Les aspects cliniques de l'immunodéficience commune variable

REVUE FRAN~AISE

D ALLERGOLOGIE ET D'IMMUNOLOGIE CLINIQUE

Les aspects cliniques de I'immunod6ficience commune variable A. B E L L O U , G. K A N N Y , J.D. d e K O R W I N , D.A. M O N E R E T - V A U T R I N

R~SUM~

SUMMARY

A partir d'une revue g6n6rale de la litt6rature, les auteurs d6crivent les aspects cliniques, diagnostiques et th6rapeutiques de l'immunod6ficience commune variable (ICV). Ce d6ficit de l'immunit6 humorale est caract6ris6 par un groupe de syndromes h6t6rog6nes dans leur expression clinique et le type d'anomalie immunologique. L'anomalie majeure est li6e ~ un trouble de la production des immunoglobulinesG, A et/ou M par absence de diff6renciation du lymphocyte B quantitativement normal. Mais de nombreuses 6tudes exp6rimentales ont montr6 qu'il existait 6galement une atteinte fonctionnelle au niveau des cellules accessoires et des lymphocytes T. Le mode de transmission g6n6tique n'est pas encore connu mais certains auteurs ont rapport~ des cas familiaux. I1 n'y a pas de diff6rence en fonction du sexe et I'ICV peut survenir n'importe quel fige mais le plus souvent au cours de la deuxibme ou troisi6me d6cade. Le diagnostic positif est souvent pos6 avec retard, apr6s plusieurs ann6es d'6volution d'infections respiratoires basses, responsables de complications chroniques telles que bronchectasies ou fibrose pulmonaire. A l'inverse de l'agammaglobulin6mie li6e fi I'X, les malades atteints d'ICV prdsentent fr6quemment des manifestations gastroduod6nales (diarrh6e ou syndrome de malabsorption).

Clinical aspects of variable common immune deficiency. - On the basis of a general review of the literature, the authors describe the clinical, diagnostic and therapeutic aspects of variable common immune deficiency (VCID). This defect of humoral immunity is characterised by a group of syndromes which are heterogeneous in terms of their clinical manifestations and type of immunological abnormality. The major abnormality is linked to impaired production of immunoglobulins G, A and/or M by absence of differentiation of quantitatively normal B lymphocytes. However, many experimental studies have shown the concomitant existence of a functional anomaly of helper cells and T lymphocytes. The mode of genetic transmission is not yet known but certain authors have reported familial cases. There is no gender-related difference and VCID may occur at any age though most often during the second or third decades. A positive diagnosis is often made late, after several years of lower respiratory tract infections, responsible for chronic complications such as bronchiectasis or pulmonary fibrosis. In contrast to X-linked agammaglobulinemia, VCID patients often have gastrointestinal symptomatology (diarrhea or malabsorption syndrome). The incidence of solid or lymphoid neoplasmas is abnormally higher than that of the general population, as is the onset of autoimmune diseases. Apart from appropriate treatment of infections and the prevention Of bronchiectasis, the treatment of VCID remains substitutive and uses immunoglobulins injected intravenously, enabling avoidance of the chronic respiratory complications which are responsible for the majority of deaths.

L ' i m m u n o - a l l e r g o l o g u e est c o u r a m m e n t c o n f r o n t 6 a u p r o b l 6 m e d ' i n f e c t i o n s r 6 c i d i v a n t e s , le p l u s s o u v e n t d e s v o i e s a 6 r i e n n e s h a u t e s et b a s s e s . II a c e r t e s 6t6 m o n t r 6 q u e le t e r r a i n a t o p i q u e f a v o r i s e le c a r a c t 6 r e r 6 c i d i v a n t d e s i n f e c t i o n s O R L et b r o n c h o p u l m o n a i r e s [8, 64], m a i s b i e n d ' a u t r e s c a u s e s s o n t possibles, en p a r t i c u l i e r des d6ficits i m m u n i t a i r e s . Si c e r t a i n s d ' e n t r e e u x s o n t r e s p o n s a b l e s , dos le p r e m i e r m o i s , d ' i n f e c t i o n s s6v~res et s o n t

