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Le syndrome d'immobilité fœtale. Des signes d'alerte au diagnostic étiopathogénique
Arch PEdiatr 2001 ; 8 Suppl 2 : 438-41 © 2001 l~ditions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS. Tous droits rEserv6s
Session : Neurologie
Le syndrome d'immobilit~ fietale. Des signes d'alerte au diagnostic ~tiopathog~nique P. L a n d r i e u Sen'ice de neurologie p~diatrique, CHU Paris Sud-BicOtre, hOpital de Bic~tre, 94270 Le Kremlin-Bic~tre, France
Le diagnostic des affections neurologiques prdcoces s'dtend dEsormais ~ la pEriode foetale : depuis que l'6chographic visualise non seulement des anomalies morphologiques du systeme nerveux central (SNC), mais aussi des signes indirects et m~me directs de motricitE anormale, le neuropddiatre est logiquement impliquE dans les rencontres o~ se discutent la sEmiologie et la conduite ~t tenir devant la ddcouverte, inattendue ou anticipEe, de telles anomalies. Ces deficits moteurs du foetus ont quelques caractdristiques originales. • Ils n'ont de traduction clinique qu'~a partir d'un scull de gravitE 61evEe, ne serait-ce que parce que le foetus se meut facilement en apesanteur. Une hypotonie et une faiblesse musculaires majeures peuvent exister des la naissance, alors meme que des Echographies rEcentes ne suscitaient aucune alerte. A l'opposd, beaucoup de troubles prdcoces du dEveloppement neuromoteur sont probablement non viables. • Ces deficits de motricitE ont des caractdristiques peu spEcifiques, et tousles tissus impliquds dans le mouvement peuvent ~tre en cause: SNC et SN pEriphErique, muscle, mais aussi systeme ostEoarticulaire, peau, espaces pdrifoetaux. En revanche, le manteau cErEbral n'est pas impliquE de maniere dEterminante. • Le deficit de mobilit6 peut retentir sur l'ensemble de la physiologie foetale, d'autant qu'il est plus severe. Ddmeler les troubles primitifs des troubles secondaires est parfois malaisE, m6me avec un examen foetopathologique complet. La presentation est fonction de la date de debut et de l'intensitE des troubles moteurs. Les grands tableaux cliniques sont, par ordre de gravitd croissante : • Le tableau ,, d'hypotonie majeure du nouveau-nE >~, compatible avec l'autonomie des grandes fonctions, sans ElEment majeur de la sdrie akinEsie foetale. On recherche des antEcEdents et des signes infracliniques d'affection neuromusculaire chez les deux parents, puis le niveau anatomofonctionnel de la maladie : hypotonies d'origine
encEphalopathique, maladies de la moelle et du neff pEriphErique, myasthEnies, myopathies congEnitales. Des anomalies dysmorphiques, cutanEes, ophtalmologiques, audiologiques peuvent orienter vers un syndrome particulier. Le diagnostic procede ici de maniere mEthodique, sachant que l'Electromyogramme du tout-petit nEcessite un examinateur entra~nE. Awes les analyses biochimiques et gEnEtiques susceptibles d'apporter un diagnostic molEculaire, une biopsie neuromusculaire est discutEe. • Le tableau de <, dEtresse neuromusculaire du nouveaunE ~. Les paralysies sont telles qu'elles nEcessitent une aide h la ventilation et h l'alimentation. Dans les formes de gravitE ElevEe, coexistent paralysies sEveres et dEformations arthrogryposiques. Le tableau d'akinEsie foetale EvoluE associe, quelle que soit l'Etiologie : dysmorphies craniofaciales (microrEtrognathisme, deformation du palais), hypoplasie pulmonaire, gracilitE et deformations osseuses, anomalies cutanEes (infiltration oedEmateuse, bourrelets, adherences). La souffrance foetale globale in fine peut compromettre jusqu'h l'intEgritE cErEbrale. Ce syndrome, baptisE Pena Shokeir dans les annEes 1970, est actuellement considErE comme une ,, sequence malformative d'akinEsie foetale ,, [I ]. La demarche diagnostique envisage le bilan malformatif et gEnEral (clinique, imagerie viscErale et squelettique, caryotype). Puis les lesions diffuses du SNC sont recherchEes par l'imagerie, mais les lesions mEdullaires peuvent rester infraradiologiques. Enfin l'investigation se focalise sur la sphere neuromusculaire, du motoneurone jusqu'~ la fibre musculaire. Cette demarche se fait en semi-urgence ; une autopsie complete, une conservation d ' A D N ou mieux de lignEe cellulaire sont de regle. Les akinEsies foetales dEcouvertes tardivement in utero (?a partir du 5 e mois). Dans les formes modErEes, un hydramnios amene ?~ constater une diminution des mouvements foetaux (spontanEs ou provoquEs par des stimulations auditives), puis une arthrogrypose. Cette situation amene ~ discuter une naissance provoquEe, et un brian
Le syndromed'immobilit6fcetale.Des signes d'alerte au diagnostic dtiopathog6nique foetal complet est ndcessaire. Les formes graves d'embl6e aboutissent ~t des signes de souffrance foetale, ~ une naissance pr6matur6e ou une mort in utero. Le brian diagnostique suit les m6mes orientations, ex utero. Les akin6sies foetales de d6but prdcoce (premier trimestre-ddbut du second) se manifestent par un syndrome s6v6re de type pt6rygiums multiples. Seules sont viables les formes mod6r6es, ofi le processus pathologique est transitoire. Le bilan complet, le cas 6chdant foetopathologique, ne parvient pas toujours au diagnostic 6tiopathog6nique. LES MALADIES EN CAUSE Elles se rencontrent pr6f6rentiellement dans l'une ou l'autre des pEriodes de la vie foetale.
