azithromycin with mortality and cardiovascular events among older patients hospitalized with pneumonia. JAMA 2014;311:2199-208. [5] Han MK, Tayob N, Murray S, Dransfield MT, Washko G, Scanlon PD, et al. Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in response to daily azithromycin therapy. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:1503-8.
0,75
0,04
0,03
0,25
0,29
0,23
0,02
L’Aspergillus jouerait-il un rôle dans la survenue des exacerbations aiguës de BPCO ? Huerta A, Soler N, Esperatti M, Guerrero M, Menendez R, Gimeno A, et al. Importance of Aspergillus spp. Isolation in acute exacerbations of severe COPD: prevalence, factors and follow-up: the FUNGI-COPD study. Respir Res 2014;15:17.
Introduction L’Aspergillus est souvent isolé dans les voies aériennes inférieures. Néanmoins, son rôle dans les exacerbations de BPCO est encore inconnu. Une étude réalisée en réanimation retrouvait sur 1 756 cultures réalisées 36 positives à Aspergillus et deux facteurs de risque étaient retrouvés : la prise de corticostéroïdes (OR = 4,5) et la BPCO (OR = 2,9).
Infectiologie respiratoire
Méthodes et résultats Huerta et al. ont décidé de mener une étude de cohorte prospective pour évaluer la prévalence, les facteurs de risque et l’évolution des patients avec une culture positive à Aspergillus. L’étude a été réalisée en Espagne entre 2008 et 2009 et incluait uniquement des BPCO prouvées spirométriquement. Les patients asthmatiques et ayant une immunodépression systémique étaient exclus. La prévalence d’Aspergillus était de 16,6 % à l’inclusion en hospitalisation et de 14,4 % à la fin du suivi. Dans le groupe Aspergillus, la durée d’hospitalisation initiale était plus longue. Par contre, il n’y avait pas plus d’exacerbations dans le suivi ni de différence de mortalité. Les facteurs de risque d’Aspergillus lors d’une exacerbation aiguë de BPCO étaient l’hypertension artérielle (HTA) (OR = 4,7 ; p < 0,001), une exacerbation dans l’année qui précède (OR = 12,3 ; p < 0,001) et l’isolement concomitant de micro-organismes pathogènes (OR = 3,6 p = 0,001) et en particulier de Pseudomonas aeruginosa (OR = = 2,8 ; p = 0,001).
Avis de l’expert Le rôle de l’Aspergillus dans les exacerbations aiguës de BPCO n’est pas clair, mais on peut constater dans cette étude comme dans une autre que la fréquence serait élevée. Une deuxième étude de Badfadhel et al. retrouvait, dans une cohorte de 128 patients, 37 % de prélèvements à Aspergillus positif. Dans cette deuxième étude, il y avait également une fréquence importance de coïnfection bactérie-champignon (14 %). Il n’y avait pas, comme dans la première étude, de différence de taux d’exacerbation dans le suivi. Par contre, le principal facteur de risque était la dose de corticothérapie inhalée plus forte dans le groupe Aspergillus. La principale limite de ces deux études est un diagnostic fait sur des examens cytobactériologiques des crachats, qui peuvent potentiellement être contaminés. L’Aspergillus était-il présent dans les voies aériennes supérieures ou inférieures ? Le devenir des patients ne semble pas différents entre ceux ayant une exacerbation aiguë de BPCO avec isolement d’Aspergillus de ceux avec des prélèvements négatifs. L’Aspergillus semble donc fréquemment isolé chez les patients BPCO, mais son rôle dans l’évolution de la maladie n’est pas clair.
Références [1] Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R, Ortiz-Leyba C, Leon C, Alvarez-Lerma F, Nolla-Salas J, et al. Isolation of Aspergillus spp. from the respiratory tract in critically ill patients: risk factors, clinical presentation and outcome. Crit Care 2005;9:R191-9. [2] Bafadhel M, Mckenna S, Agbetile J, Fairs A, Desai D, Mistry V, et al. Aspergillus fumigatus during stable state and exacerbations of COPD. Eur Respir J 2014;43:64-71.
