Intérêt de la recherche de fibronectine foetale pour la prédiction de l’accouchement prématuré

ARTICLE ORIGINAL

Gynécol Obstét Fertil 2001 ; 29 : 808-13 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S1297958901002247/FLA

Intérêt de la recherche de fibronectine foetale pour la prédiction de l’accouchement prématuré E. Closset, Ph. Dufour*, Ch. Cœugnet, D. Subtil, A.S. Valat, F. Puech. Maternité de l’Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France (Reçu le 16 juin 2001 ; accepté le 11 juillet 2001)

Résumé Objectif – Évaluer les performances de la recherche de fibronectine fœtale pour la prédiction d’un accouchement prématuré. Patients et méthodes – Cette étude prospective a porté sur 61 patientes qui présentaient une grossesse unique et étaient hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré sévère sans rupture des membranes entre 24 et 36 semaines d’aménorrhée. Pour chaque patiente la présence de fibronectine fœtale dans les sécrétions cervico-vaginales a été évaluée par un test semi-quantitatif. Résultats – Le taux de prématurité a été de 38 % (23 patientes). En cas de résultat positif l’accouchement a eu lieu avant 37 semaines d’aménorrhée 12 fois sur 16 (75 %) contre 11 fois sur 45 en cas de résultat négatif (24 %). La prolongation de grossesse après le test a été en moyenne de 21 jours dans le groupe positif et de 44 jours dans le groupe négatif. Concernant la prédiction de l’accouchement prématuré, les dosages ont montré une sensibilité de 52 %, une spécificité de 89 %, une valeur prédictive positive de 75 %, une valeur prédictive négative de 76 %. Pour évaluer la survenue d’un accouchement dans les deux semaines après le test, la sensibilité est de 88 %, la spécificité de 83 %, et la valeur prédictive négative de 98 %. Conclusion – La présence de fibronectine fœtale dans les sécrétions vaginales représente un risque accru d’accouchement prématuré, tandis que son excellente valeur prédictive négative permet d’être rassurant, surtout pour un délai de 15 jours. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS fibronectine fœtale / prématurité

Summary – Fetal fibronectin as a predictor of preterm delivery. Objective – To estimate the performance of the fœtal fibronectin test as a predictor of preterm delivery. Patients and methods – This prospective study concern 61 patients who had a singleton pregnancy between 24 and 36 weeks of gestation and were hospitalized because of a threatened preterm labor without premature rupture of the membranes. For each patient the presence of fœtal fibronectin in cervicovaginal secretions was determined with a rapid swab-test. Results – Prematurity rate was 38 % (23 patients). In case of positive result, delivery became before 37 weeks in 75 % (12/16) against 24 % in case of negative result (11/45). The prolongation of pregnancy after the test was on average 21 days in the positive group and 44 days in the negative group. About the prediction of preterm delivery, the results showed a sensibility of 52 %, a specificity of 89 %, a positive predictive value of 75 %, a negative predictive value of 76 %. To predict a delivery within the two weeks after the test, the sensibility was 88 %, the specificity 83 %, and the negative predictive value 98 %.

*Correspondance et tirés à part.

Fibronectine fœtale et prématurité

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Conclusion – The presence of fœtal fibronectin in cervicovaginal secretions represent an increased risk of preterm delivery, whereas its excellent negative predictive value allow to be reassuring, especially within a period of 15 days. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS fetal fibronectin / prematurity

INTRODUCTION L’accouchement prématuré reste malgré les progrès thérapeutiques un événement fréquent au cours de la grossesse, avec des conséquences importantes en terme de mortalité et morbidité périnatales. La prédiction d’une naissance prématurée repose sur l’existence de facteurs de risque dépistés en début de grossesse. Mais ces critères manquent de sensibilité et de spécificité. De nouveaux marqueurs de risque sont apparus pour tenter d’améliorer le dépistage. Il peut s’agir de marqueurs biochimiques (fibronectine fœtale, interleukine-6, CRH, œstriol salivaire, prolactine cervico-vaginale…) ou de l’échographie du col par voie endo-vaginale (mesure de la longueur cervicale, de l’ouverture de l’orifice interne). Parmi les marqueurs biochimiques, le plus intéressant pour sa fiabilité, son coût et sa facilité de réalisation est la recherche de fibronectine fœtale au niveau des sécrétions cervico-vaginales. C’est actuellement le seul qui soit disponible à grande échelle. La fibronectine est une glycoprotéine de la matrice extracellulaire présente dans l’organisme sous trois formes peptidiques différentes, dont la fibronectine fœtale (FNf) qui est sécrétée notamment par le trophoblaste en cas de grossesse. Elle joue un rôle d’adhésion au niveau de l’interface materno-fœtale [1]. Au niveau cervicovaginal, la FNf est présente jusque 24 semaines d’aménorrhée (SA) puis disparaît normalement jusqu’à huitmois. Elle est libérée soit sous l’effet mécanique des contractions utérines, soit par une protéolyse d’origine inflammatoire au niveau de l’interface materno-fœtale : ces phénomènes sont une préparation à l’accouchement. S’ils interviennent trop tôt un risque d’accouchement prématuré pourra être dépisté par la présence de FNf dans les sécrétions cervico-vaginales [2]. Cependant elle peut être présente sans signer un risque d’accouchement prématuré : en cas d’examen digital du col dans les 24 h précédentes, ce qui peut libérer de la FNf, ou en cas de rapport sexuel dans les heures précédentes (le sperme est riche en FNf). Elle est retrouvée également en concentration élevée dans le liquide amniotique durant toute