Les formes d'expression pr6coce de maladies neuromusculaires classiques Ces maladies viables donnent lieu h des tableaux de d6couverte n6onatale ou fcetale tardive.
La maladie de Steinert Elle est la plus fr6quente et la plus facile h diagnostiquer. La m~re est quasiment toujours transmettrice et atteinte de stigmates de l'affection rep6rables "~l'examen ; le diagnostic peut &re confirm6 rapidement par PCR (polymerase chain reaction), qui montre l'amplification du triplet CTG au-delh de 300 pb. Si le pronostic musculaire n'est pas toujours catastrophique, leur pronostic mental est pEjoratif.
Les myopathies cong~nitales classiques d'expression foetale tardive Elles sont principalement les formes dominantes ~ pdndtrance variable, ou r6cessives li6es h l'X : myopathie bfitonnets, myopathie myotubulaire li6e h I'X.
L 'amyotrophie spinale Elle est li6e au gbne SMN [2], elle peut au maximum donner une s6quence d'akin6sie foetale grave avec arthrogrypose et hypoplasie pulmonaire. Ces formes sont constamment associ6es h une ddl6tion homozygote emportant au moins les exons 7 et 8 du g~ne. La gravit6 de certains ph6notypes, 6tendus aux fibres nerveuses sensitives ou aux structures c6r6belleuses, est probablement li6e l'implication de la copie centrom6rique de SMN ainsi que des gbnes contigus (NAIP, P44).
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LES SYNDROMES GI~NI~TIQUES CLASSIQUES AVEC GRANDE H Y P O T O N I E NI~ONATALE En rbgle, ils ne s'accompagnent ni de dEtresse li6e h la faiblesse musculaire, ni de d6formation arthrogryposique. La trisomie 21 est associ6e aux dysmorphies classiques. Le syndrome de Zellweger et autres anomalies majeures de la biogen6se peroxysomale comportent une hypotonie majeure, amenant h demander un dosage des acides gras ~ trbs longue chaine. Le syndrome de PraderWilli se r6v~le a la naissance par une hypotonie passive et active majeure, avec diminution de la force musculaire. La faiblesse peut ~tre telle qu'elle oblige ~ un gavage int6gral pendant plusieurs jours et peut se compliquer de d6formation articulaire distale. La coexistence de dysmorphies permet d'6voquer le diagnostic, qui peut &re confirm6 par la biologie. LES P A T H O L O G I E S PARTICULI~;RES A. LA PI~RIODE PI~RINATALE
Maladies purement neuromusculaires
Myopathies La plupart des vari6t6s r6cessives des myopathies et des dystrophies musculaires congdnitales peuvent donner lieu h une akin6sie foetale, de d6couverte n6onatale ou foetale tardive [3]. Certains cas sporadiques sont rapport6s h des anomalies multifocales du d6veloppement musculaire [4].
Myasth~nies Dans la forme la plus habituelle, dysimmunitaire, la maladie foetale est li6e h la transmission passive d'anticorps de la m6re, elle-mame myasth6nique. Exceptionnellement, la m~re en bonne sant6 peut d6velopper des anticorps dirig6s contre des idiotypes du r6cepteur l'ac6tylcholine spdcifiques du foetus. Les syndromes myasthdniques g6n~tiques bien caract6ris6s sont li6s des mutations sur les sous-unit6s du r6cepteur h l'ac6tyl choline, non seulement r6cessives (g~ne CHRNE principalement) mais parfois aussi dominantes (CHRNAI).