S51
Pneumopathies communautaires et corticoïdes inhalées : le débat continue ! DiSantostefano RL, Sampson T, Van Le H, Hinds D, Davis KJ, Bakerly ND. Risk of pneumonia with inhaled corticosteroid versus long-acting bronchodilatator regimens in chronic obstructive pulmonary disease: a new-user cohort study. PLoS One 2014;9:e97149.
Introduction Depuis quelques années a mis en évidence un sur-risque de pneumopathies chez les patients recevant une corticothérapie inhalée (CSI) [1,2]. Néanmoins, ce risque nécessite d’être quantifié. Pour mieux comprendre cette relation, des médecins anglais se sont intéressés à de nouveaux utilisateurs de CSI mais aussi de bronchodilatateurs de longue durée d’action (long acting beta agonists : LABA, long acting muscarinic agent : LAMA).
Méthodes et résultats Il s’agissait d’une cohorte à partir d’un registre anglais entre 2002 et 2010, de nouveaux utilisateurs de traitement inhalés, et le diagnostic de BPCO devait avoir été posé dans l’année qui précédait. Les patients avec un asthme intriqué pouvaient également être inclus. Le critère de jugement principal était l’hospitalisation et/ou le décès sur pneumopathie. Le groupe considéré comme exposé incluait les patients ayant des CSI avec ou non une autre médication, et le groupe contrôle celui des patients ayant LABA et/ou LAMA sans CSI. Un score de propension avait été calculé pour prendre en compte les facteurs de risque de recevoir des CSI. Le risque de pneumopathie était plus important chez les patients recevant des CSI à la fois pour les formes sévères mais également pour les formes mineures, avec une augmentation de 20 à 50 % du risque. Le risque semblait diminuer avec le temps d’exposition. La figure 2 montre que ce risque est dose-dépendant.
Avis de l’expert Cette nouvelle étude va dans le sens d’un sur-risque de pneumopathie chez le patient recevant une CSI. Le risque semblait diminuer avec le temps d’exposition. Par contre, le risque apparaît clairement dose-dépendant, ce qui va dans le sens d’une prescription raisonnée. De plus, dans cette étude, de nombreux patients n’avaient pas d’indication à recevoir une CSI. Soixante-deux pour cent des patients n’avaient pas eu d’exacerbations dans l’année qui précédait et 50 % n’avaient pas de données de l’exploration fonctionnelle
S52
C. Andréjak
3,5
Hazard ratio and 95 % CI
3 2,5
2,22
2 1,5
1,97
1,86 1,37
2,17
1,49
1,42
1,49
1,25
1,57
1,50 1,21
1 0,5 0 Overall pneumonia
Severe pneumonia (hospitalization or death)
Low dose (250 < 500 mcg)
Hospitalizes pneumonia
Medium dose (500 < 1 000 mcg)
Hospitalized with pneumonia on the first episode High dose (≥ 1 000 mcg)
Figure 2. Risque de pneumopathie en fonction de la dose de corticoïdes inhalés reçue [1] © 2014 DiSantostefano et al.
respiratoire. Malgré ses limites, il s’agit d’une étude de plus pour nous encourager à respecter les indications des CSI. En effet, en 2014, de nombreuses études ont souligné l’association des CSI à risque infectieux majoré : tuberculose, grippe, etc. [3].
Références [1] Calverley PM, Stockley RA, Seemungal TA, Hagan G, Willits LR, Riley JH, et al. Reported pneumonia in patients with COPD: findings from the INSPIRE study. Chest 2011;139:505-12. [2] Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, Murphy DJ, Fan E. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300:2407-16. [3] Ni S, Fu Z, Zhao J, Liu H. Inhaled corticosteroids (ICS) and risk of mycobacterium in patients with chronic respiratory diseases: a meta-analysis. J Thorac Dis 2014;6:971-8.
Quel est le visage de la pneumocystose en France en 2015 ? Roux A, Canet E, Valade S, Gangneux-Roberts F, Hamane S, Lafabrie A, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with or without AIDS, France. Emerg Infect Dis 2014;9:1490-7.
Introduction La pneumocystose a explosé dans le début des années 1980 en parallèle du nombre croissant de patients séropositifs pour le VIH. Aujourd’hui, elle est plus rare chez ces patients. Le visage de la pneumocystose en France a-t-il changé ? Roux et al. ont mené une étude dans 17 hôpitaux universitaires en France.