la grossesse, ce qui rend sa présence physiologique au niveau cervico-vaginal en cas de rupture des membranes. PATIENTES, MATÉRIEL ET MÉTHODES Cette étude prospective a été réalisée en 1997 et 1998 dans le service de pathologie maternelle et fœtale de l’Hôpital Jeanne de Flandre du CHRU de Lille. Le but était d’évaluer les résultats de la recherche de la FNf dans notre service par rapport aux données de la littérature, avant son utilisation en pratique de routine. Afin d’étudier une population à risque élevé de prématurité, nous avons choisi d’effectuer l’étude chez des patientes hospitalisées en raison d’une menace d’accouchement prématuré (MAP). La sévérité de cette MAP nécessitait une tocolyse par voie intraveineuse au départ. Les patientes retenues devaient présenter une grossesse unique, entre 24 et 36 SA avec une date de début de grossesse confirmée par une échographie au premier trimestre. Il ne devait pas y avoir de rupture des membranes pour ne pas fausser le résultat du test. De même pour que le test soit effectué à distance d’un toucher vaginal, la recherche de FNf a été réalisée après l’épisode contractile à la fin de l’hospitalisation. Un test rapide semi-quantitatif sur membrane (Adeza Biomedical Corporation) était effectué après prélèvement sur écouvillon, l’interprétation se faisant en quelques minutes au moyen d’une réaction colorimétrique. Un toucher vaginal était effectué immédiatement après le prélèvement pour corréler le résultat du test à la dilatation cervicale. Le résultat du test ne modifiait pas la décision de sortie du service. Le traitement pour le retour à domicile était identique pour toutes les femmes : repos et tocolytiques per os. Les résultats du test étaient connus des médecins effectuant le suivi de la grossesse, sans consigne particulière pour la prise en charge ultérieure. Les données recueillies ont comporté : – l’âge, la parité des patientes et leurs antécédents éventuels d’accouchement prématuré ;

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E. Closset et al.

Tableau I. Caractéristiques des patientes et résultats en fonction du test.

Âge (années) Parité Antécédents de MAP (%) Dilatation cervicale (cm) Âge gestationnel lors du test (SA) Délais : – entre l’entrée et le test (jours) – entre le test et l’accouchement Âge gestationnel à l’accouchement (SA) Accouchement < 37 SA* Accouchement ≥ 37 SA

Total des patientes (n = 61)

Test positif (n = 16)

Test négatif (n = 45)

p

26,4 ± 5,2 2,2 ± 1,1 25 1,3 ± 0,6 32 ± 2,7

26,6 ± 4,3 2,5 ± 1,2 25 1,9 ± 0,5 33 ± 2,5

26,3 ± 5,5 2,1 ± 1,1 24 1,1 ± 0,5 31,5 ± 2,6

NS NS NS < 0,01 0,026

4,0 ± 4,2 38 ± 22,3 37,4 ± 1,9 23 38

4,2 ± 3,4 21 ± 17,0 36,2 ± 1,2 12 4

3,9 ± 4,5 44 ± 20,7 37,8 ± 1,9 11 34

NS < 0,01 < 0,01 < 0,01

* Sensibilité 52 %, spécificité 89 %, valeur prédictive positive 75 %, valeur prédictive négative 76 %. NS : non significatif ; MAP : menace d’accouchement prématuré ; SA : semaines d’aménorrhée.