Neuropathies p~riph~riques isoldes Les neuropathies sensitivomotrices h6r6ditaires, d'expression foetale ne relbvent pas des formes habituelles, autosomiques dominants (CMTla, CMTlb, CMT2), mais constituent des entit6s h part, parfois autosomiques r6cessives [5], plus souvent sporadiques. Darts celles li6es h un trouble majeur de la my61inisation p6riph6rique, la recherche de mutations sur les prot6ines structurales majeures de la my61ine (PMP22, MPZ) reste n6gative, saul exception [6]. Quand bien m~me une mutation
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P. Landrieu
serait identifiEe, il faut se metier d'un hEtErozygotisme composite o?a l'autre allele resterait h caractEriser [7]. Certaines variEtEs f~etales d'amyotrophie spinale sont liEes h d'autres locus que SMN. La mieux caractErisEe donne lieu ~ une mort in utero [8].
Syndromes complexes avec anomalies de d~veloppement du SN Ces syndromes sont divers. L'atteinte neurog~ne n'y a pas forcEment EtE rapportde sous forme d'akindsie foetale, mais peut se dEvoiler au cours de la premiere enfance.
Malformations et lesions malaciques diffuses du n~vraxe L'association akinEsie foetale-anomalies de l'imagerie cErEbrale survient surtout de mani6re sporadique, mais certaines formes sont clairement familiales : anomalies hydrocEphaliques ou kystiques de la fosse cErEbrale postErieure, anomalies prEcoces de la gyration corticale (polymicrogyrie, oligogyrie, hypoplasie du chiasma optique, ectopies corticales) parfois associEes ~t des lesions porencEpbaliques. Les anomalies corticales ne doivent en rbgle pas 6tre considErEes comme la cause de l'akinEsie foetale, mais comme une invitation ~t rechercher d'autres lesions au niveau du tronc cErEbral et de la moelle. Dans quelques cas ol) surviennent en fin de grossesse des EvEnements malaciques majeurs et o0 la sequence a pu bEnEficier d'une documentation complbte, l'encEphalopathie multikystique s'avbre non pas une complication ultime de l'akinEsie fcetale, mais bien le tEmoin de lesions malaciques Etendues h la moelle 6pinibre, cause de l'akinEsie [9]. Parfois, les lesions peuvent survenir 61ectivement au niveau de la partie antErieure de la moelle (syndrome de l'art6re spinale antErieure), simulant un tableau d'amyotrophie spinale [ 10].
Syndromes monogEniques comportant un trouble du d~veloppement du SN pEriphErique Quelques syndromes comportent des atypies histogEnEtiques du nerf pEriphErique. Le g~ne DHH (desert hedgehog, famille des protEines hedgehog) intervient dans la diffErenciation gonadique mais aussi dans celle du neff pEriphErique. Une mutation faux-sens a 6t6 identifiEe chez un patient 46, XY prEsentant, outre une dysgEnEsie gonadique, une neuropathie particuliEre dominEe par une minifasciculation du neff. Le g~ne SOX10 code pour un facteur transcriptionnel de la famille Sry. Des mutations ont d'abord Et6 rapportEes dans le syndrome de Waardenburg type 4, puis, plus rEcemment, dans des phEnotypes voisins associant neuropathie congEnitale avec hypomyElinisation, pseudo-obstruction intestinale chronique, surditE congEnitale, micropolyfasciculation des troncs
nerveux [11]. Le gEne EGR2, responsable de rares cas de neuropathies dEmydlinisantes CMTI dominantes, devrait &re un bon candidat dans des syndromes comportant un trouble du dEveloppement du rhombencEphale associE une neuropathie congEnitale sEvbre, mais ceci reste spEculatif. D'autres syndromes mendEliens restent descriptifs, comme le syndrome d'hypoplasie pontocErEbelleuse de type 1, qui comporte une atteinte severe du motoneurone pEriphErique. Le syndrome d'Anderman associe une neuropathie sensitivomotrice, une agEnEsie du corps calleux et un retard mental; le syndrome MLFDN (congenital cataract facial dysmorphy neuropathy) est particulier ~ la population gitane bulgare. Plusieurs comportent une surditE, qu'il convient donc de rechercher dans tout tableau de neuropathie congEnitale, et parfois des anomalies cutanEes (syndrome de Brown-Vialetto-Van Laere, de Flynn Aird, de Groll-Hirschowitz). La raret6 de ces syndromes prEsumEs rEcessifs n'est pas propice ?a des Etudes de liaison.