Tableau 2. Analyse multivariée des facteurs de mortalité des patients ayant une pneumocystose [2]. Variable
Odds ratio (95 % Cl)
HIV infection
0,33 (0,12 – 0,92)
Solid organ transplant
0,08 (0,02 – 0,31)
Age, per additional year
1,04 (1,02 – 1,06)
Allogeneic HSCT
8,6 (1,40 – 53,02)
Need for immediate oxygen therapy
4,06 (1,44 – 11,5)
Need for intubation and mechanical ventilation
16,70 (7,25 – 38,47)
Time to PCP treatment, per additional day
1,11 (1,04 – 1,18)
Méthodes et résultats Cette étude a inclus 544 patients avec une pneumocystose prouvée. Plus de la moitié (n = 321 ; 59 %) n’était pas séropositive pour le VIH. Parmi eux, on retrouvait des patients avec une transplantation d’organe (n = 99 ; 30,8 %), avec une maladie hématologique (n = 84 ; 26,2 %) et enfin avec une immunosuppression liée à un traitement (n = 65 ; 20,2 %). Le taux de mortalité était significativement supérieur chez les patients non VIH (27 % vs 4 %). Le délai avant le diagnostic était également significativement plus long, le taux d’admission en réanimation comme la nécessité d’une ventilation invasive ou non étaient significativement plus importants. Enfin, le fait d’avoir une « co-infection était également un facteur de mauvais pronostic. Le tableau 2 présente l’analyse multivariée.
Infectiologie respiratoire
Avis de l’expert Cette étude démontre bien que le visage de la pneumocystose en France a changé. Il y a maintenant une majorité de patients non VIH. De plus, le diagnostic de ces patients est plus difficile, donc le temps avant une prise en charge optimale est allongé et la mortalité de ces patients a fortement augmenté. Un de facteurs de risque probable encore méconnu est la corticothérapie systémique, même à faible dose (30 mg/j suffisent si l’utilisation est un peu prolongée). Il ne faut pas non plus oublier que le fait d’isoler un micro-organisme ne doit pas empêcher une recherche systématique de Pneumocystis jirovecii car le taux de coïnfection est élevé et que l’existence d’une coïnfection est associée à une mortalité élevée. La pneumocystose n’étant plus réservée aux patients VIH, il faut savoir la chercher de manière plus large.
S53
Liens d’intérêts C. Andréjak : rédaction d’articles ou documents (Insmed).
Références [1] DiSantostefano RL, Sampson T, Van Le H, Hinds D, Davis KJ, Bakerly ND. Risk of pneumonia with inhaled corticosteroid versus long-acting bronchodilatator regimens in chronic obstructive pulmonary disease: a new-user cohort study. Plos One 2014;9:e97149. [2] Roux A, Canet E, Valade S, Gangneux-Roberts F, Hamane S, Lafabrie A, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with or without AIDS, France. Emerg Infect Dis 2014;9:1490-7.
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Tuberculose : vers un traitement plus court ? Gillepsie SH, Crook AM, McHugh TD, Mendel CM, Meredith SK, Murray SR, et al. Four-month moxifl oxacin-based regimens for drug-sensitive tuberculosis. N Engl J Med 2014;37:1577-87.
Introduction Le traitement classique, considéré aujourd’hui comme un traitement court, est un traitement de 6 mois. La moxifl oxacine (MXF) est considérée comme un antibiotique clé parmi les antibiotiques de seconde ligne. Elle a une activité bactéricide sur Mycobacterium tuberculosis, clairement démontrée chez la souris, avec notamment des études retrouvant la possibilité de guérison sans rechute avec un traitement court contenant de la MXF [1]. Chez l’homme, des études ont comparé les fl uoroquinolones en remplacement de l’éthambutol (EMB) et ont mis en évidence un déclin plus rapide de la charge bactérienne et une plus grande proportion de patients ayant une culture négative à 6 semaines [2].