d o n c d i a g n o s t i q u 6 s p a r les p 6 d i a t r e s , il e x i s t e u n e vari6t6, l ' i m m u n o d 4 f i c i e n c e c o m m u n e v a r i a b l e (ICV) q u i p e u t p a s s e r i n a p e r ~ u e p e n d a n t d e s a n n 6 e s . D ' a u t r e p a r t , il s ' a g i t d u p l u s c o u r a n t d e s d6ficits. L ' I C V est u n d 6 f i c i t de l ' i m m u n i t 6 h u m o rale (DIH) caract6ris6 p a r u n t r o u b l e de la prod u c t i o n d ' i m m u n o g l o b u l i n e s d o n t l'6tiologie reste i n c o n n u e . L ' a n o m a l i e m a j e u r e se s i t u e a u n i v e a u

Service de M4decineD, M6decineInterne, ImmunologicCliniqueet Allergologie, CHU, H6pital de Brabois, 54511 VAND(EUVRE-LI~SNANCYCEDEX. Tir4s h part : Dr A. Bellou, adresse ci-dessus.

BELLOUA., KANNYG., KORWlNJ.D.de, MONERET-VAUTRIN D.A. - Les aspects cliniques de rimmunod6ficience commune variable, Rev. fr. Allergol., 1994,34 (6), 515-522. © Expansion Scientifique Franfaise, 1994

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de la diff6renciation du lymphocyte B (LB), l'6tape de prolifdration 6tant normale. Mais il a 4t6 6galement identifi6 des anomalies fonctionnelles des cellules accessoires et des lymphocytes T. Le mode de r6vSlation clinique est surtout domin4 par la survenue d'infections rdcidivantes et de manifestations gastroduod6nales/t type de diarrh6e ou de s y n d r o m e de malabsorption. Les n6oplasies solides et lymphoides, de marne que les maladies auto-immunes sont retrouv6es avec une fr6quence anormalement 61ev6e. A partir d'une revue gSn4rale de la littSrature, les auteurs dScrivent les manifestations cliniques vari6es rSv61ant une ICV et auxquelles l'immunoallergologue pourra ~tre confront4.

DI~FINITION ET ASPECTS t~PIDI~MIOLOGIQUES En 1952, Bruton rapportait la premihre observation d'agammaglobulin6mie cong6nitale liSe ~t l'X (AGX) chez un jeune gargon fig6 de 4 ans et demi ayant des infections bact6riennes r6cidivantes s6vhres [ 12]. Deux ann6es plus tard, apparaissaient les premibres publications d'hypogammablobulin6mie acquise survenant chez l'adolescent ou l'adulte [5, 35, 63, 68, 71, 85, 91]. Plusieurs terminologies ont 6t4 utilis4es p o u r caract6riser ce DIH : h y p o g a m m a g l o b u l i n 6 m i e acquise, hypogammaglobulin6mie de l'adulte ou dysgammaglobulin6mie, mais nous retiendrons le terme plus rScent et plus pr6cis d'immunod6ficience c o m m u n e variable (ICV) [73]. I1 s'agit en fait d'un groupe de syndromes h6t6roghnes caract6risSs par un trouble de la production d'immunoglobulines (IgG, IgA et/ou IgM) [20, 90]. Le d6ficit immunitaire (DI) est majeur au niveau des LB qui sont n o r m a u x quantitativement, ~t l'inverse de I'AGX oh il n'y a pas de LB matures. Mais il existe 6galement des anomalies fonctionnelles des lymphocytes T, surtout chez les malades ayant des anomalies B sSvbres [ 13, 21 ]. I1 a 6galement 6t4 dScrit des anomalies au niveau des cellules accessoires [25, 26]. La plupart des cas d'ICV sont sporadiques. Des cas familiaux ont 4t6 rarement d6crits avec identification d'anomalies localis6es entre les antig~nes de classe II et III du syst6me HLA sur le chromosome 6 dont la signification reste mystSrieuse [37, 44]. L ' h y p o g a m m a g l o b u l i n 6 m i e est variable d'un malade ~t l'autre et dans le temps chez un m 6 m e malade. La capacit6 de synthStiser des anticorps est 6galement variable et dissociSe (normale pour certains antig6nes, faible ou nulle pour d'autres).