Syndromes c~rdbromusculaires Dans les syndromes multisystEmiques, le syndrome d'akinEsie est gEnEralement lie h l'atteinte la plus pEriphErique, comme dans les syndromes cErEbromusculai-res: syndrome de Fukuyama (dystrophie musculaire congEnitale associEe ~t une malformation corticale de type pachygyrique), syndrome de Walker-Warburg (lissencEphalie type II et dystrophie musculaire). La dystrophie musculaire congEnitale liEe ~ un deficit en mErosine comporte occasionnellement des anomalies cErEbrales de type pachygyrie.
Akin~sies foetales d'origine non-neuromusculaire La limitation des mouvements f~etaux peut tirer son origine des tissus autres que le SN ou le muscle. Les entitEs les mieux caractErisEes sont celles qui touchent le tissu collagEnique et qui entra~nent conjointement une pathologie ostEoarticulaire ou cutanEe : variEtEs ultraprEcoces d'Ehler-Danlos, de <
Syndromes g~n~tiques avec arthrogrypose ou pt~rygium multiples d'origine obscure Plusieurs syndromes restent dEfinis par la description des anomalies cliniques congEnitales et le mode suppose de transmission. La cause de l'arthrogrypose y reste souvent obscure, ne serait ce que parce qu'elle est limitEe aux segments distaux et ne donne pas lieu ~ des Etudes histopathologiques dEtaillEes. Lorsqu'ils sont mendeliens, cer-
Le syndrome d'immobilit6 feetale. Des signes d'alerte au diagnostic 6tiopathogdnique
rains d e c e s s y n d r o m e s c o n n a i s s e n t d e s d 6 b u t s d e c a r a c tErisation g E n i q u e [12]. L e s m o i n s b i e n caractErisEs s o n t les akinEsies ~t d e b u t p r E c o c e , r a p i d e m e n t l & a l e s e t / o u a s s o c i 6 e s h d e s m a l f o r m a t i o n s c o m p l e x e s : p a r m i la q u i n z a i n e d e variEtEs d e s y n d r o m e s d e p t E r y g i u m m u l t i p l e dEcrits, a v e c d e s t r a n s m i s s i o n s variEes, a u c u n e n ' e s t b i o l o g i q u e m e n t dEfinie. CONCLUSION L ' a k i n E s i e f0etale n ' e s t q u ' u n s y m p t 6 m e d e r r i e r e l e q u e l se c a c h e n t d e tr~s n o m b r e u s e s entitEs. L e c l i n i c i e n doit t e n d r e v e r s u n d i a g n o s t i c le p l u s p r e c i s p o s s i b l e , p a r le p h E n o t y p e m a i s a u s s i p a r le g d n o t y p e , p a r f o i s e n s ' e f f o r qant d e c o n t r i b u e r h le caractEriser. N o n s e u l e m e n t d a n s les f o r m e s v i a b l e s , ofa la p r i s e e n c h a r g e sur le l o n g - t e r m e s e r a tr~s <
RI~FI~RENCES 1
2
Lavi E, Montone KT, Rorke LB, Kliman JH. Fetal akinesia deformation sequence (Pena-Shokeir phenotype) associated with acquired intrauterine brain damage. Neurology 1991 ; 41 : 1467-8. Burglen L, Amiel J, Viollet L, Lefebvre S, Buffet P, Clermont O, et al. Survival motor neuron gene deletion in the arthrogryposis multiplex congenita-spinal muscular atrophy association. J Clin Invest 1996 ; 98 : 1130-2.