Méthodes et résultats Gillepsie et al. ont réalisé une étude randomisée en double aveugle de phase III de non-infériorité « REMoxTB » afi n de déterminer si la substitution de l’isoniazide (INH) ou de l’EMB par de la MXF permettait un traitement effi cace de la tuberculose en 4 mois en comparaison avec le traitement standard. Le critère de jugement principal était la proportion de patient en échec ou en rechute clinique/bactériologique 18 mois après
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (C. Andréjak).
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la randomisation. Trois bras étaient comparés : traitement standard (640 patients), bras INH (INH-rifampicine [RMP]) -MXF-pyrazinamide (PZA) 4 mois, puis 2 mois de placebo et le bras EMB : MXF-RMP-EMB-PZA 4 mois, puis 2 mois de placebo. En analyse per protocole le succès était de 92 % dans le groupe standard, 85 % dans le groupe INH, et 80 % dans le groupe EMB, ce qui correspondait à des résultats signifi cativement supérieurs dans le groupe traitement standard. Les résultats étaient identiques en analyse en intention de traiter. La différence était essentiellement liée à un taux de rechute à l’arrêt du traitement plus important dans le bras INH et dans le bras EMB. La fi gure 1 montre le temps avant rechute sous forme de courbes de Kaplan-Meier.
Avis de l’expert Cette étude ne permet pas de raccourcir la durée du traitement malgré la bactéricidie importante de la MFX. Deux autres études ont été publiées pour essayer de diminuer ce temps de traitement, mais qui étaient également négatives. La première, de Jindani et al., était une étude de non-infériorité comparant trois bras : 1) traitement standard ; 2) MXF-RMP-EMB-PZA 2 mois, puis MXF-rifapentine (RFP) 900 mg 2 fois par semaine pendant 2 mois ; 3) MXF-RMP-EMB-PZA 2 mois puis MXF-RFP 1 200 mg, 1 fois par semaine pendant 4 mois [3]. Le taux d’échec était de 4,9 % dans le groupe contrôle, 3,2 % dans le groupe RFP forte dose 6 mois et de 18,2 % dans le groupe traitement de 4 mois. La deuxième étude, menée par Merle et al., comparait le traitement standard
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Probability of Favorable Outcome
Time to Unfavorable Outcome 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
Control group Isoniazid group Ethambutol group 0 48
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Figure 1. Temps avant rechute dans les différents groupes (analyse de Kaplan-Meier)/le temps avant rechute est plus court dans le groupe INH (HR = 1,25 [IC 95 % : 08-1,42]) et pour le bras EMB (HR = 1,21 [IC 95 % : 1,05-1,37]) en comparaison au traitement standard [5].
avec INH-RMP-PZA-gatifloxacine (GFX) 2 mois, puis INH-RMP 2 mois [4]. Le taux d’échec était de 21 % dans le groupe GFX vs 17,2 % dans le groupe contrôle. Ces trois études, malgré une bactéricidie plus rapide des associations contenant une fluoroquinolone sont toutes négatives. Les échecs sont dans les trois cas essentiellement liés à un taux de rechute à l’arrêt du traitement important. Les fluoroquinolones sont des antibiotiques bactéricides mais qui n’ont probablement pas un pouvoir stérilisant suffisant pour raccourcir à 4 mois la durée totale de traitement de la tuberculose.
Références [1] Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, O’Brien RJ, Vernon AN, Chaisson RE, et al. Moxifloxacin-containing regimen greatly reduces time to culture conversion in murine tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:421-6. [2] Conde MB, Efron A, Loredo C, De Souza GR, Graça NP, Cezar MC, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the randomised, controlled phase II trial. Lancet 2009;373:1183-9. [3] Jindani A, Harrisson TS, Nunn AJ, Phillips PP, Churchyard GJ, Charalambous S, et al. High dose rifapentine with moxifloxacin for pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2014;37:1599608. [4] Merle CS, Fielding K, Sow OB, Gninafon M, Lo MB, Mthiyane T, et al. A four-month gatifloxacin-containing regimen for treating tuberculosis. N Engl J Med 2014;37:1588-98. [5] Gillepsie SH, Crook AM, McHugh TD, Mendel CM, Meredith SK, Murray SR, et al. Four-month moxifloxacin-based regimens for drug-sensitive tuberculosis. N Engl J Med 2014;37:1577-87.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et macrolides : un débat toujours d’actualité ! Han MK, Tayob N, Murray S, Dransfield MT, Washko G, Scanlon PD, et al. Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in response to daily azithromycin therapy. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:1503-8.