– l’âge gestationnel et la dilatation cervicale au moment du test, ainsi que le délai entre l’entrée dans le service et la réalisation du test ; – le caractère naturel ou provoqué de l’accouchement, l’âge gestationnel à la naissance et le délai écoulé depuis la réalisation du test. Les valeurs prédictives de la FNf, de la dilatation cervicale et des antécédents d’accouchement prématuré ont été calculées pour la prématurité et celle de la FNf a été calculée pour la survenue d’une naissance dans un délai de sept, 14 et 21 jours après réalisation du test. Les calculs et comparaisons statistiques ont été effectués à l’aide du logiciel Epi Info version 5.01 US (Center for Disease Control, Atlanta, USA). Le test du chi2 a été employé pour les pourcentages et le test t de Student pour les comparaisons de moyennes. Le seuil de signification retenu était 0,05. Dans les cas où p était compris entre 0,01 et 0,10, sa valeur précise a été donnée. RÉSULTATS Le test a été réalisé chez 71 patientes. Cinq patientes ont dû être exclues en raison d’une prématurité non analysable (prématurité provoquée ou mort in utero). D’autre part cinq patientes ont été perdues de vue. Au total 61 prélèvements ont été retenus. La recherche de FNf s’est révélée positive chez 16 patientes sur les 61 soit dans 26 % des cas. Les données en fonction du résultat du test sont reproduites dans le tableau I : les moyennes d’âge, de parité et d’antécédents de prématurité sont comparables entre les patientes présentant un résultat positif et celles au résultat négatif. Par

contre la dilatation cervicale évaluée par le toucher vaginal ainsi que l’âge gestationnel auquel le test a été effectué sont significativement plus élevés en cas de résultat positif (col dilaté en moyenne à 1,9 cm contre 1,1 et âge gestationnel de 33 SA contre 31,5). Le test à la FNf a été réalisé en moyenne quatre jours après l’entrée dans le service, sans différence entre les deux groupes, avec des extrêmes de deux à 13 jours. Concernant le délai de survenue de l’accouchement après le test, il était de 21 jours chez les patientes positives contre 44 jours pour les négatives (p < 0,001). Sur les 61 patientes étudiées, 23 ont accouché prématurément soit un taux de 38 %. Un accouchement prématuré a eu lieu chez 12 des 16 patientes positives (soit chez 75 % d’entre elles) contre 11 des 45 patientes négatives (soit chez 24 %) (p < 0,01). Les résultats de la prédiction de l’accouchement prématuré en fonction du résultat du test à la FNf, des antécédents de prématurité et de la dilatation cervicale évaluée par le toucher vaginal sont notés dans le tableau II. La sensibilité du test à la FNf est de 52 %, la spécificité de 89 %, la valeur prédictive positive de 75 % et la valeur prédictive négative de 76 % pour la prédiction de la prématurité. L’utilisation des antécédents et de la dilatation cervicale ne donne pas de résultats significatifs. Les résultats de la prédiction de l’accouchement dans un délai donné après le test sont reportés dans le tableau III. La sensibilité et la spécificité pour un intervalle de deux semaines sont respectivement de 88 et 83 % avec une valeur prédictive positive de 44 % et surtout une valeur prédictive négative de 98 %.

Fibronectine fœtale et prématurité Tableau II. Prédiction de l’accouchement avant 37 SA en fonction des antécédents d’accouchement prématuré, de la dilatation cervicale et du test à la fibronectine fœtale (prévalence de la prématurité : 23/61, soit 38 %).

Antécédents d’AP Col dilaté > 1 cm Col dilaté > 2 cm Test à la FNf

Sensibilité %

Spécificité %

35 57 39 52

82 63 82 89

VPP % VPN % 53 48 56 75

67 71 69 76

p NS NS NS < 0,01

FNf : fibronectine fœtale ; AP : accouchement prématuré ; VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative ; NS : non significatif.

DISCUSSION Le dosage de FNf peut être effectué selon une méthode quantitative ou semi-quantitative, les deux techniques ayant une efficacité comparable [3]. La méthode semiquantitative utilisée dans cette étude, plus rapide et moins onéreuse, a progressivement remplacé la méthode quantitative utilisée dans les premières publications sur la FNf. Le test n’a pas été réalisé d’emblée au début de l’hospitalisation mais à distance de l’épisode contractile, en moyenne quatre jours après l’entrée, ce qui a dû artificiellement sélectionner la population en éliminant les patientes échappant à la tocolyse dans les premières heures. Cependant l’ensemble de nos patientes étudiées reste à haut pourcentage de prématurité spontanée (38 %), au moins égal aux autres publications sur le sujet [3-6]. Les valeurs prédictives retrouvées sont comparables à celles d’une méta-analyse de 15 études de patientes présentant des symptômes de MAP. Dans cet article la sensibilité globale est de 60 % avec une spécificité de 86 % pour la prédiction de la prématurité avant 37 SA. Les sensibilités et spécificités sont très bonnes dans des délais de deux semaines après le test : respectivement 89 et 86 % dans les sept jours et 78 et 86 % dans les 14 jours [7]. Dans une étude où la prévalence de la préTableau III. Prédiction de l’accouchement dans un délai variable après réalisation du test. Intervalle testaccouchement ≤ 7 jours (n = 6) ≤ 14 jours (n = 8) ≤ 21 jours (n = 15)

