- Email: [email protected]
La maladie de Kennedy ou amyotrophie bulbo-spinale liée à l’X
Pratique Neurologique – FMC 2013;4:173–177
Cas remarquable
La maladie de Kennedy ou amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X Kennedy disease or bulbospinal muscular dystrophy CHU de Strasbourg, 1, avenue Molière, 67098 Strasbourg, France
RÉSUMÉ L'amyotrophie bulbo-spinale est une affection neuroendocrinienne rare, liée à l'X, d'expression phénotypique variable, dominée sur le plan neurologique par une atteinte du nerf moteur. Nous nous proposons d'illustrer par la description de deux observations l'hétérogénéité de cette pathologie puis de faire une revue des connaissances. Le premier patient présentait une fatigabilité à l'effort, des signes d'atteinte de la corne antérieure, et une polyneuropathie sensitive avec un tracé neurogène chronique à l'EMG. Le second patient faisait état de troubles sensitifs en chaussettes en rapport avec une polyneuropathie axonale à prédominance sensitive, d'un tremblement d'attitude et d'action et le bilan biologique montrait une élévation des CPK. Tous les deux avaient des fasciculations. Une analyse en biologie moléculaire sur le gène du récepteur aux androgènes (RA) retrouvait dans les deux cas une expansion du triplet CAG avec 44 1 répétitions, permettant de retenir le diagnostic d'amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X (ABSX). Cela nous enseigne qu'il faut, devant des tableaux neurologiques périphériques d'atteinte du second motoneurone ou musculaires atypiques, savoir évoquer cette affection dont le diagnostic permet d'orienter la prise en charge sur le plan thérapeutique et du conseil génétique.
V. Quenardelle M.-C. Fleury-Lesaunier O. Lagha-Boukbiza C. Lecocq C. Tranchant
Mots clés Amyotrophie bulbospinale liée à l'X Maladie de Kennedy Maladie du motoneurone Expansion de polyglutamine
Keywords Bulbospinal muscular atrophy Kennedy disease Motor neurone disease Polyglutamine expansion
© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
SUMMARY Bulbospinal muscular atrophy (BSMA) is an X-linked late-onset neuroendocrine disorder dominated by signs of lower motor neuron loss but characterized by a phenotypic heterogeneity. We describe two cases in order to illustrate this clinical heterogeneity and summarize current knowledge and recent advances. The first patient presented progressive muscle weakness, signs of lower motor neuron loss and a sensorial peripheral neuropathy with chronic denervation. The second patient developed a sensorial disorder attributed to chronic axonal polyneuropathy, postural tremor and hyper-CK-emia. Muscle fasciculation was present in both cases. PCR testing showed an expansion of CAG with 44 1 repeats, confirming Kennedy disease. BSMA may be suspected in patients presenting an atypical lower motor neuron loss or muscular disease. Early diagnosis is important to propose appropriate treatment and genetic counseling. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
INTRODUCTION Décrite pour la première fois par Kennedy et al. (1968), l'amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X (ABS-X) est une affection neuroendocrininenne, de transmission autosomique récessive liée à l'X. L'ABS-X est décrite classiquement comme une atteinte motrice progressive du nerf moteur périphérique aux étages bulbaire et spinal. Cependant, les modes de révélation de la maladie peuvent être très hétérogènes et il est parfois difficile d'évoquer d'emblée le diagnostic, en © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2013.07.006
l'absence d'antécédent familial connu. Nous nous proposons par l'intermédiaire de deux observations d'illustrer cette pathologie puis de faire une revue des connaissances.
OBSERVATIONS Premier patient Le premier patient était un homme de 63 ans sans antécédent personnel ou familial et traitement notables rapportant une fatigabilité à la
Auteur correspondant : M.-C. Fleury-Lesaunier, CHU de Strasbourg, 1, avenue Molière, 67098 Strasbourg, France. Adresse e-mail : [email protected]
173
V. Quenardelle et al.
Cas remarquable marche, des difficultés à monter les escaliers l'obligeant à s'aider de la rampe et une dyspnée d'effort d'installation progressive depuis une dizaine d'année sans aggravation franche depuis deux ans. L'examen physique retrouvait un déficit musculaire proximal minime aux membres inférieurs, d'abondantes fasciculations spontanées au visage et aux membres supérieurs, sans syndrome pyramidal ou syndrome bulbaire associé. Il n'y avait ni fasciculation ni atrophie linguale. Les réflexes tendineux (ROT) étaient présents et symétriques aux membres supérieurs et en rotuliens, mais abolis en achilléens. La sensibilité était conservée. Il n'y avait pas de gynécomastie. Le bilan biologique sanguin avec dosage des CPK et la ponction lombaire étaient sans particularité. L'électroneuromyogramme (ENMG) mettait en évidence une atteinte neurogène chronique dans l'ensemble des muscles des territoires explorés en proximal et en distal aux quatre membres ainsi qu'au niveau bulbaire et une polyneuropathie axonale sensitive chronique modérée des quatre membres. Deux analyses génétiques furent réalisées, Survival of Motor Neuron (SMN), dont la négativité avait permis d'exclure une amyotrophie spinale progressive, et l'analyse par biologie moléculaire du gène du récepteur aux androgènes (RA) qui révélait une expansion anormale du triplet CAG (codon d'ARN CAG [cytosine, adénine, guanine] codant pour la glutamine) : 44 1 répétitions CAG. Le diagnostic d'ABS-X ou maladie de Kennedy fut retenu.