Les macrolides au long cours ont montré leur utilité chez les patients mucoviscidosiques. En 2011, Albert avait mené une première étude randomisée comparant l’azithromycine 250 mg/j pendant 1 an à un placebo dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) [1]. Cette étude démontrait une diminution du nombre d’exacerbation de BPCO de 27 % et une augmentation du temps avant la première exacerbation. En parallèle, on retrouvait une perte d’audition [1] et une colonisation des voies aériennes supérieures par des germes résistants aux macrolides [1,2]. Plusieurs études suggèrent un risque d’arythmies cardiaques sous macrolides, risque semblant plus important chez les patients ayant déjà des comorbidités [3,4]. Dans ces conditions, Han et al. se proposaient de réanalyser la cohorte d’Albert pour essayer de retrouver un sous-groupe de patients pour lequel le bénéfice des macrolides est supérieur au risque du traitement.
Méthodes et résultats Étaient inclus dans la deuxième analyse les patients BPCO soit ayant une oxygénothérapie au long cours, soit ayant un antécédent d’exacerbation aiguë de BPCO nécessitant une corticothérapie dans les 12 mois précédant l’inclusion. Cette deuxième analyse a inclus 1 113 patients. Le nombre d’exacerbations était essentiellement diminué dans le groupe ayant eu une exacerbation nécessitant corticothérapie et antibiothérapie dans les mois précédant l’inclusion. Le tableau 1 présente le risque cumulé d’exacerbations avec azithromycine selon différents facteurs de risque (présenté sous forme d’hazard ratio). Il apparaît que seuls les patients GOLD II et III bénéficient de l’azithromycine contrairement aux patients GOLD IV. Il ne semble pas y avoir de bénéfice chez le patient tabagique actif et chez le sujet âgé de moins de 65 ans.
Avis de l’expert Les macrolides permettent de manière globale une diminution du nombre d’exacerbations et du temps avant la première exacerbation. Néanmoins, leur utilisation n’est pas anodine et c’est pourquoi les auteurs avaient cherché à déterminer les sous-groupes où le bénéfice est le plus net. L’efficacité semble supérieure chez les patients BPCO les moins sévères, qui sont sevrés de leur tabagisme, mais aussi les plus âgés… Mais les patients GOLD II sont aussi ceux qui ont le moins d’exacerbations, et les plus âgés ceux qui ont le plus de comorbidités, donc les plus à risque de toxicité avec les macrolides. De plus reste le problème que les autres traitements inhalés n’étaient pas randomisés et ont donc pu jouer un rôle dans la survenue ou non d’exacerbations. Enfin la dose et le rythme d’utilisation des macrolides ne sont pas le rythme classiquement proposé notamment dans la mucoviscidose. Le débat n’est pas clos… Et 2015 risque de voir fleurir de nouvelles études pour mieux cibler la population pour laquelle les macrolides pourraient être prescrits.