Sensibilité % 83 88 67

Spécifi- VPP % VPN % cité % 80 83 87

31 44 63

98 98 89

p < 0,01 < 0,01 < 0,01

VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative.

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maturité était la même que la nôtre, Rozenberg et al. ont calculé des valeurs prédictives positive et négative respectivement de 75 et 80 % pour une naissance prématurée et de 75 et 95 % pour un accouchement dans les 21 jours [6], avec toutefois un âge gestationnel moyen lors de la réalisation du test moins avancé (30,4 contre 32 SA). Tous les articles s’intéressant au délai d’accouchement après la réalisation du test retrouvent comme dans notre étude une excellente valeur prédictive négative qui est environ de 99 % dans les sept jours et de 95 à 99 % dans les 14 jours [3-5, 8]. La FNf semble plus discriminante en considérant un délai après le test qu’en prenant comme critère strict la prématurité. Les valeurs les plus intéressantes sont celles obtenues pour une prédiction dans les deux semaines suivant le test. Selon les études, le délai moyen de survenue de l’accouchement après le test varie de 20 à 25 jours en cas de résultat positif contre un délai 2 à 2,5 fois plus important en cas de résultat négatif [4, 6]. Dans notre travail ce délai doit être relativisé en raison de l’âge gestationnel plus avancé en moyenne lorsque le test est positif (33 SA contre 31,5 en cas de test négatif). Les antécédents d’accouchement prématuré et les constatations cliniques du toucher vaginal ne sont pas prédictives de prématurité dans notre étude, bien que la dilatation cervicale soit plus importante en cas de test positif. Iams et al. [4] et Nageotte et al. [9] ont déjà démontré que la recherche de FNf avait une valeur supérieure à celles du toucher vaginal et de l’analyse des contractions utérines pour dépister un accouchement prématuré. En effet les éléments cliniques ne permettent pas toujours de différencier un faux travail d’un vrai travail prématuré qui peut avoir des conséquences néonatales lourdes. La MAP est une situation pouvant nécessiter des décisions urgentes, notamment de transfert vers un centre équipé d’une réanimation néonatale. Il existe un autre avantage encore théorique de la recherche de FNf : son excellente valeur prédictive négative pourrait permettre une diminution des coûts dans la prise en charge des MAP. Ainsi des études anglosaxonnes ont pu chiffrer les économies théoriques réalisées avec l’utilisation du test sans conséquence néonatale délétère [10-12], ces données n’étant pas forcément transposables au système de soins français. Le test rapide peut grâce à sa facilité d’utilisation être utilisé lors d’une consultation en urgence pour contractions utérines prématurées. Dans ce cas le test est un élément supplémentaire à prendre en compte pour la décision thérapeutique car il pourrait permettre non seulement d’éviter des

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hospitalisations, mais également d’éviter des traitements voire des transferts vers un plus grand centre en cas de terme précoce. Ceci reste à prouver par des études prospectives. Bien que la recherche de FNf dégage une population à risque supplémentaire d’accouchement prématuré, son utilisation en pratique de routine dans une stratégie ou un protocole ne semble pas permettre une réduction de la prématurité, de la morbidité ou de la mortalité néonatales [11]. La solution pourrait venir du développement de nouveaux traitements efficaces pour retarder l’accouchement, en se basant sur une meilleure connaissance de la physiopathologie [13]. Les autres marqueurs biochimiques ont démontré leur sensibilité mais ils n’ont pas la même disponibilité et ne sont pour l’instant utilisés que dans le cadre d’études : interleukine-6 [14], CRH, œstriol salivaire, TNF [15] … Ces marqueurs sont séduisants car ils pourraient permettre la détection précoce des différents mécanismes pathogéniques de l’accouchement prématuré [16]. L’échographie du col par voie vaginale est un examen rapide et non onéreux qui donne des informations objectives sur les modifications cervicales avec notamment un examen de l’orifice interne et de la poche des eaux moins invasif que le toucher vaginal [17]. En outre cet examen est reproductible avec une comparaison chiffrable en terme de longueur du col et d’ouverture de l’orifice interne. Une confrontation des performances de l’échographie du col et de la recherche de FNf pour la prédiction de la prématurité a été effectuée par Rozenberg et al. [18] : séparément les deux examens ont des résultats proches et l’association des deux apporte une valeur prédictive négative globale excellente de 94,4 % mais avec une valeur prédictive positive qui reste modérée (52,4 %). Une approche associant les autres marqueurs de risque à la recherche de FNf est nécessaire, avec un raisonnement au cas par cas en combinant les antécédents de la patiente, les constatations cliniques, la recherche de FNf et l’échographie du col, voire les autres marqueurs biochimiques dans l’avenir [19, 20]. CONCLUSION L’utilisation de ce test n’a pas fait encore la preuve d’un bénéfice en terme de réduction de la prématurité. Il faut sans doute y voir un défaut en moyens thérapeutiques efficaces sur la pathogénie de l’accouchement prématuré, qui sont encore à l’étude. Cependant la recherche de FNf dans les sécrétions cervico-vaginales représente actuelle-