Second patient Un homme de 64 ans, présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (HTA, diabète de type II non insulinodépendant, dyslipidémie, tabagisme actif), fut hospitalisé devant une fatigabilité à la marche depuis quatre ans, avec réduction du périmètre de marche à 500 m actuellement, et des paresthésies et dysesthésies des extrémités depuis 3 ans. Un bilan exhaustif avait été réalisé préalablement aux PaysBas, lieu d'habitation du patient, avec une biologie retrouvant uniquement une élévation persistante des CPK (entre 600 et 1000 UI/L), un ENMG mettant en évidence une polyneuropathie axonale chronique sans syndrome myogène supposée d'origine diabétique, une IRM médullaire dorsolombaire interprétée normale et en dernier lieu, une biopsie musculaire réalisée au niveau du quadriceps droit retrouvant uniquement des altérations neuropathiques et quelques fibres musculaires atrophiques. L'examen clinique retrouvait un tremblement d'action, une fatigabilité sans déficit moteur, des fasciculations aux membres supérieurs, associés à une gynécomastie. La voix était nasonnée, associée à une atrophie linguale modérée, sans fasciculations visibles. Les ROT étaient diminués aux membres supérieurs et en rotuliens, abolis en achilléens. Il existait également une hypoesthésie tactile épicritique et une hypopallesthésie distales des membres inférieurs. Les CPK étaient augmentés à 623 UI/L (40 à 250), les aldolases à 12 UI/L (VN < 7,6), et l'analyse du liquide céphalorachidien était normale. Le diabète était parfaitement équilibré, avec une HbA1c sous traitement à 5,6 %. Un ENMG confirmait l'existence d'une polyneuropathie axonale sensitive des quatre membres avec tracé neurogène chronique sous la forme de potentiels géants et présence de potentiels de fibrillation au repos en distalité des membres inférieurs. L'IRM médullaire
174
retrouvait une atrophie de la moelle épinière thoracique et du cône terminal. Une analyse en biologie moléculaire sur le gène du RA fut demandée devant l'association fatigabilité à la marche, polyneuropathie sensitive, élévation CPK et tremblement d'action ; elle montra une expansion du triplet CAG avec 44 1 répétitions, permettant de retenir le diagnostic d'ABS-X.
COMMENTAIRES Nous rapportons deux présentations différentes de maladie de Kennedy chez deux hommes d'une soixantaine d'années, sans antécédents familiaux. Le cas no 1 associe fatigabilité à l'effort, signes d'atteinte de la corne antérieure sans signes pyramidaux, polyneuropathie sensitive et tracé neurogène chronique à l'EMG. Le second fait co-exister troubles sensitifs en chaussettes en rapport avec une polyneuropathie axonale à prédominance sensitive, un tremblement d'attitude et d'action, une élévation des CPK. Les deux patients avaient des fasciculations. L'ABS-X est une affection rare, sous-évaluée, touchant 1/ 50 000 naissances mâles, (La Spada et al., 1991). Cinq à huit nouveaux cas sont diagnostiqués par an en France. La maladie débute à l'âge adulte, le plus souvent dans la troisième décennie avec un âge de début pouvant se situer entre huit et 70 ans (Harding et al., 1982). Il s'agit d'une affection génétiquement transmise, les néomutations étant rares. Cependant, une histoire familiale n'est pas systématiquement retrouvée, comme décrit en 2009 sur une série de 50 patients atteints d'ABS-X, où dans 16 cas aucun antécédent familial n'avait été mis en évidence (Rhodes et al., 2009). Ces formes d'allure sporadique peuvent s'expliquer par le mode de transmission liée à l'X, avec des femmes vectrices asymptomatiques ou paucisymptomatiques. De plus, dans une même famille, il existe une hétérogénéité phénotypique, tant sur l'âge de début, que sur l'expression clinique et la sévérité. Certains patients présentent d'emblée un tableau classique de la maladie avec atteinte motrice progressive des quatre membres, signes bulbaires et atteinte endocrinienne (Dejager et al., 2002). Cependant, il n'est pas rare d'observer des tableaux initiaux incomplets et l'hétérogénéité des portes d'entrée dans ce syndrome mérite d'être soulignée : élévation isolée des CPK, intolérance à l'effort, syndrome crampes et fasciculations, forme pseudomyasthénique ou pseudo-myopathique, tremblements, troubles sensitifs discrets avec une discordance électro-clinique marquée, tableau « pseudo-SLA » (Vandenberghe et al., 2009 ; EchanizLaguna et al., 2005). Au cours de l'évolution, la fatigabilité à la marche finit par être constante. Le déficit moteur prédomine aux membres inférieurs, en proximal, mais est le plus souvent global associé à une amyotrophie distale. Trente pour cent des patients présentent des crampes et myalgies. Les fasciculations sont classiques, notamment les fasciculations péribuccales et du menton quasi pathognomoniques. L'atteinte des muscles d'innervation bulbaire se traduit par une atrophie de la langue modérée à sévère, une voix nasonnée, une dysphonie, voire une dysphagie. vingt-cinq pour cent des patients développent souvent plusieurs années avant le déficit moteur un tremblement d'action et d'attitude d'origine indéterminée. Il peut exister des signes cliniques de neuropathie avec diminution ou
Pratique Neurologique – FMC 2013;4:173–177
Cas remarquable
Tableau I. les principaux diagnostics différentiels de l'amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X (ABS-X). Caractéristiques cliniques, biologiques et électrophysiologiques Myasthénie Sclérose latérale amyotrophique
Fatigabilité, déficit moteur fluctuant, atteinte bulbaire Atteinte du premier et du deuxième motoneurone
Myopathie des ceintures ou dystrophie musculaire fascio-scapulohumérale
Distribution proximale de la faiblesse musculaire Élévation CPK
Myosite à inclusion
Syndrome myogène asymétrique, dysphagie Atteinte neurogène possible à l'ENMG Gynécomastie, atteinte infraclinique de la voie pyramidale, paralysie des muscles extra-oculaires Absence de neuropathie sensitive et d'expansion CAG
Amyotrophie bulbo-spinale non liée à l'X FOSMN Syndrom (facial-onset sensory and motor neuronopathy) (Vucic et al., 2006, 2012)
Déficit sensitif débutant en péri-oral, d'extension rostro-caudale (face, nuque, membre supérieur, membre inférieur) puis apparition d'une faiblesse musculaire proximale, de crampes et fasciculations, dysphagie et dysarthrie Diminution des amplitudes des potentiels sensitifs des membres supérieurs avec préservation du sural, activité spontanée de dénervation diffuse à l'ENMG