S50
C. Andréjak
Tableau 1. Risque cumulé d’exacerbations sous azithromycine dans différents sous-groupes [5]. Subgroup (n)
HR
95 % Cl for HR
P Value*P Value for Interaction
All (1,113)
0,71
0,6 – 0,83
< 0,0001
Women (455)
0,69
0,55 – 0,87
0,001
Men (658)
0,72
0,59 – 0,89
0,002
GOLD II (292)
0,55
0,40 – 0,75
0,0002
GOLD III (451)
0,71
0,56 – 0,90
0,004
GOLD IV (370)
0,84
0,65 – 1,08
0,18
Ex-smoker (867)
0,65
0,55 – 0,77
< 0,0001
Smoker (246)
0,99
0,71 – 1,38
0,95
Chronic bronchitis symptoms present (526)
0,76
0,62 – 0,94
0,01
Chronic bronchitis symptoms absent (581)
0,64
0,52 – 0,80
0,0001
No ICS, LAMA, LABA (100)
0,42
0,23 – 0,77
0,005
ICS only (57)
0,65
0,31 – 1,38
0,26
LAMA only (77)
0,60
0,33 – 1,11
0,10
LABA only (21)
0,42
0,15 – 1,18
0,10
ICS and LAMA (51)
1,19
0,63 – 2,23
0,59
ICS and LABA (229)
0,74
0,52 – 1,05
0,09
LAMA and LABA (53)
0,47
0,23 – 0,98
0,04
ICS, LAMA, and LABA (525)
0,76
0,62 – 0,94
0,01
No long-term oxygen use (454)
0,80
0,62 – 1,03
0,08
Long-term oxygen use (659)
0,66
0,55 – 0,80
< 0,0001
Age ≤ 65 (571)
0,84
0,68 – 1,04
0,1101
Age > 65 (542)
0,59
0,47 – 0,74
< 0,0001
Références [1] Albert RK, Connett J, Bailey W, Casaburi R, Cooper JA, Jr., Criner GJ, et al. COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689-98. [2] Serisier DJ. Risks of population antimicrobial resistance associated with chronic macrolide use for inflammatory airway diseases. Lancet Respir Med 2013;1:262-74. [3] Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012;366:1881-90. [4] Mortensen EM, Halm EA, Pugh MJ, Copeland LA, Metersky M, Fine MJ, et al. Association of azithromycin with mortality and cardiovascular events among older patients hospitalized with pneumonia. JAMA 2014;311:2199-208. [5] Han MK, Tayob N, Murray S, Dransfield MT, Washko G, Scanlon PD, et al. Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in response to daily azithromycin therapy. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:1503-8.
0,75
0,04
0,03
0,25
0,29
0,23
0,02
L’Aspergillus jouerait-il un rôle dans la survenue des exacerbations aiguës de BPCO ? Huerta A, Soler N, Esperatti M, Guerrero M, Menendez R, Gimeno A, et al. Importance of Aspergillus spp. Isolation in acute exacerbations of severe COPD: prevalence, factors and follow-up: the FUNGI-COPD study. Respir Res 2014;15:17.
Introduction L’Aspergillus est souvent isolé dans les voies aériennes inférieures. Néanmoins, son rôle dans les exacerbations de BPCO est encore inconnu. Une étude réalisée en réanimation retrouvait sur 1 756 cultures réalisées 36 positives à Aspergillus et deux facteurs de risque étaient retrouvés : la prise de corticostéroïdes (OR = 4,5) et la BPCO (OR = 2,9).
Infectiologie respiratoire
Méthodes et résultats Huerta et al. ont décidé de mener une étude de cohorte prospective pour évaluer la prévalence, les facteurs de risque et l’évolution des patients avec une culture positive à Aspergillus. L’étude a été réalisée en Espagne entre 2008 et 2009 et incluait uniquement des BPCO prouvées spirométriquement. Les patients asthmatiques et ayant une immunodépression systémique étaient exclus. La prévalence d’Aspergillus était de 16,6 % à l’inclusion en hospitalisation et de 14,4 % à la fin du suivi. Dans le groupe Aspergillus, la durée d’hospitalisation initiale était plus longue. Par contre, il n’y avait pas plus d’exacerbations dans le suivi ni de différence de mortalité. Les facteurs de risque d’Aspergillus lors d’une exacerbation aiguë de BPCO étaient l’hypertension artérielle (HTA) (OR = 4,7 ; p < 0,001), une exacerbation dans l’année qui précède (OR = 12,3 ; p < 0,001) et l’isolement concomitant de micro-organismes pathogènes (OR = 3,6 p = 0,001) et en particulier de Pseudomonas aeruginosa (OR = = 2,8 ; p = 0,001).
Avis de l’expert Le rôle de l’Aspergillus dans les exacerbations aiguës de BPCO n’est pas clair, mais on peut constater dans cette étude comme dans une autre que la fréquence serait élevée. Une deuxième étude de Badfadhel et al. retrouvait, dans une cohorte de 128 patients, 37 % de prélèvements à Aspergillus positif. Dans cette deuxième étude, il y avait également une fréquence importance de coïnfection bactérie-champignon (14 %). Il n’y avait pas, comme dans la première étude, de différence de taux d’exacerbation dans le suivi. Par contre, le principal facteur de risque était la dose de corticothérapie inhalée plus forte dans le groupe Aspergillus. La principale limite de ces deux études est un diagnostic fait sur des examens cytobactériologiques des crachats, qui peuvent potentiellement être contaminés. L’Aspergillus était-il présent dans les voies aériennes supérieures ou inférieures ? Le devenir des patients ne semble pas différents entre ceux ayant une exacerbation aiguë de BPCO avec isolement d’Aspergillus de ceux avec des prélèvements négatifs. L’Aspergillus semble donc fréquemment isolé chez les patients BPCO, mais son rôle dans l’évolution de la maladie n’est pas clair.
