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Paludisme
M~d Mal Infect. 1992 ; 22 : 383-4
EDITORIAL Paludisme A. BOURGEADE*
les cliniciens du paludisme, les cinquante derni~res armies ont ~t~ celles de ressor puis du d~clin p our de la chloroquine. La quinine, quant ~ elle, n'a cess~ de confirmer son r01e essentiel pour le traitement du paludisme grave, mais, de-ci de-la, les h~matozoaires lui sont un peu moins sensibles. Tr~s peu de molb~cules sont venues au secours de ces 2 vedettes de la lutte anti-palustre. La m~floquine et rhalofantrine, mises ~ notre disposition au cours des ann~es 80, voient leurs indications limit~es par le souci d'en sauvegarder l'efficacit~ (en ~vitant qu'elles induisent des r~sistances) et de limiter la survenue de leurs effets indb.sirables. L'amodiaquine, amino-4-quinol(~ine (A-4-Q) proche de la chloroquine, n'est plus utilis~e en prophylaxie a cause justement d'effets nocifs graves d~cel~s vingt ans apr~s sa raise en circulation ~ la faveur d'une forte augmentation de son utilisation ; l'int~ret de son usage ~ titre curatif, comme alternative ~ la chloroquine, suppose des r~sistances in,gales vis-a-vis des A-4-Q. La sulfadoxinepyrim~thamine, qui n'est pas recommand~e en prophylaxie a cause des accidents de toxidermie qu'elle peut entrahaer, reste en milieu tropical un produit int~ressant pour le traitement du paludisme non grave b~P. falciparum, ~ condition que le parasite lui air conserv~ sa sensibilitY, ce qui n'est pas certain dans les zones de multi-r~sistance. D'une fa¢on g~n~rale, on peut consid~rer que sans emploi rationnel, tout antimalarique porte en lui, a plus ou moins long terme, les sources de son futur ~chec. La mise au point d'un antimalarique est une oeuvre de Iongue haleine. Une meiUeure connaissance des modes d'action et des m~canismes de r~sistance des hb.matozoaires permettrait s~rement d'acc~l~rer leur mise au point ou de prolonger leur existence. C'est ~ quoi se consacrent les chercheurs depuis une dizaine d'ann~es. La chloroquine far surtout robjet de leurs travaux. On sait maintenant qu'elle agit en inhibant, ~ l'int~rieur du parasite intra-~rythrocytaire, les proc~d~s de polym~risation qui visent d~toxifier et rendre insoluble les produits de d~gradation de l'h~moglobine (7) ; le parasite trouve la parade en acc~l~rant la fuite de la chloroquine qui l'a p~n~tr~, l'empechant de s'y maintenir ~ une concentration efficace. Ces connaissances n'ont pas encore de consequences pratiques, mais elles ouvrent la voie ~ de nouvelles d~couvertes d'of~ na~tront sans doute les applications th~rapeutiques de demain. Pour rinstant, que faire pour ~chapper aux consequences de la progression, qui semble ineluctable, des r~sistances ? D'abord, respecter au mieux les recommandations formul~es pour la prevention de la maladie. Les voyageurs ou expatri~s des r~gions temp~r~es doivent remettre en honneur la protection anti-vectorielle, modemis~e ~ la lumi~re des progr~s faits dans la connaissance de ractivit~ des anopheles et dans rutilisation des insecticides et des r~pulsifs ; c'est la mesure essentielle, lls se soumettront ~ une chimioprophylaxie si le risque d'impaludation est r~el. Au M~decin de leur donner toutes les indications a c e sujet, sur son utilitY, sur ses modalit~s. Cela suppose, bien scar, la rencontre entre le Voyageur et le M~decin, mais aussi l'information r~guli~re et pertinente de ce demier, aussi bien en ~pid~miologie qu'en th~rapeutique. Aucune m~thode de prevention n'offrant une garantie absolue de succ~s, le Voyageur dolt aussi se faire expliquer les premiers sympt0mes de paludisme, ceux qui le conduiront ~ consulter sans tarder et a mettre, si n~cessaire, le M~decin sur la voie du diagnostic. Les circonstances pourront justifier un auto-traitement, s'il se trouve en pays d'end~mie et s'il lui est impossible d'y trouver en temps utile le diagnostic et le traitement qui s'imposent. Pour ce faire, il emportera avec lui un "traitement de rb.serve", dont lui seront expliqu~es les modalit~s et les limites. Tous ces principes sont plus simples ~noncer qu'~ mettre en oeuvre, lls devraient pourtant permettre d'~viter les comportements inadapt~s, * Service des Maladies exotiques, H6pital Houphouet-Boigny, 416 chemin de la Madrague-Ville, F-13015 MarseiUe.