L'incidence de I'ICV est variable selon les auteurs : 6 g 12 cas pour 1 million de naissances [10, 67], l'ensemble des DI primaires reprSsentant 14 89 / 1 000 000 naissances [10, 27, 38, 43, 67]. La pr6valence est estimSe ~ 1/50 000 ~ 1/200 000. C'est la deuxi6me cause de DIH apr6s le d6ficit isol6 en IgA [28]. Elle peut survenir ~ n'importe quel fige mais le plus souvent au cours de la deuxi6me ou tl~oisi6me dScade [4, 40]. Dans une sSrie de 247 malades atteints d'ICV, Hermaszewski et Webster retrouvent une distribution biphasique avec un pic entre 1 et 5 ans et 16 et 20 ans [42]. I1 n'y a pas de pr6dilection en fonction du sexe, le sex-ratio est 6gal ?a 1 [73]. I1 est difficile d'6tablir avec pr6cision le m o m e n t du diagnostic car le d6but des sympt6mes est souvent insidieux. Le dSlai entre l'apparition des sympt6mes et le diagnostic positif est en moyenne de 12 ans [10, 67], expliquant la survenue des complications chroniques au niveau respiratoire et des n6oplasies. L'expression clinique de I'ICV est domin6e par les infections r6cidivantes des voies a6riennes basses et hautes (pneumopathies puis sinusites, otites moyennes et mastoidites), une augmentation de l'incidence des maladies auto-immunes et des tumeurs malignes. La mortalit6 n'est pas n4gligeable (24 fi 30 % des cas) [40, 42], li6e aux pneum o p a t h i e s et/ou maladies chroniques pulmonaires et aux n6oplasies.

ASPECTS CLINIQUES Infections r6cidivantes La survenue d'infections r6cidivantes s6vhres, particuli6rement au niveau des voles a6riennes hautes et basses, doit attirer l'attention de l'immuno-allergologue et l'amener ~ rechercher un d6ficit de l'immunit6 humorale, une ICV en l'occurence. La frSquence et la gravit6 de ces infections sont variables d'un malade ~t l'autre et corrS16es avec la dur4e d'6volution de I'ICV. Darts une sSrie de 247 ICV, H e r m a s z e w s k i et Webster dSnombrent 93,9 % d'infections respiratoires basses et 72 % de sinusites chroniques et/ ou d'otites m o y e n n e s [42]. H e r m a n s et coll. retrouvent 86 % de pneumopathies dans une s6rie de 50 ICV, 68 % et 18 % des malades ont f a r respectivement un ~ dix 6pisodes infectieux et dix ou plus [40]. Leurs complications sont fr6quentes et constituent la premi6re cause de mortalit6. Elles sont li6es ~ la survenue de bronchectasies, d'at61ectasies chroniques et de fibroses pulmonaires pouvant 6voluer vers le coeur pulmonaire chronique Rev.fr. Allergol., 1994, 34, 6.

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ou l'insuffisance respiratoire chronique [20, 23, 40, 42, 86].

Pathologie gastro-duod6nale

28 % des malades de Hermans et coll. ont une bronchite chronique li6e fi des bronchectasies dont plus de la moiti6 a subi une lobectomie [40]. L'augmentation de l'incidence des bronchectasies est 6galement retrouv6e par H a u s s e r et coll., et Watts et coll. [39, 86].