abolition des ROT et signes sensitifs (50 % des patients) (Antonini et al., 2000). La gynécomastie, présente chez 50 % des patients uniquement, apparaît en période postpubertaire, avant le déficit moteur. Le tableau peut se compléter par une atrophie testiculaire et des troubles de la fertilité, alors que le taux d'hormones sexuelles est normal. Les femmes vectrices sont le plus souvent asymptomatiques mais peuvent parfois souffrir de fatigabilité, crampes, tremblement, fasciculations de début tardif (Schmidt et al., 2002) ; une élévation des CPK n'est pas inhabituelle. L'espérance de vie de cette affection d'évolution lente est très légèrement diminuée, avec un handicap variable d'un patient à l'autre. Les facteurs de mauvais pronostique sont la sévérité des atteintes bulbaires et respiratoires ; la nécessité de recours à une nutrition par sonde de gastrostomie ou à une assistance respiratoire est cependant assez rare (Chahin et al., 2008). Sur le plan moteur, Atsuta et al. (2006) situent le besoin d'une rampe pour monter les escaliers à 49 ans, d'une canne à 59 ans puis d'une chaise roulante à 61 ans. L'évolution de l'atteinte bulbaire grève également le pronostic. Sur le plan biologique, une augmentation modérée des CPK, une hypercholestérolémie et un diabète sont fréquents. Le pattern électrophysiologique est évocateur et ce quelle que soit la porte d'entrée dans la maladie. En effet, l'ENMG met en évidence très fréquemment les signes d'une atrophie neurogène diffuse et chronique des quatre membres prédominant en proximal, du tronc et des muscles d'innervation bulbaire, avec des potentiels élargis et géants, normo- ou polyphasiques. Une activité spontanée de repos peut être retrouvée, même dans les muscles semblant cliniquement indemnes. S'y associe une neuropathie sensitive, avec respect habituel des conductions motrices. L'altération des amplitudes et des vitesses de conduction des potentiels sensitifs, présente dans 94 à 100 % des cas (Rhodes et al., 2009), est prédominante aux membres inférieurs, avec habituellement une dissociation entre la sévérité de l'atteinte sensitive à l'ENMG par rapport à l'atteinte sensitive clinique. (Guidetti et al., 1996 ; EchanizLaguna et al., 2005 ; Finsterer, 2010). Les principaux diagnostics différentiels à évoquer sont résumés dans le Tableau I. Sur le plan de la génétique, l'ABS-X est une maladie de transmission liée à l'X, liée à une expansion d'une répétition de triplets CAG codant pour une glutamine (38 à 62 CAG
n < 33) au niveau de l'exon 1 du gène du RA situé sur la portion longue du chromosome X [Xq11-12] (La Spada et al., 1991). La corrélation phénotype/génotype est partielle (Atsuta et al., 2006) : l'âge de début du tremblement et de la faiblesse musculaire seraient corrélés avec le nombre de répétitions CAG contrairement à l'âge de début du déficit et à la sévérité du phénotype. De plus, la taille de l'expansion entre les générations est instable (La Spada et al., 1991). De fait, la maladie de Kennedy est accessible au conseil génétique pour les sujets atteints et les apparentés, au diagnostic prénatal et au diagnostic présymptomatique. Le RA, expression de ce gène, est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires, appartenant à la famille des récepteurs stéroïdes, liant naturellement la dihydroxytestostérone, dérivé de la testostérone, la principale hormone sexuelle mâle dans l'organisme. Il intervient comme facteur de transcription dans le noyau des cellules cibles. L'expansion de CAG est responsable, du fait d'une modification conformationnelle, d'une perte de fonction du RA entraînant une insensibilité partielle aux androgènes avec pour conséquence la gynécomastie et l'atrophie testiculaire. La dégénérescence du motoneurone est multifactorielle (Finsterer, 2009, 2010). Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été avancées, en analogie avec les autres maladies à polyQ. Le premier mécanisme est un gain de fonction toxique de la protéine mutée, ce qui a pu être démontré chez la souris (l'invalidation du gène ne permet pas de développer la maladie, il faut introduire une copie du gène mutée) (Rhodes et al., 2009). Le second est lié à une altération des propriétés physiques et fonctionnelles du RA : défaut de localisation subcellulaire, défaut de maturation post-traductionnelle, défaut d'interaction avec d'autres molécules ou interactions aberrantes et défaut de dégradation aboutissant à une protéine tronquée résistante à la protéolyse. Ces protéines tronquées vont former des agrégats, séquestrant de nombreuses autres protéines indispensables au bon fonctionnement cellulaire telles que facteur de transcription, protéasomes, protéines chaperonnes, et altérant l'intégrité des membranes lipidiques (altération des flux ioniques, de la transmission synaptique, des fonctions mitochondriales) (Adachi et al., 2005). Quoiqu'il en soit, les RA mutés, les fragments de protéolyse, les agrégats sont autant d'entités toxiques capables de perturber les
175
V. Quenardelle et al.
Cas remarquable fonctions cellulaires, comme la régulation de l'expression des gènes, les fonctions mitochondriales, le repliement des protéines, la dégradation des protéines anormales par le système des protéasomes, et d'aboutir à terme à une neurodégénérescence. Les mécanismes du diabète, de l'hypercholestérolémie et du tremblement, quant à eux, ne sont pas élucidés. Le diagnostic d'ABS-X doit être recherché en cas d'antécédents familiaux similaires, et en l'absence d'antécédents familiaux, devant le tableau clinique classique d'atteinte motrice, bulbaire et endocrinienne progressive, mais également en cas de forme atypique de SLA, de déficit moteur proximal des quatre membres associé à une gynécomastie chez un enfant (Echaniz-Laguna et al., 2005), crampes avec neuropathie sensitive infraclinique ou paucisymptomatique, élévation des CPK avec à l'exploration ENMG des tracés neurogènes. Toute suspicion d'ABS-X fera réaliser un EMG et le diagnostic moléculaire par la recherche de l'expansion CAG. Le traitement reste essentiellement symptomatique avec prise en charge pluridisciplinaire associant neurologue, généticien, kinésithérapeute, orthophoniste, ergothérapeute, psychologue. . . Différents traitements spécifiques ont été développés au cours des dernières années (Finsterer, 2010) : la testostérone, qui avait été proposée un temps (Goldenberg et Bradley, 1996), aurait un effet délétère in vitro (Katsuno et al., 2002 ; Rhodes et al., 2009) ; la Leuproline, agoniste de la LH RH, permettrait une privation androgénique et empêcherait ainsi la translocation du récepteur muté vers le noyau et ainsi la formation d'agrégats (Katsuno et al., 2010) ; le butyrate de sodium, qui est un inhibiteur de l'histone
Points essentiels La maladie de Kennedy ou ABS-X est une
affection génétique rare.