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North KN, Beggs AH. Deficiency of a skeletal muscle isoform of c~-actinin (~ actinin-3) in merosin-positive muscular dystrophy. Neuromusc Disord 1996 ; 6 : 229-35. 4 Hall JG. Arthrogryposis. In : Roger E, Stevenson, Hall JG, Goodman RM Eds, Human Malformations and related anomalies. Oxford monograph on medical genetics 1997 : 2 No. 27. p. 798-804. 5 Vedenarayanan VV, Smith S, Subramony SH, Bock GO, Evans OB. Lethal neonatal autosomal recessive axonal sensorimotor polyneuropathy. Muscle Nerve 1998 ; 21 : 1473-7. 6 Simonati A, Fabrizi GM, Pasquinelli A, Taioli F, Cavallaro T, Morbin M, et al. Congenital hypomyelination neuropathy with Ser72Leu substitution in PMP22. Neuromuscul Disord 1999; 9: 257-61. 7 Warner LE, Hilz M J, Appel SH, Killian JM, Kolodny EH, Karpati G, et al. Clincal phenotypes of different MPZ (Po) mutations may include Charcot-Marie-Tooth type I B, Dejerine-Sottas, and congenital hypomyelination. Neuron 1996 ; 17 : 451-60. 8 Herva R, Leisti J, Kirkinen P, Seppanen U. A lethal autosomal recessive syndrome of multiple congenital contractures. Am J Hum Genet 1985, 20 : 431-9. 9 Charollais A, Lacroix C, Nouyrigat V, Devictor D, Landrieu P. Arthrogryposis and multicystic encephalopathy after acute fetal distress in the end stage of gestation. Neuropediatrics 2001 (sous presse). 10 Rousseau S, Metral S, Lacroix C, Cahuzac C, Nocton F, Landrieu P. Anterior spinal artery syndrome mimicking infantile spinal muscular atrophy. Am J Perinat 1993, 10 : 316-8. 11 Pingault V, Guiochon-Mantel A, Bondurand N, Faure C, Lacroix C, Lyonnet S, et al. Peripheral neuropathy with hypomyelination, chronic intestinal pseudo obstruction and deafness: a developmental neural crest syndrome related to a SOX 10 mutation. Ann Neurol 2000 ; 46 : 671-6. 12 Zori RT, Gardner JL, Zhang J, Mullan M, Shah R, Osborn A, et al. Newly described form of X-linked arthrogryposis maps to the long arm of the human X chromosome. Am J Med Genet 1998 ; 78 : 450-4.
Session : Neurologie
Le syndrome d'immobilit~ fietale. Des signes d'alerte au diagnostic ~tiopathog~nique P. L a n d r i e u Sen'ice de neurologie p~diatrique, CHU Paris Sud-BicOtre, hOpital de Bic~tre, 94270 Le Kremlin-Bic~tre, France
Le diagnostic des affections neurologiques prdcoces s'dtend dEsormais ~ la pEriode foetale : depuis que l'6chographic visualise non seulement des anomalies morphologiques du systeme nerveux central (SNC), mais aussi des signes indirects et m~me directs de motricitE anormale, le neuropddiatre est logiquement impliquE dans les rencontres o~ se discutent la sEmiologie et la conduite ~t tenir devant la ddcouverte, inattendue ou anticipEe, de telles anomalies. Ces deficits moteurs du foetus ont quelques caractdristiques originales. • Ils n'ont de traduction clinique qu'~a partir d'un scull de gravitE 61evEe, ne serait-ce que parce que le foetus se meut facilement en apesanteur. Une hypotonie et une faiblesse musculaires majeures peuvent exister des la naissance, alors meme que des Echographies rEcentes ne suscitaient aucune alerte. A l'opposd, beaucoup de troubles prdcoces du dEveloppement neuromoteur sont probablement non viables. • Ces deficits de motricitE ont des caractdristiques peu spEcifiques, et tousles tissus impliquds dans le mouvement peuvent ~tre en cause: SNC et SN pEriphErique, muscle, mais aussi systeme ostEoarticulaire, peau, espaces pdrifoetaux. En revanche, le manteau cErEbral n'est pas impliquE de maniere dEterminante. • Le deficit de mobilit6 peut retentir sur l'ensemble de la physiologie foetale, d'autant qu'il est plus severe. Ddmeler les troubles primitifs des troubles secondaires est parfois malaisE, m6me avec un examen foetopathologique complet. La presentation est fonction de la date de debut et de l'intensitE des troubles moteurs. Les grands tableaux cliniques sont, par ordre de gravitd croissante : • Le tableau ,, d'hypotonie majeure du nouveau-nE >~, compatible avec l'autonomie des grandes fonctions, sans ElEment majeur de la sdrie akinEsie foetale. On recherche des antEcEdents et des signes infracliniques d'affection neuromusculaire chez les deux parents, puis le niveau anatomofonctionnel de la maladie : hypotonies d'origine