Pathologie infectieuse

La pr6cocit6 du diagnostic de I'ICV et la mise en route du traitement par gammaglobulines ainsi qu'une antibioth6rapie adapt6e et prolong6e r6duisent la fr6quence de ces complications chroniques pulmonaires [78]. A c6t6 des infections respiratoires, I'ICV peut se manifester par des septic6mies, des m6ningites et des infections r6cidivantes de la peau, du tractus urinaire et des articulations [4, 40]. Les germes les plus fr6quemment rencontr6s sont des bact6ries encapsuldes, ~t croissanee extracellulaire ;

Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae et autres streptocoques pyog6nes [4, 9, 17, 39, 40]. Mais on peut retrouver du Staphylococcus aureus ou des bacilles fi Gram n6gatif dont le bacille p y o c y a n i q u e [40]. Ces infections bact6riennes sont directement li6es au d6ficit de production des anticorps, surtout les IgG qui constituent les opsonines majeures des fluides extracellulaires et j o u e n t un r61e primordial dans les mdcanismes de d6fense de l'h6te. Plus rarement ont 6t6 d6crites des infections ~t mycobact6ries, Pneurnocystiscarinii et ~t levures, tdmoignant de l'existence d'un trouble de l'immunit6 cellulaire associ6e g I'ICV [73]. Les malades atteints d'ICV tolbrent normalement les infections virales mais quelques exceptions existent. Des infections ~ herpbs-varicellezona surviennent chez 1/5 des malades avec ICV [40], ce qui repr6sente une fr6quence anormale de r6activation virale chez des sujets jeunes. Des infections sdvbres /t Herpbs simplex virus et ~t Cytom6galovirus ont 6t6 6galement rapport6es [30, 76]. Un syndrome inhabituel comportant des infections s6v6res ~t Ent6rovirus a 6t6 d6crit chez des malades ayant un d6ficit primaire de l'immunit6 humorale [56]. Ce type d'infection survient plus f r 6 q u e m m e n t au cours de I'AGX mais quelques cas ont 6t6 bien document6s dans I'ICV. Le virus pathog6ne le plus souvent isol6 dans le liquide c6phalorachidien est l'Echovirus de type 11. Ce syndrome se manifeste classiquement p a r une m6ningoenc6phalite progressivement chronique et 6voluant vers le d6cbs. Des manifestations extraneurologiques sont possibles en rapport avec la diss6mination du virus et incluent de la fi6vre, un s y n d r o m e , dermatomyosite like ,,, cedbme, rash cutan6 et h6patite. Dans quelques cas, ces manifestations peuvent pr6c6der les signes neurologiques. Rev. fr. Allergol., 1994,34, 6.

Les manifestations digestives survenant chez des malades atteints d'ICV sont domin6es par les diarrh6es chroniques ou rdcidivantes. Leur fr6quence est estim6e ~ 60 % par H e r m a n s et coll. [40]. En c o m p a r a n t deux groupes de malades, avec et sans diarrh6e, il n'est pas retrouv6 de diff6rence significative entre le ddlai du diagnostic positif et la dur6e de l'6volution de I'ICV. De mSme, il n'y a pas de diff6rence entre le d6ficit de production des immunoglobulines et la susceptibilit6 aux infections r6cidivantes respiratoires [40]. Le m i c r o - o r g a n i s m e le plus f r d q u e m m e n t en cause est Giardia intestinalis (Lamblia) [2, 3, 40, 42, 88]. Le syndrome diarrh6ique se complique souvent de diarrh6e chronique avec malabsorption et amaigrissement. L'aspiration duoddnale ou j6junale, voire la biopsie duod6nale, sont les m6thodes les plus fiables p o u r isoler le parasite retrouv6 6galement ~ l'6tat de kyste ou de trophozo'fte dans les selles. Le traitement est souvent long et comporte du m6tronidazole. A c6t6 de ces lambliases, une diarrh6e ~t Salrnonelles, Shigelle ou Campylobacter est possible. Plus r6cemment, il a 6t6 d6crit d e s infections digestives/t Dysgonic fermenter-3 au cours de I'ICV alors qu'il n'avait jamais 6t6 incrimin6 en pathologie humaine [82]. Ce germe isol6 dans les selles est un petit coccobacille 5 Gram n6gatif anadrobie facultatif et se ddveloppe en colonies apr6s deux g trois jours d'incubation fi 35 ° C dans des plaques d'agar contenant de la cfifop~razone et de la vancomycine. Ces colonies sont habituellement non h6molytiques. I1 doit 0tre recherch6 syst6mat i q u e m e n t dans les cas de diarrh6es aiguOs ou chroniques rest6es sans 6tiologie car un traitement antibiotique de six semaines permet d'obtenit la gu6rison.