Sa présentation clinique initiale est très vari-
176
able : fatigabilité, crampes, fasciculations notamment péri-orales, gynécomastie, tremblement d'action, polyneuropathie sensitive avec dissociation électro-clinique, formes atypiques ou incomplètes. L'ENMG relève des signes d'atrophie neurogène diffuse et le plus souvent une polyneuropathie à prédominance axonale et sensitive. Il s'agit d'un des principaux diagnostics différentiels de la SLA et du FOSMN syndrome. Penser à l'ABS-X devant : le tableau classique avec ou sans antécédents familiaux ; des crampes isolées et une neuropathie sensitive infraclinique ; un taux de CPK élevé et des tracés neurogènes à l'ENMG ; un tableau de SLA atypique. Le traitement est à l'heure actuelle essentiellement symptomatique et pluridisciplinaire. Un conseil génétique doit être proposé.
déacétylase, améliorerait le phénotype clinique sans pour autant diminuer le nombre d'agrégats nucléaires du récepteur muté, mais son usage est limité par sa toxicité (Minamiyama et al., 2004) ; les inhibiteurs de la protéine HSP90 dont la geldanamycine limiteraient les inclusions dans le motoneurone en stimulant la dégradation via la voie du protéasome (Tokui et al., 2009) ; l'ASC-J9, produit de synthèse dérivé du curcuma, diminue l'agrégation des AR en empêchant l'interaction entre AR et ses co-régulateurs (Yang et al., 2007). Cependant, à l'heure actuelle, du fait de l'absence d'essais thérapeutiques de phase II et III, l'efficacité et la tolérance clinique de la plupart de ces traitements demeurent inconnues chez l'homme. De fait, ces molécules restent du domaine de la recherche et la prise en charge est essentiellement symptomatique. Les progrès des dernières années dans la connaissance de la physiopathologie et des voies thérapeutiques éventuelles font espérer que dans un futur proche des essais cliniques de phase 3 soient mis en place afin de développer un traitement efficace et avec un profil de tolérance acceptable. Déclaration d'intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
RÉFÉRENCES Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Waza M, Sang C, Nakagomi Y, et al. Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients. Brain 2005;128:659–70. Antonini G, Gragnani F, Romaniello A, Pennisi EM, Morino S, Ceschin V, et al. Sensory involvement in spinal-bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease). Muscle Nerve 2000;23:252–8. Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, et al. Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a study of 223 Japanese patients. Brain 2006;129:1446–55. Chahin N, Klein C, Mandrekar J, Sorenson E. Natural history of spinalmuscularatrophy. Neurology 2008;70:1967–71. Dejager S, Bry-Gauillard H, Bruckert E, Eymard B, Salachas F, LeGuern E, et al. A comprehensive endocrine description of Kennedy's disease revealing androgen insensitivity linked to CAG repeat length. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3893–901. Echaniz-Laguna A, Rousso E, Anheim M, Fleury M, Cossee M, Tranchant C. L'amyotrophie bulbaire et spinale liée au chromosome X : une étude clinique, neurophysiologique et moléculaire de 12 patients issus de 4 familles. Rev Neurol (Paris) 2005;161: 437–44. Finsterer J. Bulbar and spinal muscular atrophy: a review. Eur J Neurol 2009;16:556–61. Finsterer J. Perspectives of Kennedy's disease. J Neurol Sci 2010;298 (1–2):1–10. Goldenberg JN, Bradley WG. Testosteronetherapy and the pathogenesis of Kennedy's disease (X-linked bulbospinalmuscular atrophy). J Neurol Sci 1996;135:158–61. Guidetti D, Vescovini E, Motti L, Ghidoni E, Gemignani F, Marbini A, et al. X-linked bulbar and spinal muscular atrophy, or Kennedy disease: clinical, neurophysiological, neuropsychological and molecular study of a large family. J Neurol Sci 1996;135:140–8. Harding AE, Thomas PK, Baraitser M, Bradbury PG, Morgan-Hughes JA, Ponsford JR. X-linked recessive bulbospinal neuronopathy: a report of ten cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982;45:1012–9. Katsuno M, Adachi H, Kume A, Li M, Nakagomi Y, Niwa H, et al. Testosterone reduction prevents phenotypic expression in a
Pratique Neurologique – FMC 2013;4:173–177
transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Neuron 2002;35:843–54. Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, et al. Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study goup. Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:875–84. Kennedy WR, Alter M, Sung JH. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset. A sex-linked recessive trait. Neurology 1968;18:671–80. La Spada A, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991;352:77–9. Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Waza M, Sang C, Kobayashi Y, et al. Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2004;13:1183–92. Rhodes LE, Freeman BK, Auh S, Kokkinis AD, La Pean A, Chen C, et al. Clinical features of spinal and bulbar muscular atrophy. Brain 2009;132:3242–51.
Cas remarquable Schmidt BJ, Greenberg CR, Allingham-Hawkins DJ, Spriggs EL. Expression of X-linked bulbospinal muscular atrophy (Kennedy disease) in two homozygous women. Neurology 2002;59:770–2. Tokui K, Adachi H, Waza M, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, et al. 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in an SBMA model mouse. Hum Mol Genet 2009;18:898–910. Vandenberghe N, Bouhour F, Petiot P, Gonnaud PM, Latour P, Broussolle E, et al. Multiple phenotypic manifestations of X-linked spinobulbarmuscular atrophy. Rev Neurol (Paris) 2009;165: 31–7. Vucic S, Tian D, Chong PS, Cudkowicz ME, Hedley-Whyte ET, Cros D. Facial onset sensory and motor neuronopathy (FOSMN syndrome): a novel syndrome in neurology. Brain 2006;129: 3384–90. Vucic S, Stein TD, Hedley-Whyte ET, Reddel SR, Tisch S, Kotschet K, et al. FOSMN syndrome: novel insight into disease pathophysiology. Neurology 2012;79:73–9. Yang Z, Chang YJ, Yu IC, Yeh S, Wu CC, Miyamoto H, et al. ASCJ9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor. Nat Med 2007;13:348–53.