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les th~rapeutiques retardaes et difficiles, telles qu'elles apparaissent dans plusieurs des observations relat6es clans ce num6ro. On y trouve, diversement associ6s, les ingr4dients traditionnels des paludismes graves : n~gligence de la protection anti-vectorielle, chimio-prophylaxies absentes ou inad4quates, retards/~ la consultation ou au traitement. Darts une observation, r6volution a ~t~ fatale. Ce serait le cas de 1 a 2 % de h a s paludismes d'importation. Des signes neurologiques, une insufflsance r4nale, une d4tresse respiratoire, une coagulation intravasculaire diss4min~e, sont les tableaux cliniques les plus redout@s, pas forc@ment en rapport avec une tr~s forte parasit~mie p(~riph~rique. La gu6rison des paludismes graves n~cessite ie recours a une perfusion de quinine [avec une dose de charge, dont refficacit4 clinique est d~montr~e (3)], ainsi qu'~ route mesure symptomatique impos4e par les complications. C o m m e des travaux r~cents laissaient supposer rintervention du tumor necrosis factor (TNF) dans la pathog4nie des paludismes graves (6), l'idb.e a ~t~ avanc4e que l'on pouvait utiliser un anti-TNF (en roccurence la pentoxifylline) pour am41iorer le pronosti¢ (4). Cette idle semble pr(~matur~e, car le taux de TNF n'est pas obligatoirement en rapport avec la symptomatologie ou la gravit6 du paludisme. Uune des observations pr~sent~es en t6moigne. Ces observations appeUeraient de nombreux autres commentaires. Citons par exemple, pour leur raret~ et leur nouveautG les faits qui concernent un cas de fi~vre bilieuse h~moglobinurique (I=BH) d4clench4e par la m4floquine chez un sujet atteint de paludisme visc4ral 4volutif (PVE) et familier des prises de quinine. Ils am~nent ~ s'interroger sur la conduite a tenir vis-a-vis du PVE si P. falciparum est r@sistant aux A-4-Q. La FBH n'est pas qu'une forme historique du paludisme ! Le cas rapport@ d'urticaire l'halofantrine, princeps selon l'auteur, m6rite aussi l'attention. Un prurit ~ cette mol6cule, sans @tre aussi fr4quent que celui que ran peut rattacher a la chloroquine, est d~ja connu. Des observations r~centes du Nigeria, montrent qu'il est cart414 au prurit a la chloroquine, tout en @tant mains frequent ; il peut s'observer aussi bien chez des sujets impalud4s que chez des sujets indemnes de paludisme (2). La pathog@nie de ces prurits est real connue. Pourquoi ne seraient-ils pas li@s a d'autres actions antiparasitaires des antimalariques [comme, par exemple, raction antifilaricide de la chloroquine r ~ c e m m e n t observ4e en Equateur sur O n c h o c e r c a v o l v u l u s (5)] ? Que faut-il enfin p e n s e r des r4versibilit@s des r4sistances de P. falciparum d@s lors que cesse la pression th6rapeutique qui les a induites ? Cette r~versibilit~ avait d6ja @t~ sugg~r~e (et tr~s discut4e) ~ propos de la chloroquine au Vietnam. G. Fadat et coll. en reparlent ~ propos de ramodiaquine au Cameroun, montrant que de 1989 1990, un pourcentage non n~gligeable d'isolats a retrouv~ une sensibilit4 satisfaisante ~ ce produit. A propos de ces m~mes r@sultats, des auteurs parisiens incitent a la prudence clans une r@cente lettre au L a n c e t ; ieur exp@rience se fonde sur un recrutement different et des r~sultats mains favorables de tests in vitro (1). I1 est difficile de conclure car les ~chantillons des uns et des autres ne sont pas comparables. Sila r6version 6tait r(~elle, ce serait une nouvelle tras positive car, pour rinstant, les possibilit~s d'inhiber chimiquement les r4sistances restent du domaine experimental.