Pathologie ndoplasique L'incidence des cancers du tractus gastro-intestinal est a n o r m a l e m e n t augment6e au cours de I'ICV [29, 40, 51, 80, 83]. Dans une 6tude prospective portant sur 220 ICV, Kinlen et coll. retrouvent 14 t u m e u r s malignes dont 7 cancers de l'estomac. Ils estiment que l'incidence est 50 fois plus importante dans I'ICV que dans la population g6n6rale [51 ]. H e r m a n s et coll. d6nombrent 4 cancers de l'estomac parmi 50 ICV [40]. L'achlorhydrie gastrique semble 8tre le facteur de risque majeur, de mSme que le d6ficit immunitaire [51, 80, 88].

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Autres pathologies Le syndrome de malabsorption intestinale est un des motifs fr6quents de ddcouverte d'une ICV [32, 40, 45, 60, 73, 83]. L'aspect histologique ressemble h une maladie ccetiaque avec aplatissement des microvillosit6s, infiltration lymphocytaire de la lamina propria mais il n'y a pas de plasmocytes. L'4tiologie des ces malabsorptions n'est pas claire, le r6gime pauvre en gluten, les antibiotiques, les corticoides ou les gammaglobulines n'ont pas d'effet. Une h4patom4galie ou une splOnom6galie iso16es peuvent r4v4ler une ICV [42]. Enfin, il a 6t6 rapport6 une augmentation de la fr6quence des maladies inflammatoires du gr61e (maladie de Crohn et rectocolite ulc6ro-h4morragique) [73].

D6sordres lymphoprolif6ratifs Les malades atteints d'ICV ddveloppent fr6quemment des d6sordres lymphoprolif4ratifs d'expression clinique varife. La fr6quence des lymphomes malins est augment6e. Kinlen et coll. 6valuent une incidence 30 lois sup6rieure a celle retrouv6e dans la population g6n6rale [51]. Dans une s6rie de 98 ICV, Cunningham-Rundles et coll. retrouvent 7 lymphomes survenant tous chez des femmes, repr4sentant une incidence 400 fois sup6rieure ~ la population g6n6rale [ 19]. La localisation de ces lymphomes est surtout gastrique, intestinale, colique ou rectale. Ce sont habituellement des lymphomes de type B, de haut grade et fr6quemment extraganglionnaires [15, 31, 46, 52, 58]. Le processus oncog6nique lymphomateux n'est pas connu [49, 50]. Les facteurs oncog6niques d6pendent probablement d'anomalies de la surveillance immunitaire vis-a-vis du processus malin [40, 50, 84]. L'augmentation des infections virales au cours des 6tats d'immunod6ficience induisant des prolif4rations lymphoides malignes est un facteur bien connu [52]. Le virus Epstein-Barr par exemple peut induire une prolif6ration polyclohale excessive et favoriser la s61ection d'un clone malin par mutation ou modification de l'expression oncog4nique. I1 a 6t6 not4, au tours de I'ICV, une augmentation de l'incidence et de la s6v6rit6 des infections virales dont l'Echovirus [56]. Mais le lien direct avec l'induction de la formation de lymphome n'est pas d6montr4 [24]. A c6t4 de ces lymphoprolif6rations malignes, il a 4t6 d6crit des prolif6rations b6nignes au niveau du tractus gastro-intestinal.