177
Cas remarquable
La maladie de Kennedy ou amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X Kennedy disease or bulbospinal muscular dystrophy CHU de Strasbourg, 1, avenue Molière, 67098 Strasbourg, France
RÉSUMÉ L'amyotrophie bulbo-spinale est une affection neuroendocrinienne rare, liée à l'X, d'expression phénotypique variable, dominée sur le plan neurologique par une atteinte du nerf moteur. Nous nous proposons d'illustrer par la description de deux observations l'hétérogénéité de cette pathologie puis de faire une revue des connaissances. Le premier patient présentait une fatigabilité à l'effort, des signes d'atteinte de la corne antérieure, et une polyneuropathie sensitive avec un tracé neurogène chronique à l'EMG. Le second patient faisait état de troubles sensitifs en chaussettes en rapport avec une polyneuropathie axonale à prédominance sensitive, d'un tremblement d'attitude et d'action et le bilan biologique montrait une élévation des CPK. Tous les deux avaient des fasciculations. Une analyse en biologie moléculaire sur le gène du récepteur aux androgènes (RA) retrouvait dans les deux cas une expansion du triplet CAG avec 44 1 répétitions, permettant de retenir le diagnostic d'amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X (ABSX). Cela nous enseigne qu'il faut, devant des tableaux neurologiques périphériques d'atteinte du second motoneurone ou musculaires atypiques, savoir évoquer cette affection dont le diagnostic permet d'orienter la prise en charge sur le plan thérapeutique et du conseil génétique.
V. Quenardelle M.-C. Fleury-Lesaunier O. Lagha-Boukbiza C. Lecocq C. Tranchant
Mots clés Amyotrophie bulbospinale liée à l'X Maladie de Kennedy Maladie du motoneurone Expansion de polyglutamine
Keywords Bulbospinal muscular atrophy Kennedy disease Motor neurone disease Polyglutamine expansion
© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
SUMMARY Bulbospinal muscular atrophy (BSMA) is an X-linked late-onset neuroendocrine disorder dominated by signs of lower motor neuron loss but characterized by a phenotypic heterogeneity. We describe two cases in order to illustrate this clinical heterogeneity and summarize current knowledge and recent advances. The first patient presented progressive muscle weakness, signs of lower motor neuron loss and a sensorial peripheral neuropathy with chronic denervation. The second patient developed a sensorial disorder attributed to chronic axonal polyneuropathy, postural tremor and hyper-CK-emia. Muscle fasciculation was present in both cases. PCR testing showed an expansion of CAG with 44 1 repeats, confirming Kennedy disease. BSMA may be suspected in patients presenting an atypical lower motor neuron loss or muscular disease. Early diagnosis is important to propose appropriate treatment and genetic counseling. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
INTRODUCTION Décrite pour la première fois par Kennedy et al. (1968), l'amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X (ABS-X) est une affection neuroendocrininenne, de transmission autosomique récessive liée à l'X. L'ABS-X est décrite classiquement comme une atteinte motrice progressive du nerf moteur périphérique aux étages bulbaire et spinal. Cependant, les modes de révélation de la maladie peuvent être très hétérogènes et il est parfois difficile d'évoquer d'emblée le diagnostic, en © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2013.07.006
l'absence d'antécédent familial connu. Nous nous proposons par l'intermédiaire de deux observations d'illustrer cette pathologie puis de faire une revue des connaissances.
OBSERVATIONS Premier patient Le premier patient était un homme de 63 ans sans antécédent personnel ou familial et traitement notables rapportant une fatigabilité à la
Auteur correspondant : M.-C. Fleury-Lesaunier, CHU de Strasbourg, 1, avenue Molière, 67098 Strasbourg, France. Adresse e-mail : [email protected]
173
V. Quenardelle et al.
Cas remarquable marche, des difficultés à monter les escaliers l'obligeant à s'aider de la rampe et une dyspnée d'effort d'installation progressive depuis une dizaine d'année sans aggravation franche depuis deux ans. L'examen physique retrouvait un déficit musculaire proximal minime aux membres inférieurs, d'abondantes fasciculations spontanées au visage et aux membres supérieurs, sans syndrome pyramidal ou syndrome bulbaire associé. Il n'y avait ni fasciculation ni atrophie linguale. Les réflexes tendineux (ROT) étaient présents et symétriques aux membres supérieurs et en rotuliens, mais abolis en achilléens. La sensibilité était conservée. Il n'y avait pas de gynécomastie. Le bilan biologique sanguin avec dosage des CPK et la ponction lombaire étaient sans particularité. L'électroneuromyogramme (ENMG) mettait en évidence une atteinte neurogène chronique dans l'ensemble des muscles des territoires explorés en proximal et en distal aux quatre membres ainsi qu'au niveau bulbaire et une polyneuropathie axonale sensitive chronique modérée des quatre membres. Deux analyses génétiques furent réalisées, Survival of Motor Neuron (SMN), dont la négativité avait permis d'exclure une amyotrophie spinale progressive, et l'analyse par biologie moléculaire du gène du récepteur aux androgènes (RA) qui révélait une expansion anormale du triplet CAG (codon d'ARN CAG [cytosine, adénine, guanine] codant pour la glutamine) : 44 1 répétitions CAG. Le diagnostic d'ABS-X ou maladie de Kennedy fut retenu.