encEphalopathique, maladies de la moelle et du neff pEriphErique, myasthEnies, myopathies congEnitales. Des anomalies dysmorphiques, cutanEes, ophtalmologiques, audiologiques peuvent orienter vers un syndrome particulier. Le diagnostic procede ici de maniere mEthodique, sachant que l'Electromyogramme du tout-petit nEcessite un examinateur entra~nE. Awes les analyses biochimiques et gEnEtiques susceptibles d'apporter un diagnostic molEculaire, une biopsie neuromusculaire est discutEe. • Le tableau de <, dEtresse neuromusculaire du nouveaunE ~. Les paralysies sont telles qu'elles nEcessitent une aide h la ventilation et h l'alimentation. Dans les formes de gravitE ElevEe, coexistent paralysies sEveres et dEformations arthrogryposiques. Le tableau d'akinEsie foetale EvoluE associe, quelle que soit l'Etiologie : dysmorphies craniofaciales (microrEtrognathisme, deformation du palais), hypoplasie pulmonaire, gracilitE et deformations osseuses, anomalies cutanEes (infiltration oedEmateuse, bourrelets, adherences). La souffrance foetale globale in fine peut compromettre jusqu'h l'intEgritE cErEbrale. Ce syndrome, baptisE Pena Shokeir dans les annEes 1970, est actuellement considErE comme une ,, sequence malformative d'akinEsie foetale ,, [I ]. La demarche diagnostique envisage le bilan malformatif et gEnEral (clinique, imagerie viscErale et squelettique, caryotype). Puis les lesions diffuses du SNC sont recherchEes par l'imagerie, mais les lesions mEdullaires peuvent rester infraradiologiques. Enfin l'investigation se focalise sur la sphere neuromusculaire, du motoneurone jusqu'~ la fibre musculaire. Cette demarche se fait en semi-urgence ; une autopsie complete, une conservation d ' A D N ou mieux de lignEe cellulaire sont de regle. Les akinEsies foetales dEcouvertes tardivement in utero (?a partir du 5 e mois). Dans les formes modErEes, un hydramnios amene ?~ constater une diminution des mouvements foetaux (spontanEs ou provoquEs par des stimulations auditives), puis une arthrogrypose. Cette situation amene ~ discuter une naissance provoquEe, et un brian
Le syndromed'immobilit6fcetale.Des signes d'alerte au diagnostic dtiopathog6nique foetal complet est ndcessaire. Les formes graves d'embl6e aboutissent ~t des signes de souffrance foetale, ~ une naissance pr6matur6e ou une mort in utero. Le brian diagnostique suit les m6mes orientations, ex utero. Les akin6sies foetales de d6but prdcoce (premier trimestre-ddbut du second) se manifestent par un syndrome s6v6re de type pt6rygiums multiples. Seules sont viables les formes mod6r6es, ofi le processus pathologique est transitoire. Le bilan complet, le cas 6chdant foetopathologique, ne parvient pas toujours au diagnostic 6tiopathog6nique. LES MALADIES EN CAUSE Elles se rencontrent pr6f6rentiellement dans l'une ou l'autre des pEriodes de la vie foetale.
Les formes d'expression pr6coce de maladies neuromusculaires classiques Ces maladies viables donnent lieu h des tableaux de d6couverte n6onatale ou fcetale tardive.
La maladie de Steinert Elle est la plus fr6quente et la plus facile h diagnostiquer. La m~re est quasiment toujours transmettrice et atteinte de stigmates de l'affection rep6rables "~l'examen ; le diagnostic peut &re confirm6 rapidement par PCR (polymerase chain reaction), qui montre l'amplification du triplet CTG au-delh de 300 pb. Si le pronostic musculaire n'est pas toujours catastrophique, leur pronostic mental est pEjoratif.
Les myopathies cong~nitales classiques d'expression foetale tardive Elles sont principalement les formes dominantes ~ pdndtrance variable, ou r6cessives li6es h l'X : myopathie bfitonnets, myopathie myotubulaire li6e h I'X.
L 'amyotrophie spinale Elle est li6e au gbne SMN [2], elle peut au maximum donner une s6quence d'akin6sie foetale grave avec arthrogrypose et hypoplasie pulmonaire. Ces formes sont constamment associ6es h une ddl6tion homozygote emportant au moins les exons 7 et 8 du g~ne. La gravit6 de certains ph6notypes, 6tendus aux fibres nerveuses sensitives ou aux structures c6r6belleuses, est probablement li6e l'implication de la copie centrom6rique de SMN ainsi que des gbnes contigus (NAIP, P44).