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Sander et coll. distinguent l'hyperplasie lymphoide folliculaire oh la structure ganglionnaire est pr6serv6e et l'hyperplasie lymphoide atypique oh le ganglion est infiltr6 par des lymphocytes polymorphes pouvant simuler un lymphome malin. Mais l'6tude immuno-histochimique et du r6arrangement des g6nes des r6cepteurs T et B par Southern Blot 61imine une prolif6ration monoclonale [70]. L'hyperplasie lymphoide nodulaire (HLN) est retrouv6e chez 20 % des malades atteints d'ICV [2, 6, 15, 41]. I1 s'agit d'une hyperplasie polyclonale folliculaire r6active alt6rant la lamina propria de l'intestin gr4le et/ou du c61on, constitu4e de multiples nodules d'agr6gats lymphoides. La signification de cette prolif6ration n'est pas claire, il pourrait s'agir d'une expression morphologique d'une r4ponse immune locale ~ une stimulation antig6nique r6p6t6e [1, 33, 65, 87, 88]. Pour cerrains auteurs, il existerait une relation cytogfnftique entre HLN et lymphome malin de l'intestin gr41e [24, 33, 53, 61].

Maladies auto-immunes Les maladies auto-immunes ont une fr6quence estim6e 5 20 % au cours de I'ICV [4, 20, 40, 42]. Elles atteignent surtout la femme. L'an6mie h6molytique auto-immune et le purpura thrombop6nique idiopathique sont les deux manifestations auto-immunes les plus fr4quentes [4, 40]. Des neutrop6nies ont 6t6 d6crites avec pr6sence d'anticorps anti-granulocytes [4, 89]. La survenue de ces cytop6nies auto-immunes semble paradoxale puisque les malades atteints d'ICV ne sont pas capables de produire des anticorps dirig6s contre les bact6ries mais conservent la capacit6 de produire des auto-anticorps contre les cellules sanguines. Le traitement est difficile, la corticoth6rapie, les immunosuppresseurs et la spl6nectomie risquent d'aggraver le d6ficit immunitaire et favoriser les infections r6cidivantes. Leickly et Buekley rapportent l'efficacit6 des immunoglobulines dans un cas d'ICV associ6e ~ une an6mie h6molytique auto-immune [55]. L'an6mie de Biermer est fr6quemment rencontr6e (10 % des cas) et doit faire 6voquer syst6matiquement une ICV chez un jeune adulte [81 ]. D'autres manifestations auto-immunes ont 6t6 d6crites : polyarthrite rhumatoide, syndrome de Gougerot-Sj6gren, cirrhose biliaire primitive, h6patite chronique active, sarcoi'dose, dysthyroYdie [11, 17, 20]. Certains malades d6veloppent un lupus 6ryth4mateux diss6min6 (LED) [7, 18, 34, 75, 77, 79]. Cette association morbide est int6ressante car les Rew fr. Allergol., 1994, 34, 6.

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deux pathologies r6sultent d'anomalies fonctionnelles du LB. Dans le LED, il existe une activit6 excessive des LB aboutissant ~ une hypergammaglobulin6mie et ]a formation d'auto-anticorps. Tousles patients ayant un LED ont vu leur diagnostic pos6 avant celui d'ICV et la majorit6 a 6t6 trait4e par immunosuppresseurs. I1 est difficile de savoir si le LED ou la th6rapie immunosuppressive sont la cause primaire de I'ICV chez ces malades.

Manifestations cliniques diverses Des arthrites septiques ont 6t6 rapport6es par quelques auteurs [48, 73]. Le germe en cause peut 6tre une bact4rie encapsul6e ou un mycoplasme. Les m6canismes pathog6niques ne sont pas clairs. I1 faut noter que les immunoglobulines inject6es par vole intraveineuse ne contiennent pas d'anticorps anti-mycoplasmes. Des arthrites aseptiques 5 type d'oligoarthrites ou de polyarthrites sont 6galement possibles [54]. La pathologie oro-faciale est relativement fr4quente au cours des ICV, se traduisant par des ulc6res r6cidivants, une candidose du palais, une hypoplasie de l'6mail [62], une augmentation des caries et p6ri-odontopathies [16, 66]. On peut 6galement citer les manifestations cutan6es associ6es ~ I'ICV : ecz6ma, vitiligo, alop6cie, psoriasis, dermatite herp6tiforme, icthyose, synd r o m e de Stevens-Johnson et carcinome spinocellulaire [36, 42]. Enfin, Ohkubo et coll. rapportent une observation associant une ICV et une glom6rulon6phrite membrano-prolif6rative [59].