Second patient Un homme de 64 ans, présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (HTA, diabète de type II non insulinodépendant, dyslipidémie, tabagisme actif), fut hospitalisé devant une fatigabilité à la marche depuis quatre ans, avec réduction du périmètre de marche à 500 m actuellement, et des paresthésies et dysesthésies des extrémités depuis 3 ans. Un bilan exhaustif avait été réalisé préalablement aux PaysBas, lieu d'habitation du patient, avec une biologie retrouvant uniquement une élévation persistante des CPK (entre 600 et 1000 UI/L), un ENMG mettant en évidence une polyneuropathie axonale chronique sans syndrome myogène supposée d'origine diabétique, une IRM médullaire dorsolombaire interprétée normale et en dernier lieu, une biopsie musculaire réalisée au niveau du quadriceps droit retrouvant uniquement des altérations neuropathiques et quelques fibres musculaires atrophiques. L'examen clinique retrouvait un tremblement d'action, une fatigabilité sans déficit moteur, des fasciculations aux membres supérieurs, associés à une gynécomastie. La voix était nasonnée, associée à une atrophie linguale modérée, sans fasciculations visibles. Les ROT étaient diminués aux membres supérieurs et en rotuliens, abolis en achilléens. Il existait également une hypoesthésie tactile épicritique et une hypopallesthésie distales des membres inférieurs. Les CPK étaient augmentés à 623 UI/L (40 à 250), les aldolases à 12 UI/L (VN < 7,6), et l'analyse du liquide céphalorachidien était normale. Le diabète était parfaitement équilibré, avec une HbA1c sous traitement à 5,6 %. Un ENMG confirmait l'existence d'une polyneuropathie axonale sensitive des quatre membres avec tracé neurogène chronique sous la forme de potentiels géants et présence de potentiels de fibrillation au repos en distalité des membres inférieurs. L'IRM médullaire
174
retrouvait une atrophie de la moelle épinière thoracique et du cône terminal. Une analyse en biologie moléculaire sur le gène du RA fut demandée devant l'association fatigabilité à la marche, polyneuropathie sensitive, élévation CPK et tremblement d'action ; elle montra une expansion du triplet CAG avec 44 1 répétitions, permettant de retenir le diagnostic d'ABS-X.
COMMENTAIRES Nous rapportons deux présentations différentes de maladie de Kennedy chez deux hommes d'une soixantaine d'années, sans antécédents familiaux. Le cas no 1 associe fatigabilité à l'effort, signes d'atteinte de la corne antérieure sans signes pyramidaux, polyneuropathie sensitive et tracé neurogène chronique à l'EMG. Le second fait co-exister troubles sensitifs en chaussettes en rapport avec une polyneuropathie axonale à prédominance sensitive, un tremblement d'attitude et d'action, une élévation des CPK. Les deux patients avaient des fasciculations. L'ABS-X est une affection rare, sous-évaluée, touchant 1/ 50 000 naissances mâles, (La Spada et al., 1991). Cinq à huit nouveaux cas sont diagnostiqués par an en France. La maladie débute à l'âge adulte, le plus souvent dans la troisième décennie avec un âge de début pouvant se situer entre huit et 70 ans (Harding et al., 1982). Il s'agit d'une affection génétiquement transmise, les néomutations étant rares. Cependant, une histoire familiale n'est pas systématiquement retrouvée, comme décrit en 2009 sur une série de 50 patients atteints d'ABS-X, où dans 16 cas aucun antécédent familial n'avait été mis en évidence (Rhodes et al., 2009). Ces formes d'allure sporadique peuvent s'expliquer par le mode de transmission liée à l'X, avec des femmes vectrices asymptomatiques ou paucisymptomatiques. De plus, dans une même famille, il existe une hétérogénéité phénotypique, tant sur l'âge de début, que sur l'expression clinique et la sévérité. Certains patients présentent d'emblée un tableau classique de la maladie avec atteinte motrice progressive des quatre membres, signes bulbaires et atteinte endocrinienne (Dejager et al., 2002). Cependant, il n'est pas rare d'observer des tableaux initiaux incomplets et l'hétérogénéité des portes d'entrée dans ce syndrome mérite d'être soulignée : élévation isolée des CPK, intolérance à l'effort, syndrome crampes et fasciculations, forme pseudomyasthénique ou pseudo-myopathique, tremblements, troubles sensitifs discrets avec une discordance électro-clinique marquée, tableau « pseudo-SLA » (Vandenberghe et al., 2009 ; EchanizLaguna et al., 2005). Au cours de l'évolution, la fatigabilité à la marche finit par être constante. Le déficit moteur prédomine aux membres inférieurs, en proximal, mais est le plus souvent global associé à une amyotrophie distale. Trente pour cent des patients présentent des crampes et myalgies. Les fasciculations sont classiques, notamment les fasciculations péribuccales et du menton quasi pathognomoniques. L'atteinte des muscles d'innervation bulbaire se traduit par une atrophie de la langue modérée à sévère, une voix nasonnée, une dysphonie, voire une dysphagie. vingt-cinq pour cent des patients développent souvent plusieurs années avant le déficit moteur un tremblement d'action et d'attitude d'origine indéterminée. Il peut exister des signes cliniques de neuropathie avec diminution ou
Pratique Neurologique – FMC 2013;4:173–177
Cas remarquable
Tableau I. les principaux diagnostics différentiels de l'amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X (ABS-X). Caractéristiques cliniques, biologiques et électrophysiologiques Myasthénie Sclérose latérale amyotrophique
Fatigabilité, déficit moteur fluctuant, atteinte bulbaire Atteinte du premier et du deuxième motoneurone
Myopathie des ceintures ou dystrophie musculaire fascio-scapulohumérale
Distribution proximale de la faiblesse musculaire Élévation CPK
Myosite à inclusion
Syndrome myogène asymétrique, dysphagie Atteinte neurogène possible à l'ENMG Gynécomastie, atteinte infraclinique de la voie pyramidale, paralysie des muscles extra-oculaires Absence de neuropathie sensitive et d'expansion CAG
Amyotrophie bulbo-spinale non liée à l'X FOSMN Syndrom (facial-onset sensory and motor neuronopathy) (Vucic et al., 2006, 2012)
Déficit sensitif débutant en péri-oral, d'extension rostro-caudale (face, nuque, membre supérieur, membre inférieur) puis apparition d'une faiblesse musculaire proximale, de crampes et fasciculations, dysphagie et dysarthrie Diminution des amplitudes des potentiels sensitifs des membres supérieurs avec préservation du sural, activité spontanée de dénervation diffuse à l'ENMG