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LES SYNDROMES GI~NI~TIQUES CLASSIQUES AVEC GRANDE H Y P O T O N I E NI~ONATALE En rbgle, ils ne s'accompagnent ni de dEtresse li6e h la faiblesse musculaire, ni de d6formation arthrogryposique. La trisomie 21 est associ6e aux dysmorphies classiques. Le syndrome de Zellweger et autres anomalies majeures de la biogen6se peroxysomale comportent une hypotonie majeure, amenant h demander un dosage des acides gras ~ trbs longue chaine. Le syndrome de PraderWilli se r6v~le a la naissance par une hypotonie passive et active majeure, avec diminution de la force musculaire. La faiblesse peut ~tre telle qu'elle oblige ~ un gavage int6gral pendant plusieurs jours et peut se compliquer de d6formation articulaire distale. La coexistence de dysmorphies permet d'6voquer le diagnostic, qui peut &re confirm6 par la biologie. LES P A T H O L O G I E S PARTICULI~;RES A. LA PI~RIODE PI~RINATALE
Maladies purement neuromusculaires
Myopathies La plupart des vari6t6s r6cessives des myopathies et des dystrophies musculaires congdnitales peuvent donner lieu h une akin6sie foetale, de d6couverte n6onatale ou foetale tardive [3]. Certains cas sporadiques sont rapport6s h des anomalies multifocales du d6veloppement musculaire [4].
Myasth~nies Dans la forme la plus habituelle, dysimmunitaire, la maladie foetale est li6e h la transmission passive d'anticorps de la m6re, elle-mame myasth6nique. Exceptionnellement, la m~re en bonne sant6 peut d6velopper des anticorps dirig6s contre des idiotypes du r6cepteur l'ac6tylcholine spdcifiques du foetus. Les syndromes myasthdniques g6n~tiques bien caract6ris6s sont li6s des mutations sur les sous-unit6s du r6cepteur h l'ac6tyl choline, non seulement r6cessives (g~ne CHRNE principalement) mais parfois aussi dominantes (CHRNAI).
Neuropathies p~riph~riques isoldes Les neuropathies sensitivomotrices h6r6ditaires, d'expression foetale ne relbvent pas des formes habituelles, autosomiques dominants (CMTla, CMTlb, CMT2), mais constituent des entit6s h part, parfois autosomiques r6cessives [5], plus souvent sporadiques. Darts celles li6es h un trouble majeur de la my61inisation p6riph6rique, la recherche de mutations sur les prot6ines structurales majeures de la my61ine (PMP22, MPZ) reste n6gative, saul exception [6]. Quand bien m~me une mutation
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serait identifiEe, il faut se metier d'un hEtErozygotisme composite o?a l'autre allele resterait h caractEriser [7]. Certaines variEtEs f~etales d'amyotrophie spinale sont liEes h d'autres locus que SMN. La mieux caractErisEe donne lieu ~ une mort in utero [8].
Syndromes complexes avec anomalies de d~veloppement du SN Ces syndromes sont divers. L'atteinte neurog~ne n'y a pas forcEment EtE rapportde sous forme d'akindsie foetale, mais peut se dEvoiler au cours de la premiere enfance.
Malformations et lesions malaciques diffuses du n~vraxe L'association akinEsie foetale-anomalies de l'imagerie cErEbrale survient surtout de mani6re sporadique, mais certaines formes sont clairement familiales : anomalies hydrocEphaliques ou kystiques de la fosse cErEbrale postErieure, anomalies prEcoces de la gyration corticale (polymicrogyrie, oligogyrie, hypoplasie du chiasma optique, ectopies corticales) parfois associEes ~t des lesions porencEpbaliques. Les anomalies corticales ne doivent en rbgle pas 6tre considErEes comme la cause de l'akinEsie foetale, mais comme une invitation ~t rechercher d'autres lesions au niveau du tronc cErEbral et de la moelle. Dans quelques cas ol) surviennent en fin de grossesse des EvEnements malaciques majeurs et o0 la sequence a pu bEnEficier d'une documentation complbte, l'encEphalopathie multikystique s'avbre non pas une complication ultime de l'akinEsie fcetale, mais bien le tEmoin de lesions malaciques Etendues h la moelle 6pinibre, cause de l'akinEsie [9]. Parfois, les lesions peuvent survenir 61ectivement au niveau de la partie antErieure de la moelle (syndrome de l'art6re spinale antErieure), simulant un tableau d'amyotrophie spinale [ 10].