Références [1] Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R, Ortiz-Leyba C, Leon C, Alvarez-Lerma F, Nolla-Salas J, et al. Isolation of Aspergillus spp. from the respiratory tract in critically ill patients: risk factors, clinical presentation and outcome. Crit Care 2005;9:R191-9. [2] Bafadhel M, Mckenna S, Agbetile J, Fairs A, Desai D, Mistry V, et al. Aspergillus fumigatus during stable state and exacerbations of COPD. Eur Respir J 2014;43:64-71.
S51
Pneumopathies communautaires et corticoïdes inhalées : le débat continue ! DiSantostefano RL, Sampson T, Van Le H, Hinds D, Davis KJ, Bakerly ND. Risk of pneumonia with inhaled corticosteroid versus long-acting bronchodilatator regimens in chronic obstructive pulmonary disease: a new-user cohort study. PLoS One 2014;9:e97149.
Introduction Depuis quelques années a mis en évidence un sur-risque de pneumopathies chez les patients recevant une corticothérapie inhalée (CSI) [1,2]. Néanmoins, ce risque nécessite d’être quantifié. Pour mieux comprendre cette relation, des médecins anglais se sont intéressés à de nouveaux utilisateurs de CSI mais aussi de bronchodilatateurs de longue durée d’action (long acting beta agonists : LABA, long acting muscarinic agent : LAMA).
Méthodes et résultats Il s’agissait d’une cohorte à partir d’un registre anglais entre 2002 et 2010, de nouveaux utilisateurs de traitement inhalés, et le diagnostic de BPCO devait avoir été posé dans l’année qui précédait. Les patients avec un asthme intriqué pouvaient également être inclus. Le critère de jugement principal était l’hospitalisation et/ou le décès sur pneumopathie. Le groupe considéré comme exposé incluait les patients ayant des CSI avec ou non une autre médication, et le groupe contrôle celui des patients ayant LABA et/ou LAMA sans CSI. Un score de propension avait été calculé pour prendre en compte les facteurs de risque de recevoir des CSI. Le risque de pneumopathie était plus important chez les patients recevant des CSI à la fois pour les formes sévères mais également pour les formes mineures, avec une augmentation de 20 à 50 % du risque. Le risque semblait diminuer avec le temps d’exposition. La figure 2 montre que ce risque est dose-dépendant.
Avis de l’expert Cette nouvelle étude va dans le sens d’un sur-risque de pneumopathie chez le patient recevant une CSI. Le risque semblait diminuer avec le temps d’exposition. Par contre, le risque apparaît clairement dose-dépendant, ce qui va dans le sens d’une prescription raisonnée. De plus, dans cette étude, de nombreux patients n’avaient pas d’indication à recevoir une CSI. Soixante-deux pour cent des patients n’avaient pas eu d’exacerbations dans l’année qui précédait et 50 % n’avaient pas de données de l’exploration fonctionnelle
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C. Andréjak
3,5
Hazard ratio and 95 % CI
3 2,5
2,22
2 1,5
1,97
1,86 1,37
2,17
1,49
1,42
1,49
1,25
1,57
1,50 1,21
1 0,5 0 Overall pneumonia
Severe pneumonia (hospitalization or death)
Low dose (250 < 500 mcg)
Hospitalizes pneumonia
Medium dose (500 < 1 000 mcg)
Hospitalized with pneumonia on the first episode High dose (≥ 1 000 mcg)
Figure 2. Risque de pneumopathie en fonction de la dose de corticoïdes inhalés reçue [1] © 2014 DiSantostefano et al.
respiratoire. Malgré ses limites, il s’agit d’une étude de plus pour nous encourager à respecter les indications des CSI. En effet, en 2014, de nombreuses études ont souligné l’association des CSI à risque infectieux majoré : tuberculose, grippe, etc. [3].