abolition des ROT et signes sensitifs (50 % des patients) (Antonini et al., 2000). La gynécomastie, présente chez 50 % des patients uniquement, apparaît en période postpubertaire, avant le déficit moteur. Le tableau peut se compléter par une atrophie testiculaire et des troubles de la fertilité, alors que le taux d'hormones sexuelles est normal. Les femmes vectrices sont le plus souvent asymptomatiques mais peuvent parfois souffrir de fatigabilité, crampes, tremblement, fasciculations de début tardif (Schmidt et al., 2002) ; une élévation des CPK n'est pas inhabituelle. L'espérance de vie de cette affection d'évolution lente est très légèrement diminuée, avec un handicap variable d'un patient à l'autre. Les facteurs de mauvais pronostique sont la sévérité des atteintes bulbaires et respiratoires ; la nécessité de recours à une nutrition par sonde de gastrostomie ou à une assistance respiratoire est cependant assez rare (Chahin et al., 2008). Sur le plan moteur, Atsuta et al. (2006) situent le besoin d'une rampe pour monter les escaliers à 49 ans, d'une canne à 59 ans puis d'une chaise roulante à 61 ans. L'évolution de l'atteinte bulbaire grève également le pronostic. Sur le plan biologique, une augmentation modérée des CPK, une hypercholestérolémie et un diabète sont fréquents. Le pattern électrophysiologique est évocateur et ce quelle que soit la porte d'entrée dans la maladie. En effet, l'ENMG met en évidence très fréquemment les signes d'une atrophie neurogène diffuse et chronique des quatre membres prédominant en proximal, du tronc et des muscles d'innervation bulbaire, avec des potentiels élargis et géants, normo- ou polyphasiques. Une activité spontanée de repos peut être retrouvée, même dans les muscles semblant cliniquement indemnes. S'y associe une neuropathie sensitive, avec respect habituel des conductions motrices. L'altération des amplitudes et des vitesses de conduction des potentiels sensitifs, présente dans 94 à 100 % des cas (Rhodes et al., 2009), est prédominante aux membres inférieurs, avec habituellement une dissociation entre la sévérité de l'atteinte sensitive à l'ENMG par rapport à l'atteinte sensitive clinique. (Guidetti et al., 1996 ; EchanizLaguna et al., 2005 ; Finsterer, 2010). Les principaux diagnostics différentiels à évoquer sont résumés dans le Tableau I. Sur le plan de la génétique, l'ABS-X est une maladie de transmission liée à l'X, liée à une expansion d'une répétition de triplets CAG codant pour une glutamine (38 à 62 CAG
n < 33) au niveau de l'exon 1 du gène du RA situé sur la portion longue du chromosome X [Xq11-12] (La Spada et al., 1991). La corrélation phénotype/génotype est partielle (Atsuta et al., 2006) : l'âge de début du tremblement et de la faiblesse musculaire seraient corrélés avec le nombre de répétitions CAG contrairement à l'âge de début du déficit et à la sévérité du phénotype. De plus, la taille de l'expansion entre les générations est instable (La Spada et al., 1991). De fait, la maladie de Kennedy est accessible au conseil génétique pour les sujets atteints et les apparentés, au diagnostic prénatal et au diagnostic présymptomatique. Le RA, expression de ce gène, est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires, appartenant à la famille des récepteurs stéroïdes, liant naturellement la dihydroxytestostérone, dérivé de la testostérone, la principale hormone sexuelle mâle dans l'organisme. Il intervient comme facteur de transcription dans le noyau des cellules cibles. L'expansion de CAG est responsable, du fait d'une modification conformationnelle, d'une perte de fonction du RA entraînant une insensibilité partielle aux androgènes avec pour conséquence la gynécomastie et l'atrophie testiculaire. La dégénérescence du motoneurone est multifactorielle (Finsterer, 2009, 2010). Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été avancées, en analogie avec les autres maladies à polyQ. Le premier mécanisme est un gain de fonction toxique de la protéine mutée, ce qui a pu être démontré chez la souris (l'invalidation du gène ne permet pas de développer la maladie, il faut introduire une copie du gène mutée) (Rhodes et al., 2009). Le second est lié à une altération des propriétés physiques et fonctionnelles du RA : défaut de localisation subcellulaire, défaut de maturation post-traductionnelle, défaut d'interaction avec d'autres molécules ou interactions aberrantes et défaut de dégradation aboutissant à une protéine tronquée résistante à la protéolyse. Ces protéines tronquées vont former des agrégats, séquestrant de nombreuses autres protéines indispensables au bon fonctionnement cellulaire telles que facteur de transcription, protéasomes, protéines chaperonnes, et altérant l'intégrité des membranes lipidiques (altération des flux ioniques, de la transmission synaptique, des fonctions mitochondriales) (Adachi et al., 2005). Quoiqu'il en soit, les RA mutés, les fragments de protéolyse, les agrégats sont autant d'entités toxiques capables de perturber les
175
V. Quenardelle et al.
Cas remarquable fonctions cellulaires, comme la régulation de l'expression des gènes, les fonctions mitochondriales, le repliement des protéines, la dégradation des protéines anormales par le système des protéasomes, et d'aboutir à terme à une neurodégénérescence. Les mécanismes du diabète, de l'hypercholestérolémie et du tremblement, quant à eux, ne sont pas élucidés. Le diagnostic d'ABS-X doit être recherché en cas d'antécédents familiaux similaires, et en l'absence d'antécédents familiaux, devant le tableau clinique classique d'atteinte motrice, bulbaire et endocrinienne progressive, mais également en cas de forme atypique de SLA, de déficit moteur proximal des quatre membres associé à une gynécomastie chez un enfant (Echaniz-Laguna et al., 2005), crampes avec neuropathie sensitive infraclinique ou paucisymptomatique, élévation des CPK avec à l'exploration ENMG des tracés neurogènes. Toute suspicion d'ABS-X fera réaliser un EMG et le diagnostic moléculaire par la recherche de l'expansion CAG. Le traitement reste essentiellement symptomatique avec prise en charge pluridisciplinaire associant neurologue, généticien, kinésithérapeute, orthophoniste, ergothérapeute, psychologue. . . Différents traitements spécifiques ont été développés au cours des dernières années (Finsterer, 2010) : la testostérone, qui avait été proposée un temps (Goldenberg et Bradley, 1996), aurait un effet délétère in vitro (Katsuno et al., 2002 ; Rhodes et al., 2009) ; la Leuproline, agoniste de la LH RH, permettrait une privation androgénique et empêcherait ainsi la translocation du récepteur muté vers le noyau et ainsi la formation d'agrégats (Katsuno et al., 2010) ; le butyrate de sodium, qui est un inhibiteur de l'histone
Points essentiels La maladie de Kennedy ou ABS-X est une
affection génétique rare.