BIBLIOGRAPHIE 1. BASKO L.K. - Inefficacy of amodiaquine against chloroquine-resistantmalaria. Lancet. 1991 ; 338 : 1460. 2. EZEAMUZIEI.C., IGBIGBI P.S., AMBAKEDEREMO A.W., ABILAB., NWAEJEKEI.N. - Halofantrine-induced pruritus amongst subjects who itch to chlorocluine,d Trap bled Hyg. 1991 ; 94 : 184-8. 3. 4.
FARGIER J.J., LOUIS F.J., COT M., MAUBERT B. and al - R e d u c t i o n of c o m a by q u i n i n e l o a d i n g dose in falciparum cerebral malaria. Lancet. 1991 ; 338 : 896-7. GRANINGER W., T H A L H A M M E R F., LOCKER G. Pentoxifylline in cerebral malaria. J Infect Dis. 1991 ;
164 : 829. 5. GUDERIAN R.H., ANSELMI M., BECK B.J., MACKENZIE C.D. and al - The effect of antimalarial therapy and prophylaxis on concurrent infection with Onchocerca volvulus in Ecuador. Trans R Sac Trap Med Hyg. 1991 ; 85 : 634-8. 6. SHAFFERN., GRAU G.E., HEDBERGK., DAVACHIF. and al - Tumor necrosis factor and severe malaria.J Infect Dis. 1991 ; 163 : 96-101. 7. WELLEMST. - How chloroquine works. Nature. 1992 ; 355 : 108-9.
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EDITORIAL Paludisme A. BOURGEADE*
les cliniciens du paludisme, les cinquante derni~res armies ont ~t~ celles de ressor puis du d~clin p our de la chloroquine. La quinine, quant ~ elle, n'a cess~ de confirmer son r01e essentiel pour le traitement du paludisme grave, mais, de-ci de-la, les h~matozoaires lui sont un peu moins sensibles. Tr~s peu de molb~cules sont venues au secours de ces 2 vedettes de la lutte anti-palustre. La m~floquine et rhalofantrine, mises ~ notre disposition au cours des ann~es 80, voient leurs indications limit~es par le souci d'en sauvegarder l'efficacit~ (en ~vitant qu'elles induisent des r~sistances) et de limiter la survenue de leurs effets indb.sirables. L'amodiaquine, amino-4-quinol(~ine (A-4-Q) proche de la chloroquine, n'est plus utilis~e en prophylaxie a cause justement d'effets nocifs graves d~cel~s vingt ans apr~s sa raise en circulation ~ la faveur d'une forte augmentation de son utilisation ; l'int~ret de son usage ~ titre curatif, comme alternative ~ la chloroquine, suppose des r~sistances in,gales vis-a-vis des A-4-Q. La sulfadoxinepyrim~thamine, qui n'est pas recommand~e en prophylaxie a cause des accidents de toxidermie qu'elle peut entrahaer, reste en milieu tropical un produit int~ressant pour le traitement du paludisme non grave b~P. falciparum, ~ condition que le parasite lui air conserv~ sa sensibilitY, ce qui n'est pas certain dans les zones de multi-r~sistance. D'une fa¢on g~n~rale, on peut consid~rer que sans emploi rationnel, tout antimalarique porte en lui, a plus ou moins long terme, les sources de son futur ~chec. La mise au point d'un antimalarique est une oeuvre de Iongue haleine. Une meiUeure connaissance des modes d'action et des m~canismes de r~sistance des hb.matozoaires permettrait s~rement d'acc~l~rer leur mise au point ou de prolonger leur existence. C'est ~ quoi se consacrent les chercheurs depuis une dizaine d'ann~es. La chloroquine far surtout robjet de leurs travaux. On sait maintenant qu'elle agit en inhibant, ~ l'int~rieur du parasite intra-~rythrocytaire, les proc~d~s de polym~risation qui visent d~toxifier et rendre insoluble les produits de d~gradation de l'h~moglobine (7) ; le parasite trouve la parade en acc~l~rant la fuite de