Références [1] Calverley PM, Stockley RA, Seemungal TA, Hagan G, Willits LR, Riley JH, et al. Reported pneumonia in patients with COPD: findings from the INSPIRE study. Chest 2011;139:505-12. [2] Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, Murphy DJ, Fan E. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300:2407-16. [3] Ni S, Fu Z, Zhao J, Liu H. Inhaled corticosteroids (ICS) and risk of mycobacterium in patients with chronic respiratory diseases: a meta-analysis. J Thorac Dis 2014;6:971-8.
Quel est le visage de la pneumocystose en France en 2015 ? Roux A, Canet E, Valade S, Gangneux-Roberts F, Hamane S, Lafabrie A, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with or without AIDS, France. Emerg Infect Dis 2014;9:1490-7.
Introduction La pneumocystose a explosé dans le début des années 1980 en parallèle du nombre croissant de patients séropositifs pour le VIH. Aujourd’hui, elle est plus rare chez ces patients. Le visage de la pneumocystose en France a-t-il changé ? Roux et al. ont mené une étude dans 17 hôpitaux universitaires en France.
Tableau 2. Analyse multivariée des facteurs de mortalité des patients ayant une pneumocystose [2]. Variable
Odds ratio (95 % Cl)
HIV infection
0,33 (0,12 – 0,92)
Solid organ transplant
0,08 (0,02 – 0,31)
Age, per additional year
1,04 (1,02 – 1,06)
Allogeneic HSCT
8,6 (1,40 – 53,02)
Need for immediate oxygen therapy
4,06 (1,44 – 11,5)
Need for intubation and mechanical ventilation
16,70 (7,25 – 38,47)
Time to PCP treatment, per additional day
1,11 (1,04 – 1,18)
Méthodes et résultats Cette étude a inclus 544 patients avec une pneumocystose prouvée. Plus de la moitié (n = 321 ; 59 %) n’était pas séropositive pour le VIH. Parmi eux, on retrouvait des patients avec une transplantation d’organe (n = 99 ; 30,8 %), avec une maladie hématologique (n = 84 ; 26,2 %) et enfin avec une immunosuppression liée à un traitement (n = 65 ; 20,2 %). Le taux de mortalité était significativement supérieur chez les patients non VIH (27 % vs 4 %). Le délai avant le diagnostic était également significativement plus long, le taux d’admission en réanimation comme la nécessité d’une ventilation invasive ou non étaient significativement plus importants. Enfin, le fait d’avoir une « co-infection était également un facteur de mauvais pronostic. Le tableau 2 présente l’analyse multivariée.
Infectiologie respiratoire
Avis de l’expert Cette étude démontre bien que le visage de la pneumocystose en France a changé. Il y a maintenant une majorité de patients non VIH. De plus, le diagnostic de ces patients est plus difficile, donc le temps avant une prise en charge optimale est allongé et la mortalité de ces patients a fortement augmenté. Un de facteurs de risque probable encore méconnu est la corticothérapie systémique, même à faible dose (30 mg/j suffisent si l’utilisation est un peu prolongée). Il ne faut pas non plus oublier que le fait d’isoler un micro-organisme ne doit pas empêcher une recherche systématique de Pneumocystis jirovecii car le taux de coïnfection est élevé et que l’existence d’une coïnfection est associée à une mortalité élevée. La pneumocystose n’étant plus réservée aux patients VIH, il faut savoir la chercher de manière plus large.
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Liens d’intérêts C. Andréjak : rédaction d’articles ou documents (Insmed).
Références [1] DiSantostefano RL, Sampson T, Van Le H, Hinds D, Davis KJ, Bakerly ND. Risk of pneumonia with inhaled corticosteroid versus long-acting bronchodilatator regimens in chronic obstructive pulmonary disease: a new-user cohort study. Plos One 2014;9:e97149. [2] Roux A, Canet E, Valade S, Gangneux-Roberts F, Hamane S, Lafabrie A, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with or without AIDS, France. Emerg Infect Dis 2014;9:1490-7.