I~TAPES DU DIAGNOSTIC POSITIF ET TRAITEMENT L'immuno-allergologue devrait suspecter syst6m a t i q u e m e n t un d6ficit immunitaire devant tout patient se pr6sentant avec des infections r6cidivantes de la partie haute et basse du tractus respiratoire. Cette orientation diagnostique sera poursuivie apr6s avoir 61imin6 d'autres conditions pouvant pr6disposer ~ c e s infections ; l'allergie, des anomalies anatomiques avec pi6geage microbien, des troubles de la fonction ciliaire, une mucoviscidose... I1 est rappel4 les autres causes d'hypogammaglobulin6mie qui int6ressent surtout les p6diatres. L'hypogammaglobulin6mie transitoire du nourrisson prolonge l'hypogammaglobulin6mie physiologique survenant entre le deuxi~me et le quatri~me mois, pouvant s'4tendre la deuxi6me ou troisi~me ann6e de la vie. Les d6ficits de l'immunit6 humorale avec hyper-IgM Rev. fr. Allergol., 1994, 34, 6.

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sont caractfris6s par une diminution des concentrations s6riques d'IgG, IgA, IgE et une augmentation des IgM. Les infections respiratoires r6cidivantes apparaissent/~ partir de l'fige de un an. L'hypogammaglobulin6mie associ6e au t h y m o m e peut se manifester c o m m e une ICV sur le plan clinique. Les immunoglobulines s6riques sont tr6s diminu6es et il n'y a pas de r4ponses anticorps vis~t-vis d'antig6nes sp6cifiques. On la distingue de I'ICV par l'absence de pr6-LB dans la moelle osseuse et de LB p6riph6riques. Le brian immunitaire des infections r4cidivantes comporte le dosage des immunoglobulines (G, A, M, E), du compl4ment ainsi que des sous-classes d'IgG. La diminution du taux global des immunoglobulines permet de diff6rencier I'ICV du d6ficit en sous-classes d'IgG off le taux est normal. L'aspect qualitatif du trouble i m m u n i t a i r e sera appr6ci6 par l'4tude de la r6ponse IgG ~ une immunisation avec des prot6ines et polysaccharides bact6riens (polysaccharides p n e u m o c o c ciques ; toxine t6tanique). On mesurera avant et quatre ~ six semaines apr6s immunisation le titre des anticorps. Une a u g m e n t a t i o n du titre de quatre lois le taux initial indique que la r6ponse est normale. Le problbme des r6ponses anticorps aux virus est real connu. L'appr6ciation la plus fine du d6ficit imrnunitaire dans I'ICV reste du domaine de la recherche (anomalies de la fonction B, T et des cellules accessoires). L'dtude des sous-populations lymphocytaires peut 4tre r6alis6e en routine mais les anomalies retrouv6es dans I'ICV sont plus fonctionnelles que quantitatives. Outre les traitements adapt4s des infections et la pr4vention des bronchectasies, le traitement de I'ICV n'est actuellement que substitutif. L'indication d'un traitement par immunoglobulines sera discut6e non pas erl fonction du taux d'IgG mais en fonction de la fr6quence et de la s4v6rit6 des infections, plus qu'en fonction de l'incapacit6 5 r6pondre ~ une immunisation. La posologie propos6e sera de 300 ~ 600 mg/kg, toutes les quatre semaines, permettant d'obtenir un taux d'IgG sup6rieur ou 6gal ~ 5 g/1 [73]. Le taux d'IgG de s6curit6 doit Otre de 200 fi 400 mg/dl, quatre semaines aprbs le traitement. Les accidents anaphylactiques graves sont devenus tr6s rares. Ils sont classiquement attribu6s/t une immunisation anti-IgA. Ce risque est du reste plus marqu6 dans les d6ficits totaux en IgA que dans I'ICV. Actuellement, certaines Ig intraveineuses contienn e n t moins de 1,6 ng/ml d'IgA (tableau I). Les effets secondaires mineurs non anaphylactiques (fi6vre, myalgies, naus6es, vomissements...) disparaissent h l'arr6t de la perfusion. Le ralentissement du d6bit d'injection suffit souvent ~ en pr4venir la r6apparition. La transmission d'agents viraux par les Ig intraveineuses, particuli6rement le virus de l'h6pa-