la chloroquine qui l'a p~n~tr~, l'empechant de s'y maintenir ~ une concentration efficace. Ces connaissances n'ont pas encore de consequences pratiques, mais elles ouvrent la voie ~ de nouvelles d~couvertes d'of~ na~tront sans doute les applications th~rapeutiques de demain. Pour rinstant, que faire pour ~chapper aux consequences de la progression, qui semble ineluctable, des r~sistances ? D'abord, respecter au mieux les recommandations formul~es pour la prevention de la maladie. Les voyageurs ou expatri~s des r~gions temp~r~es doivent remettre en honneur la protection anti-vectorielle, modemis~e ~ la lumi~re des progr~s faits dans la connaissance de ractivit~ des anopheles et dans rutilisation des insecticides et des r~pulsifs ; c'est la mesure essentielle, lls se soumettront ~ une chimioprophylaxie si le risque d'impaludation est r~el. Au M~decin de leur donner toutes les indications a c e sujet, sur son utilitY, sur ses modalit~s. Cela suppose, bien scar, la rencontre entre le Voyageur et le M~decin, mais aussi l'information r~guli~re et pertinente de ce demier, aussi bien en ~pid~miologie qu'en th~rapeutique. Aucune m~thode de prevention n'offrant une garantie absolue de succ~s, le Voyageur dolt aussi se faire expliquer les premiers sympt0mes de paludisme, ceux qui le conduiront ~ consulter sans tarder et a mettre, si n~cessaire, le M~decin sur la voie du diagnostic. Les circonstances pourront justifier un auto-traitement, s'il se trouve en pays d'end~mie et s'il lui est impossible d'y trouver en temps utile le diagnostic et le traitement qui s'imposent. Pour ce faire, il emportera avec lui un "traitement de rb.serve", dont lui seront expliqu~es les modalit~s et les limites. Tous ces principes sont plus simples ~noncer qu'~ mettre en oeuvre, lls devraient pourtant permettre d'~viter les comportements inadapt~s, * Service des Maladies exotiques, H6pital Houphouet-Boigny, 416 chemin de la Madrague-Ville, F-13015 MarseiUe.
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les th~rapeutiques retardaes et difficiles, telles qu'elles apparaissent dans plusieurs des observations relat6es clans ce num6ro. On y trouve, diversement associ6s, les ingr4dients traditionnels des paludismes graves : n~gligence de la protection anti-vectorielle, chimio-prophylaxies absentes ou inad4quates, retards/~ la consultation ou au traitement. Darts une observation, r6volution a ~t~ fatale. Ce serait le cas de 1 a 2 % de h a s paludismes d'importation. Des signes neurologiques, une insufflsance r4nale, une d4tresse respiratoire, une coagulation intravasculaire diss4min~e, sont les tableaux cliniques les plus redout@s, pas forc@ment en rapport avec une tr~s forte parasit~mie p(~riph~rique. La gu6rison des paludismes graves n~cessite ie recours a une perfusion de quinine [avec une dose de charge, dont refficacit4 clinique est d~montr~e (3)], ainsi qu'~ route mesure symptomatique impos4e par les complications. C o m m e des travaux r~cents laissaient supposer rintervention du tumor necrosis factor (TNF) dans la pathog4nie des paludismes graves (6), l'idb.e a ~t~ avanc4e que l'on pouvait utiliser un anti-TNF (en roccurence la pentoxifylline) pour am41iorer le pronosti¢ (4). Cette idle semble pr(~matur~e, car le taux de TNF n'est pas obligatoirement en rapport avec la