Sa présentation clinique initiale est très vari-
176
able : fatigabilité, crampes, fasciculations notamment péri-orales, gynécomastie, tremblement d'action, polyneuropathie sensitive avec dissociation électro-clinique, formes atypiques ou incomplètes. L'ENMG relève des signes d'atrophie neurogène diffuse et le plus souvent une polyneuropathie à prédominance axonale et sensitive. Il s'agit d'un des principaux diagnostics différentiels de la SLA et du FOSMN syndrome. Penser à l'ABS-X devant : le tableau classique avec ou sans antécédents familiaux ; des crampes isolées et une neuropathie sensitive infraclinique ; un taux de CPK élevé et des tracés neurogènes à l'ENMG ; un tableau de SLA atypique. Le traitement est à l'heure actuelle essentiellement symptomatique et pluridisciplinaire. Un conseil génétique doit être proposé.
déacétylase, améliorerait le phénotype clinique sans pour autant diminuer le nombre d'agrégats nucléaires du récepteur muté, mais son usage est limité par sa toxicité (Minamiyama et al., 2004) ; les inhibiteurs de la protéine HSP90 dont la geldanamycine limiteraient les inclusions dans le motoneurone en stimulant la dégradation via la voie du protéasome (Tokui et al., 2009) ; l'ASC-J9, produit de synthèse dérivé du curcuma, diminue l'agrégation des AR en empêchant l'interaction entre AR et ses co-régulateurs (Yang et al., 2007). Cependant, à l'heure actuelle, du fait de l'absence d'essais thérapeutiques de phase II et III, l'efficacité et la tolérance clinique de la plupart de ces traitements demeurent inconnues chez l'homme. De fait, ces molécules restent du domaine de la recherche et la prise en charge est essentiellement symptomatique. Les progrès des dernières années dans la connaissance de la physiopathologie et des voies thérapeutiques éventuelles font espérer que dans un futur proche des essais cliniques de phase 3 soient mis en place afin de développer un traitement efficace et avec un profil de tolérance acceptable. Déclaration d'intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
RÉFÉRENCES Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Waza M, Sang C, Nakagomi Y, et al. Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients. Brain 2005;128:659–70. Antonini G, Gragnani F, Romaniello A, Pennisi EM, Morino S, Ceschin V, et al. Sensory involvement in spinal-bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease). Muscle Nerve 2000;23:252–8. Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, et al. Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a study of 223 Japanese patients. Brain 2006;129:1446–55. Chahin N, Klein C, Mandrekar J, Sorenson E. Natural history of spinalmuscularatrophy. Neurology 2008;70:1967–71. Dejager S, Bry-Gauillard H, Bruckert E, Eymard B, Salachas F, LeGuern E, et al. A comprehensive endocrine description of Kennedy's disease revealing androgen insensitivity linked to CAG repeat length. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3893–901. Echaniz-Laguna A, Rousso E, Anheim M, Fleury M, Cossee M, Tranchant C. L'amyotrophie bulbaire et spinale liée au chromosome X : une étude clinique, neurophysiologique et moléculaire de 12 patients issus de 4 familles. Rev Neurol (Paris) 2005;161: 437–44. Finsterer J. Bulbar and spinal muscular atrophy: a review. Eur J Neurol 2009;16:556–61. Finsterer J. Perspectives of Kennedy's disease. J Neurol Sci 2010;298 (1–2):1–10. Goldenberg JN, Bradley WG. Testosteronetherapy and the pathogenesis of Kennedy's disease (X-linked bulbospinalmuscular atrophy). J Neurol Sci 1996;135:158–61. Guidetti D, Vescovini E, Motti L, Ghidoni E, Gemignani F, Marbini A, et al. X-linked bulbar and spinal muscular atrophy, or Kennedy disease: clinical, neurophysiological, neuropsychological and molecular study of a large family. J Neurol Sci 1996;135:140–8. Harding AE, Thomas PK, Baraitser M, Bradbury PG, Morgan-Hughes JA, Ponsford JR. X-linked recessive bulbospinal neuronopathy: a report of ten cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982;45:1012–9. Katsuno M, Adachi H, Kume A, Li M, Nakagomi Y, Niwa H, et al. Testosterone reduction prevents phenotypic expression in a
Pratique Neurologique – FMC 2013;4:173–177
transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Neuron 2002;35:843–54. Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, et al. Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study goup. Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:875–84. Kennedy WR, Alter M, Sung JH. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset. A sex-linked recessive trait. Neurology 1968;18:671–80. La Spada A, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991;352:77–9. Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Waza M, Sang C, Kobayashi Y, et al. Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2004;13:1183–92. Rhodes LE, Freeman BK, Auh S, Kokkinis AD, La Pean A, Chen C, et al. Clinical features of spinal and bulbar muscular atrophy. Brain 2009;132:3242–51.
Cas remarquable Schmidt BJ, Greenberg CR, Allingham-Hawkins DJ, Spriggs EL. Expression of X-linked bulbospinal muscular atrophy (Kennedy disease) in two homozygous women. Neurology 2002;59:770–2. Tokui K, Adachi H, Waza M, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, et al. 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in an SBMA model mouse. Hum Mol Genet 2009;18:898–910. Vandenberghe N, Bouhour F, Petiot P, Gonnaud PM, Latour P, Broussolle E, et al. Multiple phenotypic manifestations of X-linked spinobulbarmuscular atrophy. Rev Neurol (Paris) 2009;165: 31–7. Vucic S, Tian D, Chong PS, Cudkowicz ME, Hedley-Whyte ET, Cros D. Facial onset sensory and motor neuronopathy (FOSMN syndrome): a novel syndrome in neurology. Brain 2006;129: 3384–90. Vucic S, Stein TD, Hedley-Whyte ET, Reddel SR, Tisch S, Kotschet K, et al. FOSMN syndrome: novel insight into disease pathophysiology. Neurology 2012;79:73–9. Yang Z, Chang YJ, Yu IC, Yeh S, Wu CC, Miyamoto H, et al. ASCJ9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor. Nat Med 2007;13:348–53.
177