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520 TABLEAU I. - l m m t m o g l o b u l i n e s

Nora Endobulines®

Immunoglobulines h u m a i n e s polyvalentes intraveineuses ®

humaines

Laboratoire Immuno

Biotransfusion

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- Fractionnement 5 l'~tbanol - A pH4 - Avec traces de pepsine

- Contre-indication en cas de d6ficit en IgA

* Aux U.S.A., h u i t pr6parations d ' i m m u n o g l o b u l i n e s intraveineuses sont disponibles : Gamimune-N, Sandoglobulin, G a m m a g a r d (0,4 ~t 1,9 ng/ml d'IgA), I v e e g a m (Endobulines®), Venoglobulin-I, Venoglobulin-S, Polygam, G a m m a r IV [73].

tite B, a 6t6 occasionnellement rapport6e avant l'institution d'une s61ection des donneurs [47]. I1 a 6t6 publi6 quelques observations de transmission du virus de l'hdpatite C (VHC) avec certaines pr6parations d'Ig, il n'y a plus de risque a priori avec les autres pr6parations [22, 69]. Enfin, aucun cas de transmission du virus VIH n'a 4t6 rapport6 [ 14]. Les techniques modernes de fractionnement des Ig permettent d'obtenir une inactivation des principaux virus pathog6nes p o u r l'homme. En France, deux types d'Ig intraveineuses sont disponibles : les Ig humaines polyvalentes intraveineuses et l'Endobuline ®. Ces Ig sont pr6par6es partir de pools de plasma humains test6s par les taux d'aminotransf6rase, ils sont antig6nes HBs n6gatifs, anticorps VIH1 et VIH2 n6gatifs ainsi qu'anticorps VHC n6gatifs. L'introduction des immunoglobulines intraveineuses a permis d'am61iorer la prise en charge th6rapeutique des malades atteints d'ICV. Dukes et coll. cornparent le nombre de pneumopathies par an, avant et apr6s traitement par gammaglobulines et antibioth6rapie intermittente dans un

groupe de 55 ICV. Les r6sultats sont parlants : 69 % des malades ont fait deux ou plusieurs pneumopathies par an avant le traitement et seulement 22 % apr6s [23]. Pourtant, certains patients continuent d'avoir des infections r6cidivantes et d6veloppent d'autres manifestations cliniques telles que maladies auto-immunes et cancer. I1 est clair que le traitement id6al serait la reconstitution du syst6me immunitaire d6fectueux. La th6rapie gdnique ne peut ~tre qu'une perspective encore lointaine p u i s q u e les anomalies gSniques pr6disposant h I'ICV ne sont pas encore clairement d6finies. L'approche th6rapeutique par les cytokines est une voie int6ressante puisque certains mod61es expSrimentaux in vitro ont montr6 la possibilit6 de restaurer la s6cr6tion d'immunoglobulines chez certains malades atteints d'ICV

[13]. Enfin, il a 4t6 rapport6 le r61e b6n6fique de la cim6tidine sur la production d'immunoglobulines dont le mScanisme d'action serait une r6duction de l'activit6 suppressive des lymphocytes T8 qui est augmentde chez certains malades [72].

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