ment un des meilleurs examens de prédiction de la prématurité. Le test rapide réalisable facilement en quelques minutes constitue un élément clinique supplémentaire dans les décisions thérapeutiques. Sa valeur prédictive négative est excellente : pas d’accouchement dans les deux semaines dans 95 à 99 % des cas. Des études prospectives pourraient évaluer le bénéfice économique du suivi en ambulatoire des patientes symptomatiques présentant un test négatif. RE´FE´RENCES 1 Stamm C, Sarret Y, Schmitt D, Thivolet J. Les fibronectines. Path Biol 1992 ; 40 : 649-54. 2 Lockwood CJ, Senyei AE, Dische MR, Casal D, Shah KD, Thung SN, et al. Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery. N Engl J Med 1991 ; 325 : 66974. 3 Benattar C, Taieb J, Fernandez H, Lindendaum A, Frydman R, Ville Y. Rapid fetal fibronectin swab-test in preterm labor patients treated by betamimetics. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997 ; 72 : 131-5. 4 Iams JD, Casal D, McGregor JA, Goodwin TM, Kreaden US, Lowensohn R, et al. Fetal fibronectin improves the accuracy of diagnosis of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 141-5. 5 Malak TM, Sizmur F, Bell SC, Taylor DJ. Fetal fibronectin in cervicovaginal secretions as a predictor of preterm birth. Br J Obstet Gynaecol 1996 ; 103 : 648-53. 6 Rozenberg P, Nisand I, Malagrida L, Vayssiere C, Goffinet F, Philippe HJ, et al. Utilisation rationnelle de la fibronectine fœtale dans l’évaluation du risque d’accouchement prématuré. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1996 ; 25 : 288-93. 7 Leitich H, Egarter C, Kaider A, Holagschwandtner M, Berghammer P, Husslein P. Cervicovaginal fœtal fibronectin as a marker for preterm delivery : A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1999 ; 180 : 1169-76. 8 Peaceman AM, Andrews WW, Thorp JM, Cliver SP, Lukes A, Iams JD, et al. Fetal fibronectin as a predictor of preterm birth in patients with symptoms : a multicenter trial. Am J Obstet Gynecol 1997 ; 177 : 13-8. 9 Nageotte MP, Casal D, Senyei AE. Fetal fibronectin in patients at increased risk for premature birth. Am J Obstet Gynecol 1994 ; 170 : 20-5. 10 Giles W, Bisits A, Knox M, Madsen G, Smith R. The effect of fetal fibronectin testing on admissions to a tertiary maternal-fetal medicine unit and cost savings. Am J Obstet Gynecol Feb ; 2000 Feb ; 182 : 439-42. 11 Joffe GM, Jacques D, Bemis-Heys R, Burton R, Skram B, Shelburne P. Impact of the fetal fibronectin assay on admissions for preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1999 ; 180 : 581-6. 12 Mozurkewich EL, Naglie G, Krahn MD, Hayashi RH. Predicting preterm birth : a cost-effectiveness analysis. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 182 : 1589-98. 13 Keelan JA, Coleman M, Mitchell MD. The molecular mechanisms at term and preterm labor : recent progress and clinical implications. Clin Obstet Gynecol 1997 ; 40 : 460-78. 14 Burrus DR, Ernest JM, Veille JC. Fetal fibronectin, interleukin-6, and C-reactive protein are useful in establishing prognostic subcategories of idiopathic preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 1258-62.

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