Syndromes monogEniques comportant un trouble du d~veloppement du SN pEriphErique Quelques syndromes comportent des atypies histogEnEtiques du nerf pEriphErique. Le g~ne DHH (desert hedgehog, famille des protEines hedgehog) intervient dans la diffErenciation gonadique mais aussi dans celle du neff pEriphErique. Une mutation faux-sens a 6t6 identifiEe chez un patient 46, XY prEsentant, outre une dysgEnEsie gonadique, une neuropathie particuliEre dominEe par une minifasciculation du neff. Le g~ne SOX10 code pour un facteur transcriptionnel de la famille Sry. Des mutations ont d'abord Et6 rapportEes dans le syndrome de Waardenburg type 4, puis, plus rEcemment, dans des phEnotypes voisins associant neuropathie congEnitale avec hypomyElinisation, pseudo-obstruction intestinale chronique, surditE congEnitale, micropolyfasciculation des troncs
nerveux [11]. Le gEne EGR2, responsable de rares cas de neuropathies dEmydlinisantes CMTI dominantes, devrait &re un bon candidat dans des syndromes comportant un trouble du dEveloppement du rhombencEphale associE une neuropathie congEnitale sEvbre, mais ceci reste spEculatif. D'autres syndromes mendEliens restent descriptifs, comme le syndrome d'hypoplasie pontocErEbelleuse de type 1, qui comporte une atteinte severe du motoneurone pEriphErique. Le syndrome d'Anderman associe une neuropathie sensitivomotrice, une agEnEsie du corps calleux et un retard mental; le syndrome MLFDN (congenital cataract facial dysmorphy neuropathy) est particulier ~ la population gitane bulgare. Plusieurs comportent une surditE, qu'il convient donc de rechercher dans tout tableau de neuropathie congEnitale, et parfois des anomalies cutanEes (syndrome de Brown-Vialetto-Van Laere, de Flynn Aird, de Groll-Hirschowitz). La raret6 de ces syndromes prEsumEs rEcessifs n'est pas propice ?a des Etudes de liaison.
Syndromes c~rdbromusculaires Dans les syndromes multisystEmiques, le syndrome d'akinEsie est gEnEralement lie h l'atteinte la plus pEriphErique, comme dans les syndromes cErEbromusculai-res: syndrome de Fukuyama (dystrophie musculaire congEnitale associEe ~t une malformation corticale de type pachygyrique), syndrome de Walker-Warburg (lissencEphalie type II et dystrophie musculaire). La dystrophie musculaire congEnitale liEe ~ un deficit en mErosine comporte occasionnellement des anomalies cErEbrales de type pachygyrie.
Akin~sies foetales d'origine non-neuromusculaire La limitation des mouvements f~etaux peut tirer son origine des tissus autres que le SN ou le muscle. Les entitEs les mieux caractErisEes sont celles qui touchent le tissu collagEnique et qui entra~nent conjointement une pathologie ostEoarticulaire ou cutanEe : variEtEs ultraprEcoces d'Ehler-Danlos, de <
Syndromes g~n~tiques avec arthrogrypose ou pt~rygium multiples d'origine obscure Plusieurs syndromes restent dEfinis par la description des anomalies cliniques congEnitales et le mode suppose de transmission. La cause de l'arthrogrypose y reste souvent obscure, ne serait ce que parce qu'elle est limitEe aux segments distaux et ne donne pas lieu ~ des Etudes histopathologiques dEtaillEes. Lorsqu'ils sont mendeliens, cer-
Le syndrome d'immobilit6 feetale. Des signes d'alerte au diagnostic 6tiopathogdnique
rains d e c e s s y n d r o m e s c o n n a i s s e n t d e s d 6 b u t s d e c a r a c tErisation g E n i q u e [12]. L e s m o i n s b i e n caractErisEs s o n t les akinEsies ~t d e b u t p r E c o c e , r a p i d e m e n t l & a l e s e t / o u a s s o c i 6 e s h d e s m a l f o r m a t i o n s c o m p l e x e s : p a r m i la q u i n z a i n e d e variEtEs d e s y n d r o m e s d e p t E r y g i u m m u l t i p l e dEcrits, a v e c d e s t r a n s m i s s i o n s variEes, a u c u n e n ' e s t b i o l o g i q u e m e n t dEfinie. CONCLUSION L ' a k i n E s i e f0etale n ' e s t q u ' u n s y m p t 6 m e d e r r i e r e l e q u e l se c a c h e n t d e tr~s n o m b r e u s e s entitEs. L e c l i n i c i e n doit t e n d r e v e r s u n d i a g n o s t i c le p l u s p r e c i s p o s s i b l e , p a r le p h E n o t y p e m a i s a u s s i p a r le g d n o t y p e , p a r f o i s e n s ' e f f o r qant d e c o n t r i b u e r h le caractEriser. N o n s e u l e m e n t d a n s les f o r m e s v i a b l e s , ofa la p r i s e e n c h a r g e sur le l o n g - t e r m e s e r a tr~s <
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