symptomatologie ou la gravit6 du paludisme. Uune des observations pr~sent~es en t6moigne. Ces observations appeUeraient de nombreux autres commentaires. Citons par exemple, pour leur raret~ et leur nouveautG les faits qui concernent un cas de fi~vre bilieuse h~moglobinurique (I=BH) d4clench4e par la m4floquine chez un sujet atteint de paludisme visc4ral 4volutif (PVE) et familier des prises de quinine. Ils am~nent ~ s'interroger sur la conduite a tenir vis-a-vis du PVE si P. falciparum est r@sistant aux A-4-Q. La FBH n'est pas qu'une forme historique du paludisme ! Le cas rapport@ d'urticaire l'halofantrine, princeps selon l'auteur, m6rite aussi l'attention. Un prurit ~ cette mol6cule, sans @tre aussi fr4quent que celui que ran peut rattacher a la chloroquine, est d~ja connu. Des observations r~centes du Nigeria, montrent qu'il est cart414 au prurit a la chloroquine, tout en @tant mains frequent ; il peut s'observer aussi bien chez des sujets impalud4s que chez des sujets indemnes de paludisme (2). La pathog@nie de ces prurits est real connue. Pourquoi ne seraient-ils pas li@s a d'autres actions antiparasitaires des antimalariques [comme, par exemple, raction antifilaricide de la chloroquine r ~ c e m m e n t observ4e en Equateur sur O n c h o c e r c a v o l v u l u s (5)] ? Que faut-il enfin p e n s e r des r4versibilit@s des r4sistances de P. falciparum d@s lors que cesse la pression th6rapeutique qui les a induites ? Cette r~versibilit~ avait d6ja @t~ sugg~r~e (et tr~s discut4e) ~ propos de la chloroquine au Vietnam. G. Fadat et coll. en reparlent ~ propos de ramodiaquine au Cameroun, montrant que de 1989 1990, un pourcentage non n~gligeable d'isolats a retrouv~ une sensibilit4 satisfaisante ~ ce produit. A propos de ces m~mes r@sultats, des auteurs parisiens incitent a la prudence clans une r@cente lettre au L a n c e t ; ieur exp@rience se fonde sur un recrutement different et des r~sultats mains favorables de tests in vitro (1). I1 est difficile de conclure car les ~chantillons des uns et des autres ne sont pas comparables. Sila r6version 6tait r(~elle, ce serait une nouvelle tras positive car, pour rinstant, les possibilit~s d'inhiber chimiquement les r4sistances restent du domaine experimental.
BIBLIOGRAPHIE 1. BASKO L.K. - Inefficacy of amodiaquine against chloroquine-resistantmalaria. Lancet. 1991 ; 338 : 1460. 2. EZEAMUZIEI.C., IGBIGBI P.S., AMBAKEDEREMO A.W., ABILAB., NWAEJEKEI.N. - Halofantrine-induced pruritus amongst subjects who itch to chlorocluine,d Trap bled Hyg. 1991 ; 94 : 184-8. 3. 4.
FARGIER J.J., LOUIS F.J., COT M., MAUBERT B. and al - R e d u c t i o n of c o m a by q u i n i n e l o a d i n g dose in falciparum cerebral malaria. Lancet. 1991 ; 338 : 896-7. GRANINGER W., T H A L H A M M E R F., LOCKER G. Pentoxifylline in cerebral malaria. J Infect Dis. 1991 ;
164 : 829. 5. GUDERIAN R.H., ANSELMI M., BECK B.J., MACKENZIE C.D. and al - The effect of antimalarial therapy and prophylaxis on concurrent infection with Onchocerca volvulus in Ecuador. Trans R Sac Trap Med Hyg. 1991 ; 85 : 634-8. 6. SHAFFERN., GRAU G.E., HEDBERGK., DAVACHIF. and al - Tumor necrosis factor and severe malaria.J Infect Dis. 1991 ; 163 : 96-101. 7. WELLEMST. - How chloroquine works. Nature. 1992 ; 355 : 108-9.
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